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1、对缺血性脑血管病 神经保护治疗的认识,脑的血液供应,颈内动脉和椎-基底动脉系统,脑内静脉系统,神经元保护剂 系指能抑制或阻止神经元损伤的所有制剂。缺血性神经元保护剂 缺血所致的神经元损伤，和神经元死亡过程中影响各种环节的各种制剂，均称为缺血性神经元保护剂。由其它原因所致神经元损伤的预防、抑制制剂亦称神经元保护剂。,神经保护治疗,指在缺血瀑布启动前超早期针对自由基损伤、细胞内钙离子超载、兴奋性氨基酸毒性作用、代谢性细胞酸中毒和磷脂代谢障碍等环节通过药物或其他手段进行联合治疗，以阻断缺血后细胞坏死，打断损伤机制的恶性循环，保护神经组织免受更严重的损伤，延长细胞生存能力，允许有脑修复的机会，或减轻损
2、伤以提供后期修复的较好环境，促进后期神经元功能恢复，达到治疗目的。也可用于高危患者的预防，其在分子水平上起作用，主要针对可逆性损伤的部分，原则上必须尽早用药，不同的神经保护剂可能存在不同的治疗时间窗。,神经保护治疗,临床神经病学治疗的一个变革性概念。强调“早期”与“保护”两方面的意义。虽然在溶栓治疗方面已进行了许多研究，但由于治疗时间窗过短而受限，仅较少患者能接受该疗法。近年来更多学者把希望寄托在不同机制神经能保护剂的应用及开发上。,一、神经保护治疗的机制,临床早期应用脑保护剂如改善神经细胞能量代谢的药物、自由基清除剂和钙离子拮抗剂等有一定的疗效，但由于血流未恢复,神经细胞所需的能量供应不能保
3、证，营养代谢难以维持，其病理损害继续进展。而单纯溶栓虽可恢复血流，但病理生理的恶性循环仍在进行。因此，溶栓和神经保护联合应用成为临床治疗研究的重点。单纯溶栓和早期使用脑保护剂各有侧重点，如将两者有机地结合起来，可更好地提高疗效。,缺血半暗带是神经保护的主要目标,急性缺血性脑血管病的治疗不仅在尽可能恢复缺血区灌注方面溶栓复流，而且还集中在保护神经元，不受缺血引起的细胞毒性的损害方面。神经保护剂的干预可阻断缺血瀑布，保护缺血损伤仍存活的神经元，阻断细胞坏死不同环节，延长脑细胞耐受缺血时间和延长治疗时间窗，逆转半暗区，减少梗死容积。但只有和溶栓疗法联合才能根本上改善缺血而使脑组织复原。,脑缺血病理生
4、理过程的两个时相,第一时相：突触传递衰竭。脑血流阈值为(182)ml(100gmin)，脑血流有效携氧量阈值为1131xmol(100gmin)。脑自发电活动和诱发电位消失，脑血氧供应水平较低，脑损害为可逆性。第二时相：膜泵衰竭。脑血流阈值为(102)ml(100gmin)，脑血流有效携氧量阈值为50umoL(100gmin)。脑细胞水肿、坏死，脑损害为不可逆性。,神经元损害的分子瀑布(cascade),脑组织全靠血流供应的氧和葡萄糖代谢提供能量。脑缺血、缺氧造成能量代谢障碍，胞外K+浓度高，神经元持续去极化，引起兴奋性神经末梢突触前N-型钙离子通道开放，使谷氨酸等兴奋性神经介质大量释放，这是
5、一系列缺血性代谢紊乱连锁反应的始动环节，前者持续过度刺激突触后膜的兴奋性氨基酸受体，导致受体偶联的Ca2+通道开放，大量Ca2+内流；胞内Ca2+超载，激活各种降解酶(磷脂酶C和A2、蛋白激酶C、核酸内切酶等)，使神经元的磷脂膜、细胞骨架蛋白、核酸等重要结构解体；磷脂膜降解，产生大量花生四烯酸(AA)、血小板活化因子(PAF、TXA2)和白三烯(LTs)，强烈收缩脑血管，促进白细胞和血小板黏附，损伤内皮细胞，增加膜通透性，血脑屏障开放。,脑缺血后通过氨基酸代谢途径和白细胞途径产生自由基，再灌流后氧供充分更易引起瀑布式的自由基连锁反应，脂质膜损伤，通透性增加，各种细胞器解体，加重细胞毒性脑水肿；
6、攻击血管内皮细胞膜，加重血管源性脑水肿。脑水肿压迫周围微循环，使血流淤积，微血栓形成，更减少脑灌流，加重缺血，形成缺血、水肿、颅高压恶性循环，危及患者生命。,一般认为,兴奋氨基酸细胞毒、钙过量内流、自由基反应是造成缺血性脑损害的中心环节;神经细胞膜去极化并释放兴奋性氨基酸是导致脑细胞损害和死亡的病理生理瀑布反应中的关键事件;神经保护治疗就是通过干预这一瀑布反应的不同环节来挽救脑细胞。,脑缺血半暗带(ischemic penumbra),神经保护治疗的主要目标及时机脑缺血性病变的超早期(1-6h)病变区脑组织常无明显改变，可见部分血管内皮细胞、神经细胞和星形胶质细胞肿胀，线粒体肿胀空化。病灶是由
7、中心坏死区及其周围的缺血半暗带(ischemic penumbra)组成。,中心坏死区由于严重的完全性缺血致脑细胞死亡；缺血半暗带内因仍有侧支循环存在，可获得部分血液供给，尚有大量可存活的神经元，如果血流迅速恢复，损伤仍为可逆的，脑代谢障碍可得以恢复，神经细胞仍可存活并恢复功能。,缺血半暗带,可定义为存在于脑梗死周围、功能受损、但结构完整、仍有挽救可能的缺血脑组织。半暗带是一个动态过程，随着时间的推移，梗死区逐渐向外扩展，半暗带 向周边逐渐缩小,最后可能完全消失。,半暗带的存在受到时间的限制，如发病早期测量，则半暗带体积大；如较迟测量，则体积较小或缺如。它多存在于发病后的几小时内，但也可长达1
8、6h，甚至48h。它是一个代谢不稳定区，如不经治疗在一定时间内会进一步恶化，缺血半暗带中的代谢极不平衡，如组织代谢的需要远远超过了组织灌注所提供的水平，损伤机制就会开始起作用。这一瀑布效应在脑缺血后几小时内发生，这就是急性中风的治疗时间窗。半暗带的存在与否及其大小，与治疗时间窗的选择有密切关系。,脑组织的PET研究显示，及时恢复血流和减轻脑组织损伤到不可逆梗死的发展过程，可能挽救缺血组织，改善预后。保护这些神经元是急性脑梗死治疗成功的关键。缺血半暗带和再灌注损伤的提出，更新了急性脑梗死的临床治疗观念，即超早期治疗的关键是抢救缺血半暗带，采取脑保护措施减轻再灌注损伤。脑缺血的超早期治疗时间窗定为
9、6h之内。,二、常用的神经保护剂 及可能的治疗时间窗,不同机制的神经保护剂应在不同治疗时间窗尽早给予，才能充分发挥序贯性作用，以提高临床疗效。各种神经保护剂处于不同临床研究阶段，其确切疗效有待进一步证实。这里就多数学者认可的神经保护剂做一介绍。,1钙通道阻滞剂,由于钙的细胞内流而形成的钙超载是触发神经元死亡的关键环节，而在实验中抑制细胞外钙离子内流有明显的治疗作用，因而被应用于临床。对脑血管有选择性作用的钙拮抗剂有尼莫地平(Nimodpine)、尼卡地平(Nicardipine)、氟桂嗪(Flunarizine)等，主要通过阻滞血管平滑肌的电压依赖性钙通道，抑制钙离子跨膜向细胞内流动和释放，使
10、钙离子浓度保持一定水平，从而达到扩张小血管、改善微循环的目的。在缺血性卒中发病后612h内使用，10-21d为一个疗程，但临床实验的效果并不理想。上述药物对缺血脑细胞的受体操纵钙通道开放导致的病态钙内流无明显的阻滞作用。,2抗氧化剂、自由基清除剂,缺血缺氧导致脑组织发生一系列还原反应，其中脂质产生的氧自由基是再灌注脑损害的重要因素。糖皮质激素具有抗自由基的作用，可防止和减轻自由基引起的脂质过氧化反应，保护质膜和亚细胞结构的完整性，使毛细血管通透性降低，线粒体和溶酶体等结构的功能改善，能量恢复。早期应用有抑制损伤炎性反应和减轻脑水肿的作用。新一代抗氧化剂21-氨基类固醇则具有更强的抑制脂质过氧化
11、和自由基产生的作用，其可通过血脑屏障而无糖皮质激素的严重不良反应，是有希望的神经元保护剂。,超氧化物歧化酶(SOD),是最有效的自由基清除剂，它能降低脑缺血再灌流损伤的脑水肿和死亡率，但其体内半衰期短，有抗原性。黄嘌呤氧化酶的抑制剂别嘌吟醇也是较常用的阻滞氧自由基生成的药物。维生素C有助于减少自由基的生成。维生素E对氧自由基产生的自由基有促进裂解和清除的作用，能减轻脑缺血中的脂质过氧和游离脂及酶释放。甘露醇主要对OH起作用。去铁胺能抑制铁离子介导的脂质过氧化反应。另外，巴比妥类、二甲基硫脲等也有抗自由基损伤的作用。但上述自由基清除剂缺乏大型临床实验有效的资料。,依达拉奉,新型的自由基消除剂，在
12、日本被批准用于发作24h内的急性缺血性脑卒中患者的治疗，三期临床实验显示有效。,依达拉奉：25年,基于酚类化合物具有较强的自由基清除作用，对酮-烯醇互变异构性的多种化合物进行研究，开发了新型自由基清楚剂依达拉奉(三菱化学)从设想开发此药到开发成功经过25年的研究历程(浅野孝雄),3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮,必存是第一个在国内首先上市的依达拉奉注射液必存自2004年初上市后，到目前已累计使用患者22万人，使大多数患者获益必存的临床疗效和安全性已深受广大临床医生信赖，被认为目前临床有效的神经保护剂,必存的分子特性,分子量小，只有174.2脂溶性，易透过血脑屏障酚类物质，具有很强的还原性
13、,必存的药代动力学,静脉滴注30分钟，10分钟后达到血药浓度峰值半衰期2.3小时，没有蓄积性能充分透过血脑屏障。动物试验中，血脑屏障的透过率即浓度比率为60,40分钟达峰，清除半衰期2.3小时，体内无蓄积,Cmax(ng/ml)8881711041 106T1/2(hr)0.27 0.110.17 0.03T1/2(hr)2.27 0.801.84 0.17,穿透血脑屏障,分子式C10H10N2O分子量174.20,3小时狗血浆和脑脊液中药物浓度变化,BBB特性：阻止了分子质量大于180 u的水溶性物质的通过,向自由基提供电子,清除自由基,必存作用机制及部位,依达拉奉清除自由基和抑制过氧化,抑
14、制水杨酸和 OH反应生成2,3-DHBA*抑制 OH所致的亚油酸的过氧化抑制大鼠脑浆在37孵化30分钟后所产生脂质过氧化,*2,3-二羟基苯甲酸(2,3-DHBA),Folia Pharmacol Jpn 119.301-308(2002),(M)IC50=6.7IC25=33.8IC50=15.3,依达拉奉对大鼠缺血半暗带 OH浓度和梗死面积的影响,对照组依达拉奉3mg/kg*P0.05,对照组依达拉奉3mg/kg,依达拉奉,依达拉奉,2,3-二羟基苯甲酸(2,3-DHBA)水平的变化%,梗死面积%,皮层纹状体 总计,依达拉奉减轻脑损伤大鼠的脑水肿,脑损伤后脑组织水含量，依达拉奉组和盐水组明
15、显高于假手术组（各为P0.001和P0.05）依达拉奉组又明显低于盐水组(P0.05）,74,76,78,80,82,84,86,假手术组,盐水组,依达拉奉,日本圣玛丽大学医学院神经外科系,必存疗效评价,神经功能缺损(ESS)和日常生活能力缺陷(ADL)评分，按照增分率*把疗效分为4级：基本痊愈：增分率 86-100%显著进步：增分率 46-85%进步：增分率 16-45%无效：增分率 16%有效率：以基本痊愈和显著进步作为有效,*增分率=(治疗后积分-治疗前积分)/(100-治疗前积分)X100%,神经功能缺损ESS评分,治疗组患者，接受依达拉奉治疗以后，自治疗第7天起，神经功能评分即优于对
16、照组，并达到统计学差异；随时间的延长，两组之间差异显著增加。,日常生活活动能力ADL评分,从ADL的变化观察，治疗组与对照组从第7天起即有差异(P=0.0001),并随时间延长而差异逐步明显，至第21天时P=0.0000，第90天同样有极显著差异；依达拉奉治疗急性脑梗塞，不仅可以改善急性期临床效果，而且还能改善90天的远期日常生活能力。按改善率计算，亦可见从第7天起，ADL有效改善率达显著差异(P=0.0333)，第90天的有效率两组差异极其显著(P=0.0001)。,不良事件与不良反应,不良事件与不良反应,治疗组与对照组各有12次不良事件；治疗组病人没有死亡，其余不良事件两组均无统计学差异。
17、治疗组总体不良反应发生率为3.51%，对照组为2.73%，两组间不良反应发生率未见统计学差异。,入组病例229例，最终213例临床有效性分析结果显示,治疗组自治疗第7天起神经功能改善即与对照组有显著差异，至21天两组有极显著差异。ADL亦显示，治疗第7天起，治疗组优于对照组。至21天时两组有显著差异(P0.0001)，更可喜的是，在发病90天后，治疗组ADL远优于对照组。治疗组的MDA、SOD、过氧化氢酶、前列腺E2、白三烯和NSE等特殊指标两组未见显著差异。从224例安全性分析结果显示，治疗组未见明显不良事件和不良反应，唯有治疗组发生梗塞后合并出血者多于对照组，可能与该药合并应用阿司匹林有关
18、。,结论,必存30mg静脉滴注，每日2次治疗，能有效改善急性脑梗塞的神经功能缺失和日常生活能力，亦能改善脑梗塞病人的远期日常生活能力。未见明显不良反应。必存是一种新型的治疗急性缺血性中风的有效而安全的药物。,依达拉奉在日本,期临床试验：1987年12月1988年11月期前期临床试验：1988年12月1991年8月(全国12个验证中心)期后期临床试验(双盲剂量研究试验)：1991年10月1993年3月(全国93个验证中心)期安慰剂对照的双盲临床试验：1993年12月1996年3月(全国108个验证中心),期临床试验前期,发病后7天以内的脑梗塞病人给予20mg、30mg、60mg依达拉奉注射液一天
19、2次，连续14天给药整体改善率达到改善以上的比例为20mg组52%，30mg组为64%，60mg组为64%，脑缺血模型中神经缺损症状具有改善作用，自发病到开始用药的时间在72小时以内较为合适。,期后期临床试验,发病后72小时以内、双盲整体改善率存在剂量相关性，各组间安全性无差别 剂量组有效率副作用10mg：47%4/12030mg：67%3/11345mg：68%7/112以意识障碍水平、自觉症状、精神症状、神经症状、日常生活动作障碍为基础数据，以整体改善度为目标进行回归分析，结果显示相关系数高达0.83,期对照的双盲对照试验,Edaravone Acute Infarction Study
20、Group,Cerebrovascular Diseases 2003;15(3):222-9,必存与胞二磷胆碱治疗急性脑梗死的临床疗效比较,两组治疗前后BI指数（n=30)入院时 3周后3月后胞二磷胆碱组27.5310.3345.4713.6362.3614.37必存组24.838.9255.3216.0584.3115.02 P0.05P0.05P0.01,上海中西医结合神经科神经康复杂志,2005年第三期,上海曙光医院支惠萍 高俊鹏 王骏 刊物神经病学与神经康复学杂志,2005(2):3,必存与胞二磷胆碱治疗急性脑梗死的临床疗效比较,两组治疗前后ADL分级情况（n=30)功能缺陷正常轻度
21、中度严重极严重胞二磷胆碱组入院时 1361283月后371253必存组入院时 0271293月后 6 14 5 3 2 入院时 P0.05 入院后 P0.05,上海中西医结合神经科神经康复杂志,2005年第三期,上海曙光医院支惠萍 高俊鹏 王骏 刊物神经病学与神经康复学杂志,2005(2):3,依达拉奉降低脑梗死的死亡,北川 泰久等，依达拉奉的临床报告五：依达拉奉对心源性脑梗死的临床疗效,依达拉奉减轻脑水肿和出血,脑梗死患者：治疗组（依达拉奉+甘油）n=30,甘油组 n=31治疗后2天，CT检查：梗死体积(P0.02)及中线位移(P0.02)显著小于对照组治疗组的出血，显著低于对照组(P0.0
22、3).5-7天：治疗组梗死体积(P0.0001)及中线位移(P0.0001)显著小于第2天的情况。14天内，治疗组死亡6人(20%)，对照组14个人(45%)，具有显著差异(P0.03).,J Neurol Sci.04 Jun 15;221(1-2):11-7.日本,必存治疗急性脑出血,上海医学 上海交大附属第六人民医院神经科,指标：卒中评分（减分）,安全性,应用必存一般是安全的：日本三期临床试验组与对照组安全性方面无显著性差异；国内二期临床试验组与对照组安全性方面无显著性差异必存不影响凝血和纤溶系统，不会引起或加重出血必存国内上市以来，尚没有一例因为单独使用必存而死亡的报道,副作用,必存有
23、加重肾功能损害的可能。因此对肾功能不全的患者要密切监测肾功能必存可能会引起肝功能异常，但停药后可自行恢复正常；必存不会引起心肌损害，但滴速过快，可能会加重心脏的负担，对心功能不全的患者，宜减慢滴速,用法用量,用法用量：30mg,溶于100mg生理盐水中，静脉滴注30分钟（心功能不全患者可适当减慢滴速），一天两次,714天为一个疗程推荐用法：越早使用、足量使用、足程使用，疗效越 好,联合用药,必存联合使用以下各种药物，包括阿加曲班、奥扎格雷、尿激酶、甘油、甘露醇、地塞米松、甲氯芬酯、胞磷胆碱、咪唑衍生物，没有发现相互的药效降低，而且副作用并没有因为合用了必存而加大。但与先锋唑啉钠、盐酸哌拉西林钠
24、、头孢替安钠等抗生素合用时，有致肾功能损害加重的可能，因此合并用药时需进行多次肾功能检测。,应用前景,必存是新型自由基清除剂，因此，对凡是产生自由基的缺血缺氧性疾病都有临床应用价值必存对脑出血、蛛网膜下腔出血、颅脑外伤、脊髓损伤、心肌缺血、心肌梗死等疾病都有良好的应用前景,与会专家2007.03.12 成都,吕传真、王新德、饶明俐、孔繁元、张苏明、罗祖明、丁新生、杨友松，王纪佐、索爱琴、吴江、王柠、刘鸣、曾进胜、何俐等,3兴奋性氨基酸拮抗剂,(1)NMDA受体拮抗剂：由于胞外过量的谷氛酸、天冬氨酸等兴奋性氨基酸可通过刺激几种类型受体兴奋突烛后神经元，使钙离子内流，后者又可激活酶类，从而介导神经
25、细胞的渗透性肿胀(数小时内)或延迟性损伤(数小时至数日)。阻断谷氨酸受体是针对兴奋性氨基酸神经毒进行早期保护的重要途径。,拮抗剂有抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体(如MK-801、右吗南、氯胺酮)、抗AMPA受体(NBQXO)，动物实验显示可减少神经元死亡，有明显的脑保护作用。,NMDA受体阻断剂可分为竞争性(与谷氨酸竞争受体的结合部位)和非竞争性(与受体偶联的离子通道结合而阻通断受体的作用)。据报道非竞争性阻断剂MK-801、氯氨酮及右吗南等对大脑半球性和局限性脑缺血均有较好的作用。竞争性NMDA受体阻断剂多为强极性，不易通过血脑屏障(BBB)，但脑损伤急性期常伴有血脑屏障损伤，仍有
26、可能使用，用如CGl9755和CPP只带很少量通过血脑屏障即足以发挥阻断受体的作用。由于NMDA受体阻断剂主要作用在脑内NMDA受体高含区，在临床应用时应重视。,另外，应注意其不良反应,NMDA受体较长时间的阻断，是非否影响学习记忆功能；非竞争性阻断剂易于通过血脑屏障是其优势，但由于与离子通道的结合可能持续较长时间，是否会影响经活动而出现精神症状。因此，应短时程、低剂量使用。AMPA受体拮抗剂NBQX对局部和弥漫性缺血有效，其治疗窗是卒中发生数小时，甚至更早，有较好的临床应用潜力。,镁,能拮抗NMDA个受体和抑制神经元极化，又是天然的钙拮抗剂，可防止细胞内Ca2+超载，维持神经细胞氧化磷酸化，
27、促进蛋白质和磷脂合成，增加脑细胞能量供给，维持Ca2+-K+-ATP酶活性，保持Ca2+-K+交换，防止脑水肿，增加胰岛素(In)敏感性，减少半暗带酸性代谢物产生，减轻脑损害以及具有舒张脑循环、解聚、抗栓等作用。,急性脑梗死患者多有严重低镁，目前综合评价硫酸镁是最佳的兴奋性氨基酸（EAA）拮抗剂。一般认为，血清镁浓度必须达到正常血清浓度2倍或以上才能起到神经保护作用。应在发病24h内给药，4周为一疗程。其他的镁盐如水杨酸镁、丙戊酸镁是否具有双重作用而优于硫酸镁尚未见报道。,(2)谷氨酸(Glu)释放抑制剂,突触前Na通道拮抗剂能抑制Glu释放，同时Na通道下调，K通道开放，维持细胞膜电位稳定，
28、保护缺血时的脑细胞，增加对缺氧的耐受。芦贝鲁唑(1ubeluzole，罗吡唑)：抑制Glu释放，并阻断Glu诱导的NOS通路，保护神经元。卒中6 h使用，但三期临床实验显示无效。,(3)a-氨基丁酸(氨酪酸，GABA)受体激动剂,GABA是脑内主要的抑制性神经递质，是Glu的对应调控物，它的作用在于对兴奋性氨基酸递质起平衡调节作用，拮抗Glu、ASP的神经毒性。GABA受体激活后能抑制兴奋性氨基酸神经毒作用，对抗缺血性脑损害。,氯美噻唑(clomethizole),增强GABA的作用，多年来临床用于抗癫痫及镇静，临床实验正在进行中。,非氨酯(felbamate),是兼有NMDA受体拮抗和GAB
29、A受体兴奋作用的抗癫痫新药，动物实验显示对急性脑梗死有较好的神经保护作用。,Muscimol,增强GABA作用，易透过血脑屏障，扩张脑血管，增加脑血流量，动物实验显示可显著减轻脑损伤。,脑复康,为GABA的衍生物，动物实验显示具有激活、保护和修复神经细胞的作用。,4细胞膜稳定剂,生物膜在细胞损伤时首先发挥作用，保护生物膜是打断脑损伤恶性循环的重要途径。早期使用钙拮抗剂、自由基清除剂都有保护生物膜的间接作用，而直接作用于保持膜脂质结构稳定的主要是神经节苷脂。,神经节苷脂,是天然存在于膜内的一类糖脂，与某些膜受体的结构有关，参与调节膜微环境并影响酶生物大分子的活性，与神经生长、神经系统发育和再生有
30、密切关系。外源性给予的神经节苷脂可嵌入所接触的生物膜内，发挥稳定膜的作用。神经节苷脂在运动脑损伤早期保护Na-K-ATP酶和Ca2Mg2-ATP酶活性，减少损伤造成的游离脂肪酸释放，有支持膜稳定的作用。,早期应用神经节苷脂对脑损伤：有较好的保护效应，目前应用较多的是单唾液酸四己糖神经节苷脂(GMl)，它能通过血脑屏障，对急性缺血性脑损害可能有保护作用(膜保护功能，减轻脑水肿，纠正离子失衡，增加脑血流量)。其作用机制：促进神经生长和突触生成，调节神经突触的信号传导，改善神经传速度；可减轻急性期兴奋性氨基酸毒性引起的继发性脑损害；有增强内源性神经营养因子作用，促进后期神经功能恢复；稳定生物膜上酶的
31、活性，保护线粒体。症状出现12h内应用，持续1421d，病情轻者可小剂量肌注，持续6周。,胞二磷胆碱,是目前较为公认的神经保护剂，为合成磷脂胆碱的前体，能稳定细胞膜，促进缺血时神经细胞膜磷脂的合成，抑制磷脂酶A1、A2的活性，减少花生四烯酸聚集和乳酸合成，恢复 Na-KATP酶活性，改善脑细胞代谢，有利于恢复神经功能。发病2h内使用，6周为一疗程，对中等大小梗死可能有效。,5胰岛素(1ns),Ins对再灌注损伤的保护作用不依赖其降血糖效应，而是通过增加细胞外GABA的水平抑制EkA的神经毒性作用；促进细胞内Ca外流，减轻Ca超载；提高肾上腺素水平，增加清除OFR作用；稳定细胞膜及核酸，抑制去极
32、化而抗缺血损伤；胰岛素还能减少程序性细胞死亡或凋亡，这也是减轻再灌注损伤的重要机制，同时能促进Na泵排Na，减轻脑水肿，减少血小板聚集等，起到良好的神经保护作用。,脑梗死后尽早使用Ins能缩小梗死灶，减轻脑缺血再灌注后神经行为学损害。溶栓治疗前使用Ins防治再灌注损伤，可延长溶栓治疗的有效时间窗。,其他可能机制,纠正脑缺血后高糖无氧代谢引起的严重细胞内乳酸中毒；兴奋垂体肾上腺轴，促进分泌肾上腺皮质激素，者是自由基清除剂；脑血管内皮细胞和血小板有胰岛素受体，与胰岛素结合可降低局部TXA2浓度，减少血小板的聚集，缓解血管痉挛，改善半暗带的供应。,6脑代谢增强剂、活化剂,磷酸果糖(FDP)可调节葡萄
33、糖代谢中若干酶活性，改善细胞能量代谢，抑制自由基产生，稳定细胞膜，维持细胞正常极化状态，增加无氧代谢时ATP含量，通过提供离子泵能量，阻止Ca2内流，有与SOD相似的抗氧化、灭活OFR作用，防止脑细胞脂质过氧化损伤而改善脑功能，并使缺血周边组织氧含量增加和红细胞内2，3磷酸甘油含量增加，延长细胞生存寿命。匿各种能量合剂、维生素、细胞色素C、辅酶A、r氨酪酸、脑复新、二氢麦角制剂、脑复康、三乐喜、脑活素、都可喜等对缺血性脑细胞均可能有保护作用。,7神经营养因子,脑缺血后可诱导许多神经保护因子的表达，产生的神经营养因子(NTF)、神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、碱性成纤维细
34、胞生长因子(bFGF)、胰岛素样生长因子(1GF)、转化生长因子(TGF)等都对神经元起保护和营养作用，其中bFGF是一种强力的神经营养因子，能保护神经元对抗缺氧、低血糖、EAA、Ca”超载、FR和NO的多处损伤，能够显著缩小梗死体积，其有效治疗窗为缺血后224h。,bFGF神经保护作用可能与新的基因转录、蛋白质合成以及蛋白激酶的调节有关。bFGF与芒暗区细胞表面受体结合，触发信号级联反应，导致细胞保护基因表达或刺激其他神经营养因子合成释放，从而抑制梗死体积扩大bFGF能对抗远隔神经元的迟发性逆行性变性，并促进新的神经元突起生长及突触形成，促使神经功能恢复。外源性神经营养因子类药物在细胞培养中
35、效果明显，在动物模型和临床上效果不佳，可能与局部药物浓度及其他因素有关。,8白细胞黏附抑制剂,脑损伤时，细胞间黏附分子1(1CAM-1)促迁白细胞聚集，引起一系列炎性介质的释放，包括补体C、白细胞个素1、白细胞介素8、肿瘤坏死因子。等。,动物模型证实，抗1CAM-1的抗体能减轻脑缺血再灌注的神经元损伤。在局灶性脑缺血及再灌注过程中，肿瘤坏死因子a(TNF-a)过度表达，活化血管内皮细胞，增加BBB通透性，增加炎症活性，使白细胞在微血管聚集和黏附，并向脑组织浸润释放各种酶、自由基、氧代谢产物。TNLa还具有凝血活性和使血管功能改变的作用，从而加重了脑损伤。A抗肿瘤坏死因子单克隆抗体(AntTNF
36、amAb)能有效抑制TNF-a的表达和生物活性，减轻白细胞在微血管聚集和黏附造成的机械性阻塞和内皮细胞损害，减少BBB通透性，改善缺血再灌注时微循环的血液供应，减轻脑损伤，减少脑梗死体积。,9中医中药,银杏提取物(EGb 761)所含苦内酯B可能通过降低磷酸酯酶A2和溶血性磷酸酯酶活性而强效专一拮抗缺血性神经元损伤的血小板活化因子(PAF)受体，降低了血小板的高度活化状态，减轻了脑损伤。此外，其还间接增加抗神经损伤的ACTH而发挥神经保护作用。,银杏苦内酯B也是EGb中抗Glu神经毒性的主要成分。EGb所含银杏黄酮具有较强的抗氧化和清除自由基作用，体外实验EGb还有捕获多种FR的作用以及SOD
37、样活性。EGb抗氧化效力比水溶性氧化剂强，与脂溶性抗氧化剂(如维生素E)相当。还有研究认为EGb能改善微循环。拮抗血管收缩因子内皮素(ET)在脑损伤中的异常表达和释放，保持BBB的完整，减少ET漏出，并可刺激内皮松弛因子(EDRF)释放和延长其半衰期，从而加强了ET的拮抗机制，减轻脑水肿，缩小梗死范围。总之，EGb从多方面作用保护缺血性脑损伤，临床宜早期使用。,丹参(radixsalviaemihiorrhizae),在脑缺血再灌注损伤中，不仅能降低缺血区Glu、ASP含量，而且明显增加缺血侧大脑中动脉分布区血流量，降低外周血中白细胞、CDl8及CDllb免疫分子数(白细胞、细胞间黏附分子参与
38、了缺血损伤)，抑制缺血损伤灶的炎症反应及神经元的坏死，具有减轻脑水肿，降低脑组织p物质、生长抑素，降低NO的毒性，抗脂质过氧化以及使脑缺血再灌注c-fos基因下调等作用，而且不受治疗时间窗的约束，表明了丹参对缺血性脑损伤良好的神经保护作用，并具有较宽的时间窗。,10其他药物,由于脑损害后病理变化的复杂性，只要对损伤循环的任何环节施加影响，都将对神经元起到保护作用。有学者在对比研究钙、铁对神经细胞、星形细胞的作用时发现，铁离子具有螯合作用，可减轻氧化应激，维持线粒体膜电位，抑制过氧化物水平，预防ATP耗竭，其作用较钙离子更有意义。另外，国内外研究报道，性激素(雌二酚)、金属锰剂、麻醉类药物(巴比
39、妥酸、纳洛酮、氟比啶)、一氧化二氮拮抗剂，5羟色胺激动剂，阳离子拮抗剂，血小板黏附受体拮抗剂、多肽类物质等在理论上有一定的依据，但迄今尚未找到经临床研究证明确实有效的剂制，故目前不宜用于临床。,三、缺血性中风不同阶段神经保护剂的选择,1脑缺血期的神经保护剂,一般于发病6h内。主要表现为兴奋性氨基酸受体的激活和Ca2细胞内超载，可累及细胞信息传递的各个环节，如自由基、白细胞、免疫细胞因子、基因表达和细胞凋亡离心等。推荐用自由基清除剂如依达拉奉，Ca2拮抗剂如尼莫地平、氟桂利嗪，硫酸镁、胰岛素、FDP及亚低温疗法等。,2再灌注期的神经保护剂,包括抗氧化剂和白细胞介入剂两大类。如胞二磷胆碱、甘露醇、
40、维生素E、C等，结合自由基清除剂或Ca”拮抗剂神经保护效果可能更好。,四、缺血性脑损害的预防性脑保护,近年对缺血性脑损害提出了预防性脑保护的概念，即指针对消除卒中易患者的高危因素，终止或逆转高危因素向缺血性卒中发生和发展，阻断缺血性级联，提高脑组织对抗缺血时的耐受能力以及增加神经元存活的一系列措施。,1短期神经保护治疗,主要对象：将要发生并有引起局灶性脑缺血危险的心脏手术患者(如冠脉搭桥术和心脏瓣膜手术者)；有多发性栓塞发生可能并导致认知缺陷或肢体瘫痪者(如脂肪或空气栓塞者)；颈动脉内膜切除及血管内治疗具有发生局灶性脑缺血并发症危险的患者。方法：手术前后给予短期神经保护剂治疗(12周)，可能预
41、防缺血性卒中发生或减轻脑梗死的症状。,2长期神经保护治疗,主要对象：脑血管病的高危患者，有缺血性脑血管病的高危因素并有TIA发作史；风湿性心脏病或冠心病伴有房颤；已发生轻度缺血性脑血管病，有再发危险的高危人群。用法：除应用抗凝药如华法令或抗血小板聚集药如阿司匹林、噻氯毗啶、氯比格雷等，长期间歇应用神经保护剂，可能预防或减少缺血性卒中发生，亦可能减轻脑梗死的症状。,3双重作用的神经保护治疗,主要对象：正在进行基础疾病如高血压、糖尿病、脑动脉硬化、冠心病等)治疗的患者。用法：在治疗基础疾病的同时，应用神经保护剂或应用既能治疗基础病如高血压、糖尿病、脑动脉硬化、冠心病等)治疗的患者。用法：在治疗基础
42、疾病的同时，应用神经保护剂或应用既能治疗基础病又有神经保护作用的药物，可减少在基础疾病治疗中发生脑梗死的发病率。另外，冠脉搭桥术、动脉内膜剥离术、支架植入术等，手术不仅治疗原发病，同时亦减少发生缺血性卒中的危险。,五、亚低温的神经保护作用及时机,非药物性神经保护治疗中疗效较肯定的是亚低温疗法，亚低温(30-34(2)对缺血性脑损害有显著保护作用。它在脑缺血后越早开始，疗效越好，但长时程反而可能加重脑损害。,1亚低温神经保护的机制,减低脑耗氧量，减轻乳酸堆积；保护血脑屏障；减少白三稀，减轻脑水肿；抑制内源性有害因子(如多巴胺、兴奋性氨基酸、自由基等)的生成和释放，改善缺血后低灌注及防止过度灌注损
43、伤；抑制核DNA裂解，减少脑细胞蛋白破坏，促进脑细胞结构和功能修复；减少Ca2内流，调节调钙蛋白激酶和蛋白激酶C活性；促进即早基因IEGs表达；抑制神经元凋亡；增加神经元泛素合成。,2降温时间窗,越早越好，最好在发病6h内进行。维持时间根据病情而定，一般24-48h为宜。病情危重可相应延长治疗时间，但一般不超过1周，因为长时间低温将减低机体抵抗力，导致继发性感染等并发症。复温则主张自然复温，即先停用冰帽、冰毯等物理降温措施，再逐渐减少麻醉剂和肌松剂，应避免出现并发症。,但亚低温在有效、操作简单的降温方法方面，不同病情施以何种最佳温度和时程及亚低温治疗对脑保护药的影响等方面尚有待进一步研究。,六
44、、神经保护干预的展望,1严把治疗时间窗，保护半暗带神经细胞。对缺血性卒中当作急症中的急症作出迅速而正确反应，尽早治疗。在数小时的治疗时间窗内，应用神经保护剂可能减少半暗带神经细胞死亡，但各神经保护剂的有效治疗时间窗仍需进一步研究。,2联合治疗有更好的协同效果。由于缺血性脑损伤机制的多重性和瀑布效应，单独使用任何一种药物仅有轻微作用。应用神经保护药的重要前提是通过溶栓、抗凝或降纤治疗使缺血区再灌注或建立适当的侧支循环。如果主要供血动脉闭塞，神经保护药就不能充分地到达治疗区而发挥作用。而神经保护的应用可使梗死体积缩小并延长治疗时间窗。应注重时效性、安全性和个体化。神经保护剂的联合应用时机及相互作用
45、仍需进一步研究。,3神经保护剂可防止或减轻溶栓后的再灌注损伤，扩大治疗时间窗。但神经保护剂能为溶栓争取多少时间窗有待确定。,急性卒中治疗的发展往往以动物实验为先导，但动物实验的良好结果未必能再现于患者的临床试验中，即好的动物实验结果很难转化为好的临床效应。因而使得临床医生对动物实验是否有助于急性卒中治疗的发展颇感困惑和疑虑。,动物实验和临床急性缺血性卒中（AIS）治疗试验研究潜在问题,动物试验,实验动物均健康、年轻，、无合并症；动物试验都是在麻醉条件下，、由外科操作诱导动脉闭塞；这种闭塞不涉及血凝块；生理指标不能被很好地控制；不能按照严格的随机双盲方式进行研究；难以进行长期的存活研究以证明疗效
46、的持久性；组织学改变是主要的转归指标，不能对高级功能转归的治疗效果进行评价；在诱发缺血前或与临床情况无关联的一个时间点上很早就已开始药物治疗；新型神经保护药的不良反应可能被忽视。,临床研究,没有根据临床前研究采用恰当的时间窗；由于毒性作用未能达到足够的药物水平；试验设计未考虑药物的作用机制，即药物对包括腔隙性梗死患者在内的白质损害无效；治疗效果的转归评价没有校正基线严重程度；转归评价与药物作用机制不、适合；试验包括太多轻症或重症病例；许多临床试验是在临床前资料不充分的基础上进行的；统计学效能不足；实施中违反研究方案；,SAINT I研究结果N Engl J Med 2006;354:588-6
47、00,1699例急性缺血性脑卒中发作6小时内随机接受NXY-059(阿斯利康)或安慰剂主要终点:90天通过RANKIN评分测定患者的残疾程度 0为无残疾,为卧床并需要长期护理德克萨斯大学Jame Grotta博士及其SAINT I研究组报告:90天时治疗组的残疾显著减轻两组的死亡率、严重和非严重不良事件率类似Grotta博士认为神经保护剂对血管再通或血流增加无影响，作用机制是在细胞水平纠正平衡，该药可吸收自由基。,SAINT II,3200患者确定SAINT的结果结果阳性，期待FDA批准,总之，缺血性脑血管病神经保护剂的研制是目前及将来一段时期的研究热点。然而应用于临床上以及时间窗的掌握仍需循证医学依据进一步证实。对缺血性脑血管病早期、多途径、多元化、整体化、综合化、个体化的序贯治疗还任重道远。,
