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1、2023/5/25,药物代谢动力学,1,第一章第三节,药物代谢动力学Pharmacokinetics,2023/5/25,药物代谢动力学,2,药物代谢动力学，简称药动学。是指研究机体对药物的处置过程，即药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄的动态变化。药物在体内的吸收、分布及排泄过程称为药物的转运；代谢变化过程也称为药物的生物转化；药物的代谢和排泄合称为药物的消除。药物体内血药浓度随时间而变化的规律常用药动学参数来表示,2023/5/25,药物代谢动力学,3,一、药物的跨膜转运,2023/5/25,药物代谢动力学,4,药物跨膜转运方式：,细胞外,细胞,被动转运,2023/5/25,药物代谢动力学,
2、5,1简单扩散又称脂溶扩散（脂溶性药物）药物通过生物膜的速度取决于膜两侧的浓度差和药物的油/水分布系数，药物的油/水分布系数是反映药物脂溶性的指标，其数值等于药物在油和水中溶解度的比值，数值愈大脂溶性愈高。特点：顺差转运不耗能不需要载体2滤过又称膜孔扩散（水溶性药物）特点：同上,被动转运,2023/5/25,药物代谢动力学,6,3.易化扩散 是指药物通过生物膜上的特异性载体进行不耗能的顺差扩散。(G、AA)其特点为：顺差转运；细胞不消耗能量；需要载体；有饱和现象；经同一载体转运的药物同时使用时有竞争抑制现象。,如：钠离子通过钠离子通道内流、钾离子通过钾离子通道外流,2023/5/25,药物代谢
3、动力学,7,（二）主动转运特点：逆差转运；细胞需要消耗能量；需要载体；有饱和现象；经同一载体转运的药物同时使用时有竞争抑制现象。,如：钠泵将钠离子泵出细胞外、将钾离子摄回细胞内,2023/5/25,药物代谢动力学,8,体液pH值对脂溶扩散的影响临床应用的绝大多数药物均为弱酸性或弱减性的弱电解质，在体液内均呈现不同程度的电离，分子型药物脂溶性高，极性低，易进行脂溶扩散通过细胞膜；而离子型药物脂溶性低，极性高，不易进行脂溶扩散通过细胞膜。,2023/5/25,药物代谢动力学,9,弱电解质药物的电离程度受其环境pH值大小的影响，弱酸性药物在酸性环境(胃）中不易电离，分子型药物多，离子型药物少，药物的
4、脂溶性高，易进行跨膜转运；而在碱性环境中却相反。弱碱性药物在碱性环境中不易电离，分子型药物多，离子型药物少，脂溶性高，易进行跨膜转运；而在酸性环境中却相反。酸性药:酸(分子型)HA H+A(离子型)碱碱性药:碱(分子型)BoH oH+B(离子型)酸,2023/5/25,药物代谢动力学,10,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,?,问 题,2023/5/25,药物代谢动力学,11,二、药物的体内过程,2023/5/25,药物代谢动力学,12,药物的吸收药物的吸收(absorption)是指药物从用药部位越过生物膜进入血液循环的过程。药物吸收量的多少和
5、吸收的速度，直接影响药物的作用强弱和起效快慢。,2023/5/25,药物代谢动力学,13,静脉吸入肌内皮下舌下及直肠口服皮肤,2023/5/25,药物代谢动力学,14,静脉注射给药时药物直接进入血液循环，无吸收过程，故起效最快。吸入给药 是挥发性液体、气体麻醉药或分散在空气中的固体药物的给药途径。肺泡表面积大（约200m2），血流丰富(肺毛细血管面积80 m2)，有利于和血中药物进行交换，肺既是药物的吸收器官，又是药物的消除器官。皮下或肌内注射给药，药物先沿结缔组织扩散，后经毛细血管和淋巴内皮细胞进入血液循环。肌肉组织比皮下组织血管丰富。,2023/5/25,药物代谢动力学,15,舌下给药 舌
6、下含药可从舌下毛细血管迅速吸收，无首过消除现象。但吸收面积小，药物难溶出，只适用于少数用药量小及脂溶性高的药物，如硝酸甘油、异丙肾上腺素等 直肠给药 直肠给药的目的主要是利用药物的局部作用，如用抗感染药治疗溃疡性结肠炎。直肠给药也能通过结肠粘膜吸收而发挥吸收作用，其优点是大约50%的吸收药物能直接进入腔静脉而避免肝脏的首过消除；避免药物对胃的刺激。但直肠吸收面积小，吸收速度慢而不规则，不少药物对直肠还有刺激作用,2023/5/25,药物代谢动力学,16,口服给药 口服给药药物从胃肠道粘膜吸收，因为胃内吸收面积小，药物在胃内的滞留时间短，所以药物在胃内吸收有限。小肠表面有绒毛，吸收面积大，肠蠕动
7、快，血流量大，肠腔内pH值4.88.2，弱酸药和弱碱药均易溶解吸收，所以小肠是药物吸收的主要部位。,2023/5/25,药物代谢动力学,17,其影响吸收的因素为：,药物的崩解度 胃肠液pH值 胃排空速度 食物 食物主要影响药物吸收的速度，大多数药物应空腹服药，对胃有刺激性的药物应在进餐时或餐后服用，以减少对胃的刺激 首过消除(first pass elimination)是指口服药物经胃肠道吸收后，首先进入肝门脉系统，有些药物在经过肠粘膜和肝脏时，部分被代谢灭活，使进入体循环的药量减少，药效降低的现象。如硝酸甘油口服，首过消除可灭活约90%，因此口服疗效差，需舌下给药,2023/5/25,药物
8、代谢动力学,18,皮肤给药(Transdermal)完整的皮肤吸收能力差，外用药物主要发挥局部作用，但一些脂溶性高的药物可制成透皮剂使用，作用可维持数天，如硝酸甘油贴剂贴于前臂内侧或胸前区，用于预防心绞痛发作,2023/5/25,药物代谢动力学,19,二、药物的分布(distribution)是指血液循环中的药物，越过生物膜进入到细胞间液和细胞内液的过程。药物的作用强度取决于药物在作用部位的浓度，药物的分布直接关系到药物的疗效和毒性。大多数药物在体内的分布是不均匀的，其影响因素主要有以下几方面：,2023/5/25,药物代谢动力学,20,1.药物与血浆蛋白的结合率 游离型药物 结合型药物药物进
9、入血液循环后可与血浆蛋白结合，与血浆蛋白结合的药物称为结合型药物，未被结合的药物称为游离型药物。在药物的吸收部位，药物进入血液循环后与血浆蛋白结合，降低了局部的游离型药物浓度，有利于药物的吸收。,吸收部位,其他部位,2023/5/25,药物代谢动力学,21,2.体液pH值和药物的解离度,弱酸性药物易分布在碱性环境中；弱碱性药物易分布在酸性环境中,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,2023/5/25,药物代谢动力学,22,3.组织的亲和力 一些药物对某些组织有特殊亲和力，使这些药物在该组织的浓度明显高于其它组织。如碘在甲状腺的浓度高于其它组织1万倍
10、，故可用131I诊断和治疗甲状腺功能亢进；氯喹在肝组织的浓度高于血浆700倍，可用于治疗阿米巴肝病,2023/5/25,药物代谢动力学,23,4.器官血流量 药物分布到各种组织的速度取决于器官血流量。高灌注量的心、肝、肺、肾和脑组织药物分布速度快，药量多；而低灌注量的肌肉、皮肤、脂肪分布速度慢，药量少。受药物脂溶性的影响，早期分布的药物还可进行再分布。如静脉注射脂溶性很高的硫喷妥钠，脑组织和脂肪组织都能分布，因为脑组织的血流量明显高于脂肪组织，故首先分布于脑组织，呈现麻醉作用；但脂肪组织的数量明显多于脑组织，摄取硫喷妥钠的能力很强，故又从脑组织快速转移到脂肪组织，使麻醉作用很快消失,2023/
11、5/25,药物代谢动力学,24,如:强心苷类药物,慢效、长效:洋地黄毒苷 97中效：地高辛 25 速效、短效：毒K 5,2023/5/25,药物代谢动力学,25,5.特殊屏障 药物在血液与器官组织之间转运时所受到的阻碍称为屏障。这些屏障对药物在体内的不均匀分布产生一定的影响，其中较重要的为血-脑屏障和胎盘屏障。,2023/5/25,药物代谢动力学,26,（1）血-脑屏障(blood-brain barrier)脑组织毛细血管内皮细胞紧密连接；基底膜外有星形胶质细胞覆盖；毛细血管周围无结缔组织间隙。,2023/5/25,药物代谢动力学,27,血-脑屏障只允许分子量小、脂溶性高的药物通过；不允许分
12、子量大、极性高的药物通过，当期待发挥脑内抗感染或产生中枢神经药效时，应选择易通过血-脑屏障的药物。血-脑屏障的通透性并非一成不变，如炎症可使血-脑屏障的通透性增高，在脑膜炎患者，不易通过血-脑屏障的青霉素，在脑脊液中也能达到有效治疗浓度,2023/5/25,药物代谢动力学,28,（2）胎盘屏障(placental barrier)是指将母体和胎儿血液隔开的屏障。其通透性和一般生物膜没有明显区别，分子量小、脂溶性高的药物均易通过(除肝素胰岛素)，孕妇和临产妇用药时，应注意防止母体用药危害胎儿和新生儿。如怀孕头三个月应禁用有致畸作用的药物；临产妇禁用吗啡，以免引起新生儿呼吸抑制,2023/5/25
13、,药物代谢动力学,29,药物的代谢 体内药物所发生的化学结构的改变，称为药物的代谢(metabolism)，或称为生物转化。目的：促进药物从体内排出药物（脂溶性高）代谢物（脂溶性低）意义：改变药理活性灭活 苯巴比妥 对羟基苯巴比妥活化 可的松 氢化可的松非那西丁 对乙酰氨基酚（扑热息痛）,2023/5/25,药物代谢动力学,30,1.药物代谢的场所 体内各种组织均有不同程度的代谢药物的能力，但肝脏是药物代谢的主要器官，此外，胃肠道、肺、肾和皮肤也可产生有意义的药物代谢作用,2023/5/25,药物代谢动力学,31,2.药物代谢的步骤:药物在体内代谢的方式有氧化、还原、水解和结合四种类型。分两步
14、进行：第一步 大多数药物经过氧化、还原或水解反应转化为无活性的代谢产物，称为灭活。第二步 即结合反应，是原形药物或第一步代谢产物的极性基团与体内的水溶性分子（如葡萄糖醛酸、硫酸、乙酸、甘氨酸等）相结合，使药理活性彻底消失，水溶性增加，利于药物从体内排出苯巴比妥 对羟基苯巴比妥 结合物,氧化,结合,2023/5/25,药物代谢动力学,32,代 谢,I期,II期,排泄,2023/5/25,药物代谢动力学,33,3.药物代谢的酶系 药物代谢的酶，根据存在部位的不同分为微粒体酶和非微粒体酶；又根据特异性的不同分为专一性酶和非专一性酶。（1）微粒体酶（非专一性酶）是指存在于肝细胞滑面内质网上的细胞色素P
15、450酶系统，大约有100余种同工酶，是促进药物代谢的主要酶系统，故又简称肝药酶（2）非微粒体酶（专一性酶）存在于肝、肠、肾细胞的线粒体、细胞浆及血浆中，具有专一性，如胆碱酯酶水解乙酰胆碱，单胺氧化酶氧化肾上腺素等,2023/5/25,药物代谢动力学,34,肝药酶的特点为：选择性低，能催化多种药物的代谢；变异性大，常因遗传、年龄、营养状态、疾病的影响而产生明显的个体差异；酶活性易受一些物质的影响而使其增强或减弱。,2023/5/25,药物代谢动力学,35,药酶诱导剂：使药酶活性增加或生成增加的药物如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、乙醇等药酶抑制剂：使药酶活性降低或生成减慢的药物如氯霉素、异烟肼、西
16、米替丁等,4.酶的诱导与抑制,2023/5/25,药物代谢动力学,36,四.排泄(Excretion)：,肾脏（主要）消化道肺皮肤唾液乳汁等,途径,2023/5/25,药物代谢动力学,37,1.肾排泄,主动分泌(Active Secretion),滤过(Filtration),被动重吸收(Passive reabsorption),2023/5/25,药物代谢动力学,38,肾小管分泌 有些药物在近曲小管由载体主动转运进入肾小管，排泄较快。该处有两个主动分泌通道，一个是弱酸类通道，另一个是弱碱类通道，分别由两类载体转运，同类药物间可发生竞争性抑制。如青霉素和丙磺舒合用，后者可抑制前者的主动分泌，
17、使青霉素的血药浓度提高，作用增强，作用时间延长。同样机制，氢氯噻嗪、阿司匹林、保泰松等竞争性抑制尿酸分泌而引起血尿酸升高，诱发痛风发作；,2023/5/25,药物代谢动力学,39,肾小管重吸收 通过滤过和主动分泌进入肾小管中的药物，随着尿中水分的重吸收，尿中药物浓度逐渐升高，当超过血浆药物浓度时，那些分子量小、脂溶性高的药物主要通过简单扩散，被重吸收入血；只有那些分子量大，极性大，脂溶性低的游离型药物以及药物的代谢产物随尿排泄,2023/5/25,药物代谢动力学,40,弱电解质药物在尿中的电离度受尿液pH值的影响，从而影响他们的重吸收和排泄。弱酸性药物在酸性尿液中，电离度小，脂溶性高，易被重吸
18、收，排泄较慢；而在碱性尿液中，电离度大，脂溶性低，不易被重吸收，排泄较快。弱碱性药物则与此相反。,2023/5/25,药物代谢动力学,41,因此，可以通过改变尿液的pH值，加速或延缓弱电解质药物的排泄。如巴比妥类、磺胺类和水杨酸类等弱酸药中毒时，常用碳酸氢钠碱化尿液，使其电离度增加，脂溶性降低，重吸收减少，促进从肾脏排泄；而在吗啡、阿托品等弱碱药中毒时，常用氯化铵酸化尿液，使其电离度增加，脂溶性降低，重吸收减少，促进从肾脏排泄,2023/5/25,药物代谢动力学,42,2.药物经胆汁排泄 一些药物原形及其代谢产物可被肝细胞主动分泌到胆汁中，随胆汁进入肠道，从粪便中排泄。药物经胆汁排泄的临床意义
19、为：一些抗菌药经胆汁排泄，如红霉素、利福平等，由于胆汁的浓缩使胆汁中药物的浓度超过血药浓度，有利于胆道感染的治疗；,2023/5/25,药物代谢动力学,43,某些药物可随胆汁进入肠道，然后被肠道重吸收，由门静脉重新入肝，形成药物的肝肠循环。肝肠循环多的药物半衰期长，排泄缓慢，并易引起蓄积中毒。如洋地黄毒苷口服吸收后约有26%形成肝肠循环，所以作用时间明显长于其它常用强心苷。肝肠循环的药物，最终必须依赖肾排泄。,2023/5/25,药物代谢动力学,44,Liver,小肠,粪排泄,门静脉,胆汁排泄和肝肠循环,胆管,2023/5/25,药物代谢动力学,45,3.药物经乳汁排泄 一些药物可经乳汁排泄，
20、一般对乳儿无害。但乳汁较血液的pH值低，有利于弱碱药进入乳汁，如吗啡、阿托品、甲巯咪唑等在乳汁中的浓度较高，对乳儿可产生不良影响，故哺乳期妇女用药时应加以注意。,2023/5/25,药物代谢动力学,46,4.药物经其它途径排泄 挥发性药物如麻醉乙醚、氧化亚氮等主要从肺排出；很多药物可从唾液排出，而且唾液的药物浓度与血药浓度有一定的相关性，当确定了这种相关性后，可通过测定唾液药物浓度代替检测血药浓度；一些药物也能经胃肠排泄，所以当吗啡中毒时，洗胃、导泻有一定意义。,2023/5/25,药物代谢动力学,47,三、药物的速率过程 血药浓度的动态变化,2023/5/25,药物代谢动力学,48,（一）血
21、药浓度-时间曲线 时量曲线（药时曲线）,以血药浓度为纵坐标，以时间为横坐标，所绘制的血药浓度随时间而变化的曲线,2023/5/25,药物代谢动力学,49,用药后药物在体内量的变化曲线,血药浓度,安全范围,峰浓度,高峰时间,潜伏期,残留期,时间,最小有效浓度,最小中毒浓度,2023/5/25,药物代谢动力学,50,曲线的升段表明药物吸收的速度大于消除的速度，曲线峰值表明药物吸收的速度等于消除的速度，曲线的降段表明药物吸收的速度小于消除的速度。非血管途径给药，血药浓度-时间曲线可分为三期：潜伏期 是指给药到开始出现疗效的时间，静脉给药一般无潜伏期；,2023/5/25,药物代谢动力学,51,持续期
22、 是指药物维持有效浓度的时间；残留期 是指血药浓度降至有效浓度以下到从体内彻底排除的时间。残留期的长短取决于药物的消除速度，残留期长，药物从体内消除慢，用药间隔时间如果过短，易引起蓄积中毒。血药浓度-时间曲线决定每次给药量，每次给药量应使血药浓度在有效浓度以上和中毒浓度以下。,2023/5/25,药物代谢动力学,52,药物的消除和蓄积,药物的消除（elimination）药物在体内代谢、排泄，使药理活性逐渐下降的过程。分类：恒比消除、恒量消除 恒比消除是指单位时间内药物消除的比值不变。血药浓度越高，单位时间内消除的药量越多，大多数药物是按恒比方式进行消除的。恒量消除是指在单位时间内药物消除的量
23、不变。当机体消除功能低下或用药量超过机体最大消除能力时，药物按恒量形式进行消除，否则以恒比形式进行消除,2023/5/25,药物代谢动力学,53,药物的蓄积:是指当反复多次给药时，如果药物吸收的速度大于消除的速度，使血药浓度逐渐升高的现象。如果药物适当的蓄积，使血药浓度在有效浓度以上，对治疗疾病有利；如果药物过度的蓄积，使血药浓度超过中毒浓度，将引起蓄积中毒,2023/5/25,药物代谢动力学,54,药物消除方式：,一级消除动力学（恒比消除）单位时间时间内消除恒定比例的药物 n=1 dC/dt=-kC,零级消除动力学（恒量消除）单位时间时间内消除恒定量的药物n=0 dC/dt=k,dC/dt=
24、-kCn,2023/5/25,药物代谢动力学,55,时间,时间,零级,一级,零级,对数浓度,一级,浓度,1.一级消除动力学消除速度与血药浓度成正比,2.零级消除动力学药物达一定浓度，机体消除达最大能力后的消除方式（因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关）,2023/5/25,药物代谢动力学,56,另：混合速率（非线性消除动力学）低浓度:一级高浓度:零级,时间,浓度,对数浓度,时间,2023/5/25,药物代谢动力学,57,药动学的基本参数,2023/5/25,药物代谢动力学,58,表观分布容积表观分布容积(apparent volume of distribution
25、,Vd)是假定药物均匀分布于体内所需要的理论容积，即药物在体内分布平衡时体内药量（A）与血药浓度（C）之比值。其计算公式为：Vd=A/C。式中Vd的单位为L。,2023/5/25,药物代谢动力学,59,一个70kg体重的正常人，Vd在5L左右时，表明药物主要分布于血液内；Vd=1020L时则药物分布于细胞外液；Vd40L时则表明药物分布于全身体液(细胞内、外液)中；Vd100L时则药物集中分布至某些器官或大范围组织内（储库），前者如碘集中于甲状腺，后者指骨骼或脂肪组织等。一般来说，Vd越小药物排泄越快，在体内存留时间越短；Vd越大药物排泄越慢，在体内存留时间越长。,2023/5/25,药物代谢
26、动力学,60,血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L,70kg体重，全身总体液量：46L,2023/5/25,药物代谢动力学,61,意义：推测药物在体内的分布范围地高辛：0.5mg 0.78 ng/ml Vd=645 L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织 计算用药剂量：Vd=D/C,2023/5/25,药物代谢动力学,62,血浆半衰期（t1/2）血浆药物浓度下降一半所需时间半衰期是反映药物消除速度的指标，半衰期长药物消除的速度慢，半衰期短药物消除的速度快。对每一个恒比消除的药物，半衰期是一个恒定值，不因血药浓度的高低而变化，也不受给药途径的影响，但受肝肾功能的影响。肝功
27、能不全可使经肝代谢的药物半衰期延长；肾功能不全可使经肾排泄的药物半衰期延长。,2023/5/25,药物代谢动力学,63,半衰期的意义:,是药物分类的依据 根据半衰期的长短，可把药物分为短效药、中效药和长效药；是确定给药间隔时间的依据 半衰期短则给药间隔时间短，半衰期长则给药间隔时间长；预测达到稳态血药浓度的时间 以半衰期为给药间隔时间，大约经过5个半衰期，血药浓度就达到稳态血药浓度，此时药物吸收的速度和药物消除的速度相等；预测药物的基本消除时间 通常停药时间达到5个半衰期，体内药量消除达96%以上即认为基本达到消除。,2023/5/25,药物代谢动力学,64,稳态,时间（半衰期）,血药浓度,2
28、023/5/25,药物代谢动力学,65,相对生物利用度：不同制剂AUC比较 F=(AUC受试制剂 AUC标准制剂)100%,生物利用度 非血管给药时，药物制剂实际被吸收进入血液循环的药量占所给总量的百分率 F=AD100,绝对生物利用度：,2023/5/25,药物代谢动力学,66,时间,血药浓度,2023/5/25,药物代谢动力学,67,不同剂型的药物主药含量可相等，但口服吸收率有差别，临床疗效就不同，这与制剂的生产过程有密切关系。如不同药厂生产的地高辛，临床疗效并不相同，其原因为服用等剂量的药物后，其血药浓度相差59%之多。如果药物在胃肠道的吸收率达100%，生物利用度的大小就取决于首过消除
29、，当肝功能损害，或实行门-腔静脉吻合术后，药物进入体循环的量增加，使生物利用度提高,2023/5/25,药物代谢动力学,68,三个药厂生产的地高辛,2023/5/25,药物代谢动力学,69,四、连续多次给药后药时曲线和稳态血药浓度,2023/5/25,药物代谢动力学,70,稳态血药浓度稳态血药浓度（steady state plasma concentration）是指恒比消除的药物，当以半衰期为给药间隔时间时，经46次用药，血中药物浓度即达到一个恒定水平，此时药物吸收的速度和消除的速度相等，以后无论用药的次数多少其血药浓度不再发生改变。,2023/5/25,药物代谢动力学,71,稳态血药浓度
30、的高低与每日给药总量成正比，波动幅度与每次给药剂量成正比。当以半衰期为给药间隔时间时，首次剂量加倍一次用药就可达到稳态血药浓度。稳态血药浓度应保持在最小有效浓度以上，最小中毒浓度以下，对于有效浓度和中毒浓度接近的药物，每日剂量不变，用药次数应多些，小儿用药常只规定每日剂量，用药次数可酌情自定。,2023/5/25,药物代谢动力学,72,稳态血药浓度(Steady-state concentration，Css)目的：多次给药使血药浓度达有效范围,Css,2023/5/25,药物代谢动力学,73,临床给药方案,1.等量等间隔给药法2.负荷量-维持量给药法,2023/5/25,药物代谢动力学,74,谢谢!,
