《肿瘤免疫治疗的热点分析与冷静思考.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肿瘤免疫治疗的热点分析与冷静思考.ppt（48页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、肿瘤免疫治疗的热点分析与冷静思考,目 录,第一部分 免疫治疗概述第二部分 肿瘤免疫治疗新进展第三部分 肿瘤免疫治疗的冷静思考,人痘接种胞衣痂皮吹痘,古代免疫学临床实践,“上医治未病”的理念,中国古代免疫实践的传播,1900s,1985,2010s,Steven Rosenberg,Lieping Chen,James Allison,Carl June,-Infection associates with better cancer treatment-“The Toxins of William B.Coley”tumor vaccine.,-IL-2 therapy-Adoptive ce
2、ll transfer-Enhance T cell function(Tumor infiltrating T,DC vaccine,etc.),-Target T cell for cancer immunotherpy-Anti-PD-/PD-L1 antibody-Anti-CTLA-4-Engineered CAR T cells,免疫治疗的发展,William Bradley Coley,传统疗法,手术切除化疗放射治疗,小分子靶向药肿瘤靶向单抗,靶向疗法,免疫治疗,调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫反应，杀伤肿瘤细胞,发展趋势,免疫治疗的发展,肿瘤免疫药物治疗的历史,三代肿瘤免疫治
3、疗药物,Ipilimumab(百时美施贵宝),Pembrolizumab(默克),T-vec(安进),Atezolizumab(基因泰克/罗氏),多种治疗在开发中,CAR-T(诺华),Blinatumomab(安进),Sipuleucel-T(Dendreon，现为威朗制药),Nivolumab(百时美施贵宝),Durvalumab(阿斯利康）,一代,二代,三代,Anti-PD-L1,80,60,40,20,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,Years,No.at Risk,OS(%),1 y OS,42%,2 y OS,24%,3 y OS,18%,5 y OS,16%,100,免疫治
4、疗带来治愈的希望,Five-year overall survival from the CA209-003 study of nivolumab in in NSCLC,Brahmer,AACR 2017,目 录,第一部分 免疫治疗概述第二部分 肿瘤免疫治疗新进展第三部分 肿瘤免疫治疗的冷静思考,免疫细胞发挥重要作用的临床证据,某些类型肿瘤中，免疫细胞(如T细胞)存在，则临床预后较好.13晚期少转移征象少生存期延长复发风险下降当免疫系统受抑,某些类型肿瘤的发生风险增加.HIV患者4免疫抑制剂治疗的器官移植患者5,1.HWANG WT ET AL.GYNECOL ONCOL.2012;124:
5、192-198.2.PAGS F ET AL.N ENGL J MED.2005;353:2654-2666.3.LOI S ET AL.J CLIN ONCOL.2013;31:860-867.4.ENGELS EA ET AL.INT J CANCER.2008;123:187-194.5.GRULICH AE ET AL.LANCET.2007;370:59-67.,T细胞在免疫系统检测并破坏肿瘤细胞的功能中发挥重要作用1,肿瘤,活化T 细胞,未活化T 细胞,淋巴结,树突状细胞,T 细胞通过释放溶解酶或诱导凋亡而杀死肿瘤细胞.,活化 T细胞回迁至肿瘤.,树突状细胞激活淋巴结中幼稚T细胞,
6、肿瘤细胞释放抗原并被树突状细胞捕获,May KF Jr et al.In:Prendergast GC,Jaffee EM,eds.Cancer Immunotherapy,2nd ed.Elsevier;2013:101-113.,免疫检查点调控T细胞活性以限制自身免疫,PARDOLL DM.NAT REV CANCER.2012;12:252-264.,免疫检查点,如CTLA-4,PD-1,LAG3,和 TIM3在免疫应答的不同阶段发挥作用以调控T细胞应答的持续时间和水平.,检查点,检查点,肿瘤,活化T 细胞,未活化T 细胞,淋巴结,树突状细胞,未活化T 细胞,MHC,PD-L1,PD-1
7、,PD-1,PD-1,PD-1,T 细胞通过MHC/抗原相互作用识别肿瘤从而介导IFN 的释放和上调肿瘤的PD-L1/2,通过MHC/抗原和CD28/B7与抗原提呈细胞的相互作用而激活T细胞,T细胞受体,T细胞受体,PD-L1,PD-L2,PD-L2,MHC,CD28,B7,T细胞,NFB,Other,PI3K,肿瘤细胞,PD-1通路的免疫抑制作用,SZNOL M ET AL.J CLIN ONCOL.2013;31(SUPPL):ABSTRACT CRA9006.,平衡,免疫抑制增强,清除,免疫编辑（immunoediting）的三个阶段,Mark Yarchoan et al.Nature
8、 reviews Cancer.2017,免疫平衡影响肿瘤结局,负向调节,正向调节,免疫编辑（再平衡）,树突状细胞抗原提呈细胞毒性T细胞杀伤T辅助细胞的活性NK细胞的活性其他效应细胞,清除Elimilation,平衡Equilibration,逃逸Escape,Dunn GP,et al.Nat Immunol.2002 Nov;3(11):991-8.Blankenstein T et al(2012)Nature Reviews Cancer 12:307 313Schreiber T.H.et al(2010)Semin.Immunol.105-112,调节性T细胞肿瘤相关巨噬细胞抑制性
9、树突状细胞髓系抑制性细胞其他,16,肿瘤免疫治疗分类,细胞过继免疫治疗（Adoptive T cell transfer,ACT）,Christopher A.Klebanoffet al.Nature Reviews Clinical Oncology.2014,淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine-activated killer cell,LAK）细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer cell,CIK）肿瘤浸润的淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte,TIL）嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen re
10、ceptor T cell,CART cell）,癌症疫苗和治疗性抗体,George J.Weiner.Nature reviews cancer.2015,治疗性疫苗不同于癌症免疫预防（cancer immunoprevention）所用的疫苗治疗性抗体可以是裸抗体或者抗体药物偶联物（antibody-drug conjugates,ADCs）,抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）,补体依赖的细胞毒作用（CDC）,免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors）,Lee S.Schwartzberg.Post-ASCO Immunotherapy Highlights
11、,免疫联合治疗（Immune combination therapy）,联合抗VEGF抗体，抗血管生成小分子抑制剂、EGFR TKI,免疫联合立体定向放疗（immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy,ISABR）,Ipilimumab+nivolumabTremelimumab+durvalumabEnhance T-cell stimulation(vaccines)New agents(eg,antiNK-R,checkpoint inhibitors),抑制VEGF/VEGFR通路可抑制调节T细胞，免疫抑制细胞，基质细胞等功能
12、。,释放抗原放疗破坏肿瘤基质，能够增强免疫识别。产生远隔效应（abscopal effect）,化疗诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，释放肿瘤抗原化疗干扰肿瘤细胞的免疫逃逸机制,联合顺铂、奥沙利铂等多种化疗药物,免疫治疗的反应模式,Weeks,-12-8-4 0 4 8 12 16 20 24 30 32 36 40,100%,80%,60%,40%,20%,0%,120%,140%,160%,180%,200%,220%,超进展Hyperprogression,原发性抵抗（耐药）Primary resistance,适应性抵抗（耐药）Adaptive resistance,假性进展Pseudop
13、rogression,获得性抵抗（耐药）Acquired resistance,Long-term response,Adapted from Wolchok JD,et al.Clin Cancer Res.2009,Tumor burden,免疫治疗的评价和毒副反应 iRECIST,基于免疫治疗的实体瘤的疗效评价标准RECIST for immune-based therapeutics,iRECIST,Mazieres J,et al.ASCO 2016 Abstract 9032.,免疫治疗相关的毒副反应（immune-related adverse effects,irAE）,免疫治
14、疗的评价 治疗前后脉管及基因检测,DCE-MRI（密度增强磁共振成像）监测肿瘤和分数血容量(FBV)计算出容量转运常数(KTRANS)、增强分数(EF)、KEFKTRANS*EF/100的中位值收集CTDNA，并通过DDPCR对基因突变进行检测,肿瘤突变负荷（tumor mutation burden,TMB；tumor mutation load,TML）新抗原（neoantigen）微卫星不稳定（microsatellite instability,MSI）错配修复（mismatch repair）,免疫治疗效果预测 一、遗传学标记,下一代基因测序（NGS）全基因组测序（WGS）全外显子测
15、序（WES）,驱动基因（Driver gene）错配修复基因（mismatch repair gene），包括MLH1、MSH2、PMS1、PMS2突变组学（mutanome）突变负荷（TMB）新抗原（neoantigen）,dMMRpMMRMSI-HMSI-LTMB-HTMB-L,检测,二、肠道微生物群,含有特定微生物群（micrpbiota，microbiome），如有脆弱类杆菌、双歧杆菌、厚壁杆菌的患者接受免疫治疗效果较好抗生素（antibiotics）可破坏免疫单抗的抗肿瘤效应微生物群调节治疗，包括益生菌（probiotics）、益生元（prebiotics）、合生元（synbioti
16、cs）粪便移植（fecal transplant）或具有协同抗肿瘤作用,Vtizou M,et al.Science.2015;Sivan A,et al.Science.2015;Chaput N,et al.Ann Oncol.2017,三、免疫表型（immune phenotypes）,免疫表型评分（immunophenoscore）：基于肿瘤免疫重要的成份表达情况进行打分，包括MHC分子、免疫调节因子、效应细胞和抑制性细胞,免疫表型图immunophenogram,PD-1抗体有反应,Charoentong P,et al.Cell Rep.2017 Jan 3;18:248-262.
17、,PD-1抗体无反应,cold tumor hot tumor,目 录,第一部分 免疫治疗概述第二部分 肿瘤免疫治疗新进展第三部分 肿瘤免疫治疗的冷静思考,热点中的冷静思考,2,4,1,3,联合治疗，如何联合?,肿瘤微环境的 影响力有多大?,毒副反应的本质?,免疫治疗 的可及性？,联合治疗，如何联合?,Gainor JF,et al.J Clin Oncol 2016.,进行中的抗PD-1/PD-L1一线治疗临床研究,“me too”too much,NIVOLU+IPILIMU PD-1抑制单抗 CTLA-4抑制单抗 BMS,入组的77例患者均为未经过化疗的进展期非小细胞肺癌患者，因此相当于
18、评估了OPDIVO联合YERVOY在晚期非小细胞肺癌的一线治疗中的疗效。,CheckMate 012 研究结果,重磅炸弹！,联合 增效,1.SAMIR N.KHLEIF CLINICAL CANCER RESEARCH 20172.BERNARD A.FOX CANCER IMMUNOLOGYRESEARCH 2017,OX40抗体和PD-1抑制剂联用降低了OX40抗体的作用，并导致了小鼠的肿瘤治疗效果不佳。,OX40+PD-1(delay)：在两种肿瘤模型中，先用OX40抗体，然后使用PD-1抑制剂的顺序治疗显著改善了联合用药的疗效，导致肿瘤进展延迟。,该项研究结果突出了联合免疫疗法优化疗效
19、的时机的重要性，并提出了在免疫疗法联合用药的临床试验中需要进行先后顺序的测试。,Bernard A.Fox Cancer ImmunologyResearch 2017,至2017年8月底,PFSOS,MYSTICIII期临床试验,IMvigor211临床研究中,pem在复发头颈部鳞癌的III期临床研究,durva、durva+treme vs 含铂化疗方案 NSCLC,atezo VS 化疗 局部晚期和转移性尿路上皮癌,目前肿瘤免疫治疗的真实有效率约为20-40 未知及未解决的问题依然很多！,肿瘤微环境的影响力有多大?,根据相关的T细胞类型可将大肠癌分为三种类型,Kim and Chen.A
20、nn Oncol 2016Hegde et al.Clin Cancer Res 2016,如何治疗其他95%的MSS型CRC肿瘤：联合策略,Kim and Chen.Ann Oncol 2016Hegde et al.Clin Cancer Res 2016,炎症性（HOT TUMOR）,免疫“荒漠”(COLD TUMOR),抗生素使用与免疫微环境,法国 GUSTAVE ROUSSY 癌症中心学者DEROSA分析了抗生素使用与免疫检查点抑制剂疗效间的关系，结果在2017年2月16日至18日在美国奥兰多举行泌尿生殖肿瘤论坛（GUCS）公布。PD-1CTLA-4抑制剂治疗转移性肾细胞癌前1个月使
21、用抗生素，PFS时间从8.1个月缩短至2.3个月（P0.001）,纳入MRCC患者80例，其中，抗PD-1/PD-L1单药治疗67例，抗PD-1和CTLA-4联合治疗10例，抗PD-L1联合贝伐珠单抗3例，均获得明确是否使用广谱抗生素资料。男性占65%，透明细胞癌占88%，既往肾切术占80%，根据IMDC分级低危、中危和高危分别占21%，57%和22%。接受抗生素治疗16例（20%，多数为内酰胺类和氟喹诺类）。抗生素治疗患者较未接受抗生素治疗患者PFS明显缩短，2.3个月对比8.1个月，P0.001。,微环境因素决不能忽视！,免疫治疗毒副反应的本质?,irAE,免疫治疗毒副反应的本质?,细胞因子风暴(CYTOKINE STORM)细胞因子释放综合征（CYTOKINE RELEASE SYNDROME,CRS）全身 OR 组织 OR 器官,如何准确应对?,ACTEMRA,首个获得FDA批准的用于治疗CAR-T疗法引起的细胞因子突释综合征的药物。罗氏2017年第三季度财报,目前免疫治疗的可及性？,传统细胞因子类药物 可及性强 抗肿瘤作用较弱 药物使用强度不统一特异性抗体类药物 临床验证阶段（大陆）（PD-1、PD-L1、CTLA-4 等）价格高（境外）过继性免疫细胞类 限于批准的临床研究（大陆）（CAR-T、DC、CIK 等）价格昂贵（境外）,
