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1、血糖治疗达标中的安全性隐患,糖尿病患者更应关注用药安全,终身服药,老年人居多数,并发症,服用多种药物,关注,患 者,重视降糖药安全性迫在眉睫,2004年美国中毒控制中心协会（AAPCC）中毒数据,2004 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System,严格掌握适应征,注意药物的不良反应、禁忌、慎用、相互作用等,熟练掌握药物的作用机制,安全合理应用降糖药的内容,降糖药物分类,降糖药物安全性解析,双胍类噻唑烷二酮类胰岛素促分泌剂磺脲类非磺脲
2、类胰岛素-糖苷酶抑制剂,双胍类：作用机制和适应症,改善周围组织胰岛素受体与胰岛素的结合和受体后的作用，改善胰岛素敏感性增加基础状态下葡萄糖的无氧酵解和利用抑制肝糖的产生和输出增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的氧化和代谢适应症首选肥胖的2型糖尿病1型糖尿病，与胰岛素合用,双胍类的不良反应乳酸酸中毒,乳酸酸中毒是双胍类最主要的不良反应苯乙双胍由于出现严重的乳酸酸中毒，已退市二甲双胍乳酸酸中毒发生率为3/10万人年，死亡率是501,潘长玉主编Joslin糖尿病学14版，北京：人民卫生出版社；2007.,Carbohydrate Metabolism October 2005,葡萄糖,丙酮酸,乳酸,果糖-
3、6-磷酸,3-磷酸甘油醛磷酸二羟丙酮,2ATP(净产量),2ADP+2Pi,葡萄糖-6-磷酸,果糖-1,6-二磷酸,果糖-1,6-二磷酸合成酶,磷酸果糖激酶,葡萄糖-6-磷酸酶,己糖激酶/葡萄糖激酶,Pi,人体内乳酸的产生,双胍类增加基础状态下葡萄糖的无氧酵解和利用糖酵解途径是指在细胞质中葡萄糖分解生成丙酮酸的过程在有氧条件下丙酮酸可进一步氧化分解生成乙酰辅酶A进入三羧酸循环，生成二氧化碳和水在缺氧的条件下丙酮酸被还原为乳酸,缺氧条件下丙酮酸产生乳酸,CMA JOURNAL 1977;116:1034-1038.医学综述2005年第11卷第3期 249-251.,当缺氧导致过量的还原性的NAD
4、H蓄积时，就激活了此代谢通道,丙酮酸,乳酸,NAD,NADH+H+,NADH,H2O+ATP,O2,细胞质,线粒体,2,1,1：乳酸脱氢酶2：电子传递系统,糖酵解,肾功能不全,心衰及严重心肺疾病,严重感染和手术,低血压和缺氧,酗酒,二甲双胍禁用,葡萄糖,双胍类药物引起乳酸酸中毒,增加葡萄糖在组织的利用，降低血糖抑制肌细胞中微粒体膜的磷酸化作用，提高糖的无氧酵解；阻止肝细胞胞浆丙酮进入微粒体，抑制肝脏和肌肉等组织摄取乳酸，导致乳酸增加伴有肝、肾功能不全的患者更易发生,人民军医1995年第10期(总第431期)；内科急危重症杂志2005年第11卷第4期；内科急危重症杂志第2卷第2期(1996)8,
5、多发性骨髓瘤,低血容量,多次使用造影剂,造影器官和注射部位,糖尿病,肾功能不全,造影剂肾病,确切危险因素,可能危险因素,造影剂的肾损害,Misson RT,et al.West J Med 1985 May;142:657-664.,血管内造影前后48小时暂停服用二甲双胍,准备进行血管内造影检查的患者需在造影前后的48小时内暂停服用二甲双胍，只有在肾功能再次评估结果为正常后才可继续服用1,格华止产品说明书（英文）,血管内造影前后48小时暂停服用二甲双胍,血管内含碘造影剂：泛影普胺、优维显、欧乃派克等血管内造影：冠状动脉造影、经静脉肾盂造影等,肾功能不全分期,肾脏损害伴GFR正常或增高，GFR9
6、0mL/min/1.73m2,1期,肾脏损害伴GFR轻度降低，GFR 60-89 mL/min/1.73m2,2期,GFR中度降低，GFR 30-59 mL/min/1.73m2,3期,GFR重度降低，GFR 15-29 mL/min/1.73m2,4期,肾衰，GFR15 mL/min/1.73m2 或透析,5期,K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease.Am J Kidney Dis 2002 Feb;39(2 Suppl 1):S1-246.,1.格华止说明书.2.J Am Soc Nephrol 16:S
7、7S103.盐酸二甲双胍说明书.,血清肌酐水平男性1.5mg/dL，女性1.4mg/dL1肌酐清除率60ml/min2,肾功能不全患者禁用二甲双胍,禁用二甲双胍,肝功能不全患者禁用二甲双胍,禁用二甲双胍,二甲双胍心血管禁忌,1.Eur Heart J 2007;28:88-136.2.Diabetes Care.2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.,严重心肺疾病患者慎用,2007年ESC/EASD糖尿病指南,心衰患者禁用,2007年ADA糖尿病指南,二甲双胍：其他不良反应,维生素B12吸收不良，但极少引起贫血长期使用者中发生率30，血清VB12下降291维生素B12和叶酸缺乏
8、未纠正者禁用消化道反应常见，发生率5202金属味、厌食、腹泻、恶心、呕吐、胃胀等小剂量开始，逐渐加量可使症状减轻体重减轻,1.潘长玉主编Joslin糖尿病学14版，北京：人民卫生出版社；2007.2.Bailey CJ,N Engl J Med 1996;334:574-579,二甲双胍其他注意事项,不推荐孕妇使用，哺乳期妇女应慎用65岁以上老年患者慎用不推荐80岁以上的患者使用与速尿、西咪替丁合用，血药浓度增加地高辛等可能与二甲双胍竞争肾小管转运系统，二者合用时应密切监测肾功能二甲双胍可增加华法令的抗凝倾向,二甲双胍,主要不良反应是乳酸酸中毒血管内造影前后48小时暂停服用肝功能不全患者禁用肾
9、功能不全患者禁用严重心肺疾病患者慎用心衰患者禁用,小结,降糖药物解析,双胍类噻唑烷二酮类胰岛素促分泌剂磺脲类非磺脲类胰岛素-糖苷酶抑制剂,PPAR,RXR,PPAR激动剂,基因转录,蛋白合成,增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放,Adapted from Arner P.Diabetes Obes Metab 2001;3(Suppl 1):S11S19.,噻唑烷二酮类(TZD)：作用机制,TZD的不良反应液体潴留,机制不明,血管扩张,直接血管活性效应,毛细血管内皮细胞通透性,可能原因1,1.Diabetes Care 2006;29:581587.2.Eur Heart J 2
10、007;28:88-136.3.Diabetes Care.2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.,水肿和体重增加加重心衰风险,水肿患者慎用心衰NYHA分级和级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHA、级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3,液体潴留,肾衰患者慎用TZD,肾衰时的代谢不受影响，但是因为水钠潴留，可使心衰风险增加,J Am Soc Nephrol 16:S7S10,Presentation on ADA 200767th Annual Scientific Sessions,罗格列酮增加心肌梗死风险,2007年新英格兰杂志荟萃分析,罗格列酮增加心血管死亡风险
11、,2007年新英格兰杂志荟萃分析,心血管死亡风险,心梗风险,罗格列酮（文迪雅）,P=0.03,P=0.06,荟萃分析：42项RCTn=27790用药时间不少于24周各组治疗时间相近,罗格列酮与心血管风险,ADA强烈建议使用罗格列酮的患者向医生咨询,罗格列酮心血管禁忌,1.Eur Heart J 2007;28:88-136.2.Diabetes Care.2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.,心功能NYHA3、4级心衰禁用1,2007年ESC/EASD糖尿病指南,心衰及其他心血管疾病慎用2,2007年ADA糖尿病指南,机制不明,超敏反应,代谢异常,CYP2E1导致的氧化应激,
12、PPAR受体影响肝脏星形细胞的功能,可能原因3,TZD的不良反应肝脏损害,TZD经存在于肝脏微粒体的细胞色素P450同功酶CYP2C8代谢，很小部分经CYP2C9代谢1,2,1.文迪雅药品说明书2.李家泰主编.临床药理学(第二版).北京：人民卫生出版社.1998年3.Diabetes Metab(Paris)2001,27,305-313,血清转氨酶升高（ALT正常上限的2.5倍）者禁用,开始用药前应检测肝脏转氨酶，服药后定期复查,肝功能不全患者禁用罗格列酮,文迪雅药品说明书,降糖药物解析,双胍类噻唑烷二酮类胰岛素促分泌剂磺脲类非磺脲类胰岛素-糖苷酶抑制剂,KATP 通道,葡萄糖,K+,-细胞
13、刺激反应偶联,K+,去极化,Ca2+,-cell;升高的血糖水平,胰岛素,电压依赖的Ca2+通道开放,促泌剂诱导的胰岛素分泌,促泌剂直接阻断KATP通道,胰岛素释放,胰腺B细胞,只要是促泌剂，就要通过刺激细胞起作用；只要是促泌剂，就会引起低血糖。,主要不良反应以下情况中，患者低血糖危险增加肾脏或肝脏功能不全年纪较大、营养不良或身体状态有改变患者肾上腺功能不全或垂体机能减退患者不按时用餐严重的肝脏和肾脏功能不全禁用,促泌剂不良反应：低血糖,磺脲类严重低血糖发生率,潘长玉主编Joslin糖尿病学14版，北京：人民卫生出版社；2007,a：严重低血糖的定义在Tennessee Medicaid 研究
14、中为需急诊就医或死亡并且血糖2.8mmol/L，在VAMP Data Base 中定义为需他人帮助的低血糖状态,促泌剂,胰岛细胞,分泌,胰岛素,促进,糖得到充分的利用脂肪和蛋白质的合成量增加,促泌剂不良反应：体重增加,体重增加,UKPDS研究结果显示，磺脲类药物使患者平均体重增加约1.7 kg；ADOPT研究6年结果显示，格列本脲组患者平均体重增加约3.3%,潘长玉主编Joslin糖尿病学14版，北京：人民卫生出版社；2007,降糖药物解析,双胍类噻唑烷二酮类胰岛素促分泌剂磺脲类非磺脲类胰岛素-糖苷酶抑制剂,胰岛素：适应症,1型糖尿病2型糖尿病妊娠期糖尿病各种继发性糖尿病,胰岛素的不良反应：低
15、血糖,下列情况易发生低血糖胰岛素使用不当，剂量过大混合胰岛素治疗时胰岛素比例不当注射胰岛素后饮食减少未按时进餐或活动量增加脆性糖尿病，肝肾功能不全饮酒,廖二元等主编.内分泌学(下册).人民卫生出版社 2004年:1469.,高血糖,低血糖,高,低,胰岛素强化治疗可引起低血糖,UKPDS研究：按剂量进行胰岛素治疗，每年发生一次或以上的低血糖事件的比例是2.31DCCT研究：65的1型糖尿病患者经历了严重的低血糖事件2,1.UKPDS 33.Lancet 1998;352:837-53.2.N Eng J Med 993;329:977-986,DCCT和UKPDS研究表明：强化血糖控制与严重的低
16、血糖发生增加相关,UKPDS(2型糖尿病),1.DCCT Research Group.Diabetes 1997;46:271-286；2.UKPDS Group(33).Lancet 1998;352:837-853.,DCCT(1型糖尿病),HbA1c(%),UKPDS 33：低血糖是强化治疗达标的主要障碍,每100病人年发生严重低血糖的病例数,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,6,6.5,7,7.5,8,8.5,9,9.5,10,10.5,11,11.5,12,12.5,UKPDS 33:Lancet 1998;352:83753,胰岛素治疗的2型糖尿病
17、与低血糖,Henderson et al(2003),Diabetic Med 20:1016,胰岛素治疗时间,1-5年 6-10年 10年,40,30,20,10,0,n=147,n=39,n=29,患病率（）,胰岛素：其它不良反应,水肿（4-6周）眼屈光不正2型肥胖病人体重增加皮下脂肪萎缩或肥大过敏胰岛素耐药,胰岛素列药物不良事件和用药错误首位,不良事件排名前10位药物 1.胰岛素(8%)2.抗凝药(6.2%)3.阿莫西林(4.3%)4.阿司匹林(2.5%)5.甲氧苄氨-磺胺甲 唑(2.2%)6.氢可酮/对乙酰氨基酚(2.2%)7.布洛芬(2.1%)8.对乙酰氨基酚(1.8%)9.头孢氨苄
18、(1.6%)10.青霉素(1.3%),用药错误的前10位药物1.胰岛素(占2005年所有用药错误的4%)2.吗啡(2.3%)3.氯化钾(2.2%)4.沙丁胺醇(1.8%)5.肝素(1.7%)6.万古霉素(1.6%)7.头孢唑啉(1.6%)8.对乙酰氨基酚(1.6%)9.华法林(1.4%)10.呋塞米(1.4%),American Pharmacists Association(APhA)2007 Annual Meeting,2007年美国药剂师学会年会报告,降糖药物解析,双胍类噻唑烷二酮类胰岛素促分泌剂磺脲类非磺脲类胰岛素-糖苷酶抑制剂,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,阿卡波糖:延缓碳水化合物
19、的吸收,3,2,1,0,消化/吸收,十二指肠,空 肠,回 肠,加用阿卡波糖,未用阿卡波糖,30cm,120cm,130cm,Clisold S.Drugs 1988;35:214-243Ruppin H et al.Gastroenterology 1988;95:93-99,-糖苷酶抑制剂：适应症,配合饮食控制，用于2型糖尿病IGT人群国家药监局于2002年正式批准增加IGT适应证是全球唯一经政府批准用于干预IGT的降糖药物 配合胰岛素治疗，用于1型糖尿病,内分泌学2004人民卫生出版社,-糖苷酶抑制剂不良反应,胃肠胀气和肠鸣音，偶有腹泻和腹胀，极少见腹痛产生原因：抑制小肠壁细胞-葡萄糖苷酶
20、的活性，使碳水化合物的吸收变慢，过多的碳水化合物进入结肠后被发酵所致克服办法：采用“小剂量开始，逐渐增量”的给药方式：第一周25mg，每日三次；第二周50mg，每日三次,注意事项,在与其他降糖药联合应用时，若出现急性的低血糖，不宜使用蔗糖，而应该使用葡萄糖纠正低血糖反应 原因：可使蔗糖分解为果糖和葡萄糖的速度更加缓慢,降糖药的不良反应,潘长玉主编Joslin糖尿病学14版，北京：人民卫生出版社；2007.,降糖药物注意事项,潘长玉主编Joslin糖尿病学14版，北京：人民卫生出版社；2007.,重视降糖药的安全性势在必行,安全应用降糖药必须熟练掌握作用机理严格掌握适应症注意药物的不良反应、禁忌、慎用、相互作用等,谢谢大家！,
