PPI的临床应用进展2.ppt

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1、质子泵抑制剂（proton pump inhibitors,PPIs）临床应用进展,杨景林,PPIs 研发的成功在20世纪胃肠病学研究上具有里程碑的意义。该类药物对基础、夜间胃酸和五肽胃泌素、试餐等刺激的胃酸分泌有极明显的抑制作用，是目前已发现的作用最强的一类胃酸分泌抑制剂。经过20年的临床应用PPI已经成为治疗胃酸相关性疾病的首选药物.,胃液酸度日变化曲线,HCI,1.5-2.5L胃内pH：0.9-1.5,Prout 1823,活性壁细胞的结构,质子泵的结构,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,107,158,303,353,792,833,853,945,963,1014,ATP,A

2、TP=adenosine triphosphate.,自1988年第一个PPI奥美拉唑上市以来，全球已有8个PPI 产品上市。,质子泵抑制剂（proton pump inhibitors,PPIs）,奥美拉唑 瑞典 阿斯特拉 1988上市兰索拉唑 日本 武田 1992上市泮托拉唑 德国 Byk Gulden 1995上市雷贝拉唑 日本 卫材 1998上市埃索美拉唑(耐信)美国 2000上市 Revaprazan（酸泵抑制剂）韩国 2007 艾普拉唑（Aldenon）韩国(丽珠集团获得知识产权)中国 2008 右兰索拉唑/Dexlansoprazole Kapidex 日本 2009,质子泵抑酸

3、机理,质子泵也称酸泵，是一种氢离子ATP酶（H+,K+ATPase）,可将壁细胞内的H+泵出至胃腔，同时将细胞外的K+泵入壁细胞内。因此，质子泵是各种原因所致壁细胞泌酸共同的、最终的环节。阻断质子泵可消除一切因素所引起的酸分泌，达到最佳的抑制效果。这是质子泵抑酸治疗最根本的基础。,质子泵抑酸机理,PPIs多为弱碱性，其原药活性极小，在肠道吸收入血后转运至胃粘膜壁细胞，最后到达分泌管和酸性腔，该处pH1，使原药在此被质子化而带有正电荷并不断的聚集，且转化为具有生物活性的次磺酸和次磺酰胺后，再与H+/K+-ATP酶的巯基脱水偶联形成一个不可逆的共价二硫键，从而抑制该酶的H+/K+转运机制，发挥抑制

4、酸分泌作用。,Proton Pump Inhibition:The Final Common Pathway,ACh=acetylcholine;G=gastrin;H=histamine.,弱碱性PPIs,聚积于胃壁细胞（分泌强酸小管）,次磺酰胺,半胱氨酸残基上的巯基,H+，K+-ATP酶（亚基）,共价二硫键,使H+，K+-ATP酶失活，抑制胃酸分泌,PPI分子结构-苯并咪唑衍生物奥 美 拉 唑,中文名称:奥美拉唑:5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二 甲基-2-吡啶基)-甲基-亚砜-1H-苯并咪唑;分子式:C17H19N3O3S分子量:345.42,PPI作用于胃酸分泌的最后步骤，所以

5、可抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。与H2受体拮抗剂相比，起效快，抑酸作用强且时间长，服用方便。,优势：,第一代PPI,奥美拉唑（omepramzole）兰索拉唑（lansoprazole）泮托拉唑（pantoprazole）,奥美拉唑（omepramzole）,奥美拉唑是第一个用于临床的苯并咪唑类PPI，为单烷氧基吡啶化合物，服药2h后血浆浓度达高峰，半衰期约1h。单剂量的生物利用度为35%，多剂量生物利用度增至60%。其起效快、作用强，能持续控制胃酸分泌，使胃液pH保持在4.0以上达18.6h。该制剂血药浓度达峰值时间约在服后30min内，可整日有效控制胃酸

6、。,奥 美 拉 唑（omepramzole）,名称:奥美拉唑:5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二 甲基-2-吡啶基)-甲基-亚砜-1H-苯并咪唑;分子式:C17H19N3O3S分子量:345.42,兰索拉唑（lansoprazole）,兰索拉唑在吡啶环4位侧链导入氟原子(F3)，以三氟乙氧基为取代基，亲脂性较强，可迅速透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥作用，生物利用率较奥美拉唑提高了30%。单剂给药后，平均半衰期为1.31.7h。酸分泌抑制作用比奥美拉唑强23倍，新的兰索拉唑分散片剂型，服用方便，特别适用于那些吞咽困难和老年患者，服用方便，可提高患者依从性。,兰 索 拉 唑,名

7、称:兰索拉唑;2-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧 基)-2-吡啶基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑分子式:C16H14F3N3O2S分子量:369.36,泮托拉唑（pantoprazole）,泮托拉唑为合成的二烷氧基吡啶化合物，在吡啶环4位上去甲基并与磺酸盐结合，在壁细胞小管中转化为环状次磺酰胺。泮托拉唑它只与两个位于质子泵的质子通道上的半胱氨基酸序列(813、822）结合，而奥和兰除这两个点外，还分别与质子通道外，与抑酸作用无关的半胱氨基酸序列(892、823）结合，因此具有更高的选择性，作用更为准确。生物利用率比奥美拉唑提高7倍，为75%以上，在酸性条件下比奥美拉唑及兰索拉唑均稳定，血浆

8、半衰期为1.18h。,泮托拉唑(Pantoprazole),名称:泮托拉唑;5-二氟甲氧基-2-(3,4-二甲氧 基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑 分子式:C16H15F2N3O4S分子量:383.37,第一代 PPI 均明显的存在着一定的局限性！,奥美拉唑 泮托拉唑 兰索拉唑,临床医生的经验-药代动力学有明显的个体差异-明显的药物间相互作用-给药时间与进餐可影响其疗效-起效时间较慢，需在服药后2-3天，且需多次服药才能达到最大制酸效应-不能持久抑酸，即使1天2次服药，仍有夜间胃酸反跳发生有待改善-症状缓解速度-病人疗效的一致性-减少药物间相互作用,很多细胞色素P450酶均有多态性

9、：如CYP2C19,家族:CYP 2亚家族:CYP 2C酶个体：CYP2C19基因定位：第10染色体q24.1-q24.3基因点突变:m1,m2,DNA序列中单一碱基对突变（681GA，636GA）核苷酸序列发生变化mRNA前体剪接异常终止密码子过早出现，表达无功能的CYP2C19酶蛋白药酶代谢相应底物能力或速率减弱，影响药物反应,纯合子强代谢型（homEM）,杂合子强代谢型（hetEM）弱代谢型（PM）,不同基因型个体的药代动力学发生改变,Ishizaki et al.,Aliment Pharmacol Ther 1999,13(Suppl.3):27-36,质子泵抑制剂的代谢途径和相关的

10、细胞色素P450（CYP）亚型,四、新一代PPIs特性,1.可不同程度克服第一代PPIs局限性 2.新一代PPIs的代表药物为:(1)雷贝拉唑(Rabeprozole)(2)埃索美拉唑(Esomeprazole),雷贝拉唑 Rabeprazole(波利特）,雷贝拉唑(Rabeprazole),名称:雷贝拉唑;2-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲 基吡啶-2-基甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑 分子式:C18H21N3O3S分子量:359.45,雷贝拉唑（rabeprazole）,雷贝拉唑作用于H+-K+-ATP酶的4个部位，由于结合靶点增多，较其他药物作用更快、更持久、制酸强度更强。,雷贝拉唑结合

11、靶点更多，作用更快更持久,不同的PPI与H+-K+-ATP酶结合部位的选择性不同,可与四个半胱氨酸结合靶点结合，故其作用最快、最持久。孙忠实.质子泵抑制剂的新突破雷贝拉唑.中国药学杂志,2003,4;38(4):307-309,雷贝拉唑独特的高pKa值，快速持久抑酸,雷贝拉唑的药理学特点,雷贝拉唑的肝脏代谢包括细胞色素P450（CYP）酶和非酶代谢,但主要是经过非酶代谢,只有极少部分依赖CYP酶,所以CYP2C19的遗传多态性对雷贝拉唑的清除和临床疗效没有显著影响。无论在EM或PM人群中，胃内pH达到4.0时无明显差别。雷贝拉唑不受临床药物相互作用的影响。,CYP2C19存在的三种基因型纯合子

12、EM、杂合子EM、PM,当CYP2C19是主要的代谢酶时,影响抑酸效果,影响药物动力学参数,影响治疗效果,雷贝拉唑用药个体差异小,24小时酸度降低百分比,Williams et al.Aliment Pharmacol Ther 1998.12:1079-1089.Blanshard et al.Gut.1996;39(suppl 3):A47.Abstract.,Rab和奥美拉唑酸抑制变化比较,Sukegawa et al.,Gut 45(Suppl.5):A105(1999),细胞色素P2C19基因型对胃液pH值的影响Rab 与 奥美拉唑比较,纯合子 EM(n=6),PM(n=6),第4天

13、胃液pH值中位数,奥美拉唑 20mg,Rab 10mg,*p0.01 vs PM*p0.01 vs PM,*,*,杂合子 EM(n=6),纯合子 EM(n=6),PM(n=6),杂合子 EM(n=6),Sukegawa et al.,Gastroenterol 118(Suppl.2):A1310(2000),兰索拉唑30mg,rab10 mg,*p0.05 vs PM*p0.05 vs PM,细胞色素P2C19基因型对胃液pH值的影响Rab 与 兰索拉唑比较,第4天胃液pH值中位数,纯合子 EM(n=6),PM(n=6),杂合子 EM(n=6),纯合子 EM(n=6),PM(n=6),杂合子

14、 EM(n=6),雷贝拉唑突破原有同类产品局限性:,是新一代PPIs，其特点是:(1)达到理想的临床抑酸效果和症状缓解(2)抑酸作用起效更怏，更安全；(3)全天24小时维持较高的抑酸水平;(4)在大范围的患者中均可达到有效抑酸;(5)与其他药物之间无相互影响.,Saitoh et al.,AGA,May 2000 San Diego,24小时监测pH3所占时间百分比,*p0.01,用药前和用药后每天胃液PH值3所占时间百分比(24小时pH监测，交叉研究),rab-胃酸分泌最好的抑制剂,0,泮托拉唑,奥美拉唑,MUPS,兰索拉唑,雷贝拉唑,1,2,3,4,*,*p0.05与其它PPI相比,Pan

15、toflickova et al.Gastroenterology 2000,118:A1290,雷贝拉唑起效最快，第一天抑酸最强,安慰剂,服药后第1天24小时胃内pH中位数,3.4,2.9,2.2,1.9,1.8,1.3,对DU患者的一日抑酸效果 夜间胃内pH4、pH3 时间百分比,柯美云 等 中华内科杂志 2002年8月第41卷第8期 554555,p0.05,时间%,对GU患者的一日抑酸效果 24小时胃内pH4时间百分比,时间%,p 0.005,*,柯美云 等 中华内科杂志 2004年9月第43卷第9期 675678,对GU患者的一日抑酸效果 夜间胃内pH4及pH3的时间百分比,p0.0

16、05,柯美云 等 中华内科杂志 2004年9月第43卷第9期 675678,第1天对上腹痛的症状缓解,p0.05,症状缓解率,林三仁 等 中华内科杂志 2002年9月第41卷第9期,有报道发现OME耐药导致某些患者的治疗失败并推测与其快速代谢有关.RAB极少受CYP2C19基因多态性影响，疗效更稳定，对OME无效的患者使用RAB仍有良好效果。,雷贝拉唑对奥美拉唑无效病人烧心症状缓解率,Robinson M,et al.Alimentary Pharmacol Ther 2002,16:445-454.,雷贝拉唑药物相互作用方面的优势,雷贝拉唑（rabeprazole）,体外研究证实，PPI还具

17、有杀灭幽门螺杆菌(Heliobacter pylori，HP)的作用，且以雷贝拉唑为最强，它的硫醚衍生物能够抑制对克拉霉素耐药的HP的生长与活性，作用强于其他PPI和常用的抗生素。,Satoh M,et al.World Congress of Gastroenterology 1994,雷贝拉唑有效根除 HP,Carswell CI,Goa KL.Rabeprazole:an update of its use in acid-related disordersJ.Drugs,2001,61:2327.,雷贝拉唑满意根除HP,雷贝拉唑组：雷贝拉唑 20mg bid阿莫西林 1g bid克拉霉

18、素 500mg bid 7天奥美拉唑组：奥美拉唑 20mg bid阿莫西林 1g bid 克拉霉素 500mg bid 7天,埃索美拉唑Esomeprazole(耐信）,埃索美拉唑（esomeprazole）,奥美拉唑是R型和S型两种光学异构体1：1的混合物，而埃索美拉唑获诺贝尔化学奖技术，是单一的S型异构体，又称为I-PPI。R型异构体主要由CYP2C19代谢，其代谢为非活性物质的速率快，而S型异构体更多地由CYP3A4代谢，对CYP2C19依赖性小，且代谢速率很慢，故血浆中活性药物浓度高而持久，药物之间相互影响小，生物利用度和血浆浓度较奥美拉唑或R型异构体为高，半衰期延长为2h以上。因此，

19、药效比奥美拉唑高而持久。,由于存在基因的多态性，白种人缺乏CYP2C19者为6，而黄种人为1520，使奥美拉唑药动学存在明显的差异，而埃索美拉唑代谢途径的不同使其受此影响较小。,埃索美拉唑（esomeprazole）,此外，埃索美拉唑夜间酸抑制能力强，药效呈现时间剂量依赖性。单次口服血药浓度达峰时间为12h，血浓度峰值随剂量而相应增高，表观分布容积为与血浆蛋白结合率为97%。老年人、肾功能不全和轻中度肝功能不全患者的血浆浓度，时间曲线下面积与正常人相似，所以不需调整剂量。严重肝功能不全的患者需相应减量。,埃索美拉唑（esomeprazole）,对健康志愿者研究发现，埃索美拉唑比兰索拉唑或雷贝拉

20、唑抑酸作用更强，而对细胞色素P450的抑制能力弱于奥美拉唑和其他的R型异构体。此外，本品在小肠内吸收，口服后吸收比较一致，个体差异少，对疗效的预测性好，也是优于奥美拉唑之处。,埃索美拉唑结构的改变使其药代动力学特点更突出:增加了药物到达壁细胞的浓度，使其抑酸能力更快更强。抑酸作用的维持时间延长。由于对CYP2C19药酶的依赖性减少，提高了对CYP3A4药酶的代谢途径，故在大范围患者中均可达到有效抑酸。与其他药物之间较少有相互作用。,Metabolized by hepatic CYPs,Chem.Rev.2006,106,3002-3027,Esomeprazole,Omeprazole,埃索

21、美拉唑Esomeprazole(耐信）抑酸起效最快，持续时间最长久的PPI药物独特的高pKa值-快速快速持久抑制胃酸-持久第一天迅速缓解症状-高效安全可靠、值得信赖-安全,ESO抑酸效果的个体差异更小,0,20,40,60,80,100,n=12,耐信 20mg/d,奥美拉唑 20mg/d,健康志愿者连续服药后第5 天,Andersson T,et al.Aliment Pharmacol Ther 2001;15:15639.,对胃酸分泌的抑制*(%),*5肽胃泌素刺激后的胃酸分泌,ESO临床起效更迅速,ESO迅速缓解胃食管反流病症状，用药第1天立即起效,47%,45%,37%,32%,0,

22、5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,Richter JE,et al1,Kahrilas PJ,et al2,用药第一天烧心症状缓解的患者(%),奥美拉唑,40mg,qd,20mg,qd,n=2425,n=1247,缓解率,增高13%,增高10%,ESO,1.Richter JE,et al.Am J Gastroenterol 2001;96:65665.2.Kahrilas PJ,et al.Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1249-58.,每100名GERD患者，耐信治疗第1天症状缓解比奥美拉唑增加10人,ESO治疗食道炎,著名的五交叉

23、试验,ESO服药后第天，胃内pH的时间较其他PPI延长约2小时,1.Rohss K,et al.Eur J Clin Pharmacol 2004;60(8):531-9.2.Rohss K,et al.Dig Dis Sci 2002;47(5):954-8.,P=0.0182,9.5,14.3,10.3,12.1,12.4,14.4,0,2,4,6,8,10,12,14,16,胃内pH值4的时间(小时),P=0.011,n=36,P=0.026,n=27,p0.0001,n=43,Rohss K,et al.Clin Drug Invest 2004;24(1):1-7.,ESO在维持剂量

24、下给药后第5天，胃内pH 4的时间较其他PPI显著延长2小时,维持剂量,耐信起效更迅速,耐信服药后第1天最初5小时，平均胃内pH时间曲线下面积值显著高于雷贝拉唑,1.Warrington S,et al.Eur J Clin Pharmacol.2006;62:585-591.,p=0.0001,平均胃内pH时间曲线下面积值,24名健康受试者随机、交叉接受耐信40mg 或雷贝拉唑20mg，间隔14天洗脱期,73440,54138,0,20000,40000,60000,雷贝拉唑,耐信,80000,n=24,40mg,20mg,耐信起效更迅速,信服药后第1天，胃内pH4的时间较其他PPI延长约2

25、小时,1.Rohss K,et al.Eur J Clin Pharmacol.2004;60:531-539.2.Rohss K,et al.Drg Dis Sci.2002;47:954-958.,胃内pH4的时间（小时）,耐信,雷贝拉唑,耐信,奥美拉唑,耐信,兰索拉唑,耐信,泮托拉唑,p=0.002n=35,p0.001n=130,p=0.0182n=36,p0.001n=32,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13,40mg,40mg,40mg,40mg,20mg,40mg,30mg,40mg,9.8,7.1,11.7,9.7,9.7,8.0,12.1,7.0,

26、胃内pH4的时间（小时）,耐信抑酸更持久,1.Rohss K,et al.Clin Drug Invest.2004;24:1-7.,耐信服药后第5天，胃内pH 4的时间较其他PPI延长约2小时,维持剂量,0,2,4,6,8,10,12,14,16,耐信,雷贝拉唑,兰索拉唑,泮托拉唑,p=0.011n=36,p=0.026n=27,p0.0001n=43,耐信,耐信,14.4,20mg,12.1,20mg,14.3,20mg,12.4,10mg,10.3,15mg,9.5,20mg,埃索美拉唑,目前，埃索美拉唑已成为全球增长速度最快的质子泵抑制剂产品，年同比上一年又增长了，已达到亿美元。年埃索

27、美拉唑获得批准后，阿斯利康以商品名“耐信”在中国推出，并于年月进入了全国医保目录，市场得到启动。,Next billion Nexium,PPIs临床应用,1、消化性溃疡 2、胃食管反流病（GERD）3、上消化道出血 4、胃泌素瘤 5、其他:药物相关性消化道疾病、胰腺炎等,治疗不同疾病的最佳抑酸水平和时限,DU愈合要求 pH 3,每天18hGERD pH 4，每天18h PU出血治疗 pH 6，每天20h 根除Hp pH 4，每天18h,上消化道出血的PPI应用,理论上胃内PH6.0,才有助于血小板聚集和凝血，防止血凝块的溶解。PPI如奥美拉唑（洛赛克）80mg推注加8mg/h静滴，可达这一目

28、的。,非静脉曲张性上消化道出血,非静脉曲张性活动性出血(如消化性溃疡)的首选治疗方法是内镜下止血,同时静脉给予大剂量PPI,可显著降低再出血的发生率,并有降低外科手术率和死亡率的趋势.,非静脉曲张性上消化道出血,目前大多数专家认为:大剂量静脉给予PPI作为内镜下止血的辅助治疗手段,巳成为消化性溃疡的标准治疗.,非静脉曲张性上消化道出血,有观点认为:内镜检查治疗前静脉应用大剂量PPI,成本效益可能更好.,非静脉曲张性上消化道出血,有关PPI的最佳剂量方案、给药时间及途径还需要进一步验证。,PPI的剂量,急性活动性溃疡大出血：在内镜治疗成功后，奥美拉唑（洛赛克）80mg,静脉注射,以后8mg/h,

29、持续静滴72h.其他情况:40mg/次,每日1-2次,静注.也可用泮托拉唑:40mg,每日1-2次,静滴.,内镜下介入止血：,a.喷酒止血剂；b.注射法：盐水（生理或高渗），血管收缩剂（肾上腺素1:1000），硬化剂、酒精（无水酒精），组织粘合剂。c.热凝法：电凝、热探头、微波、氩光束，Na:YAG激光；d.机械：钳夹、尼龙系统结扎。内镜止血可减少再出血率，外科手术及死亡率。,PPI治疗胃泌素瘤引起的PU,通常服用标准剂量的PPI,但需每日2次用药.若BAO10mmol/h,则还需增加剂量,直到理想的抑酸效果为止,术后仍需继续采用抑酸治疗和维持治疗.,GERD的药物治疗,GERD是胃内容物反流

30、导致的不适症状和/或并发症,食管综合征,食管外综合征,症状综合征,食管损伤综合征,可能相关,明确相关,典型反流症状反流相关胸痛,反流性食管炎反流性狭窄Barrett食管食管腺癌,反流性咳嗽反流性喉炎反流性哮喘反流性牙侵蚀,咽炎鼻窦炎特发性 肺纤维化复发性中耳炎,Vakil N et al.Am J Gastroenterol,2006:101;190020,我国学者更强调将GERD分为非糜烂性反流病(NERD)、糜烂性食管炎（RE）和Barrett食管(BE)三种类型，并认为以上三者相对独立。但至今这个问题在学术界仍然颇具争论。,GERD的治疗策略,随着对GERD的认识不断深化，中华医学会消化

31、病学分会，根琚我国的实际情况并结合国内、外有关文献，公布了胃食管反流病治疗共识意见（2007年 西安）。,治疗目标和方法,目标：方法 缓解症状 改变生活方式 提高生活质量 药物治疗 治愈食管炎 内镜治疗 予防复发和并发症 手术治疗,GERD的抗酸剂用法：上世纪90年代，当时的治疗以治愈食管糜烂为目的，这样在治疗方法上产生了“step up”(渐增法)与“step down”(渐减法)二种方案.,前者主张初始治疗用的抑酸药由弱到强,剂量由小到大,至症状消失与食管糜烂愈合;后者则反之。实践证明，无论在控制病情与经济学上均认为后者比前者为优。目前推荐采用递减法。,GERD初始治疗(PPI)渐减法：足

32、量减量按需使用 渐减法：符合药物经济学 费用更合理,反流病的诊治策略改变,Old,New,以异常反流物进行诊断,常需内镜检查-确诊-判断严重程度 PPI,Step-up 法治疗-H2RA PPI,长期维持治疗,有选择的内镜检查-有利时选用-排除危险因素,以症状为基础进行诊断,治疗性试验-PPI,长期治疗-cost-effective,安全-维持治疗-按需治疗,反流病治疗方案,GERD的药物治疗,新一代PPI是目前治疗 GERD最主要的首选药物,抑酸是治疗GERD的关键,维持胃内pH4是改善症状和提高治愈率的关键,1.Jonelson Johnson.Gut.1989;30:1523-1525.

33、2.Bell NJ et al.Digestion.1992;51:59-67.,2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22,胃内pH值维持在4以上的时间与8周后患者的治愈率呈线性相关，时间越长，治愈率越高,初 始 治 疗,缓解症状提高生活质量治愈食管炎,轻或中度GERD,RE,NERD,BE,H2RA或PPI,PPI,PPI,RE+BEPPI大剂量,？,耐信迅速缓解GERD症状，用药第1天立即起效,1.中华医学会消化病学分会胃肠动力学组.中华消化杂志.2007;689-690.2.Richter JE,et al.Am J Gastroenterol 2001;96:65665

34、.3.Kahrilas PJ,et al.Aliment Pharmacol Ther.2000;14:1249-58.,胃食管反流病初始治疗目标 缓解症状,(n=2425),(n=1247),0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,Richter，et al,Kahrilas P.J.，et al,奥美拉唑,40mg,qd,20mg,qd,p 0.0005,耐信,用药第1天烧心症状缓解的患者(%),45%,p=0.013,32%,47%,37%,1.中华医学会消化病学分会胃肠动力学组.中华消化杂志.2007;689-690.2.Pace F et al.Aliment

35、Pharmacol Ther.2005 Aug 15;22(4):349-56.,胃食管反流病初始治疗目标提高生活质量,451个中心、6017名GERD患者，耐信40mg治疗4周后，QOLRAD评分显著提高,QOLRAD:Quality of life in reflux and dyspepsia,胃食管反流及消化不良的生活质量量表,评分越低，对患者生活质量影响越大,*p0.0001,睡眠,社会/生理,0,1,2,3,4,5,6,7,情绪,进食,活动,基线耐信治疗4周后,*,*,*,*,*,QOLRAD评分,胃食管反流病初始治疗目标 治愈食管炎,大规模临床研究显示：耐信 40mg治疗反流性食

36、管炎(RE)4周和8周愈合率均显著高于奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑,1.中华医学会消化病学分会胃肠动力学组.中华消化杂志.2007;689-6902.Kahrilas PJ,et al.Aliment Pharmacol Ther.2000;14:1249-1258.3.Castell DO,et al.Am J Gastroenterol.2002;97:575-583.4.Labenz,et al.Aliment Pharmacol Therap.2005;21:739-746.,Kahrilas et aln=1247,Castell et aln=5241,Labenz et aln=

37、3161,第4周,第8周,第8周,第4周,第8周,第4周,耐信,奥美拉唑,兰索拉唑,泮托拉唑,*P0.05,*P0.001,*P=0.0001,愈合率（）,*,100,64.7,75.1,74.5,75.9,79.4,81,88.8,92,94.1,92.6,95.5,86.9,60,90,*,*,*,*,*,70,80,维 持 治 疗,目的 巩固疗效 予防复发 方法 用最小的剂量达 到长期治愈的目标，治疗应个体化,GERD维持治疗方法,停药后半年80-90%复发,原剂量或减量维持,间歇用药,按需治疗,PPI,胃食管反流病维持治疗目标 症状持久缓解、预防食管炎复发,一项3170名反流性食管炎(

38、RE)患者的随机双盲、多中心平行对照研究显示：耐信维持治疗效果更具优势2,1.中华医学会消化病学分会胃肠动力学组.中华消化杂志.2007;689-6902.Labenz J,et al.Aliment pharmacol Ther.2005;22(9):803-11,0,20,40,60,80,100,耐信40mg qd,泮托拉唑40mg qd,P0.0001,6个月内症状和RE无复发患者百分比（%）,87%,75%,PPI是治疗NERD的主要药物：推荐疗程不等（中国为8周）,维持治疗采用按需治疗。但各地区专家均认为PPI对NERD的疗效不如对反流性食管炎。,非糜烂性反流性疾病 如何治疗?,质

39、子泵抑制剂-在症状控制方面不如糜烂性食管炎 疗效好,大量研究证实有反流症状的GERD患者可能间断性的出现食管黏膜破损，大约在20年内不会加重。我国的共识采纳了这一重大理念的转变，在维持治疗方法上，可采用按需治疗的方法，即按停药-症状出现-服药-停药的规律用药。,近年来新一代PPI的问世，一旦症状复发，服药后症状迅速控制，对病人生活质量也不会带来多大影晌。按需治疗既可节约药物资源，又对患者心身有利。,对于RE的治疗：中国共识意见认为首选PPI,并推荐采用标准剂量,疗程8周,之后以PPI原剂量或减量维持治疗,以预防食管炎复发。,Barrett食管的治疗：中国共识意见认为,对于BE伴有RE及反流症状

40、者,可采用大剂量PPI维持治疗。,Barrett食管该如何治疗？,尽管目前尚无有力的证据证明可有逆转Barrett食管治疗方法。但对有症状者需给予PPI治疗，重要的是Barrett食管应定期采用内镜监测。1，无异型增生者:35年作一次内镜,可对症治疗。2，轻度异型增生者:可给予的12周的PPI治疗，如持续存在，应每0.61年复查内镜；3，重度异型增生者:应强化内镜监测（对化生上皮每个方向间隔2cm取一块组织），治疗可作内镜下粘膜切除或外科手术切除变食管。4，有食管狭窄者:可行内镜下扩张治疗。,1.Tack J,Talley NJ et al.Gastroenterology 2006;130:

41、146614792.Dent J,et al.GUT 2007;56(Suppl III):A75 abstract OP-G-328 and oral presentation at UEGW 2007,Paris.,内镜诊断慢性胃炎并不能排除GERD诊断？,综上所述，具有典型烧心、反流症状的患者内镜检查诊断慢性胃炎的基础上，如果患者GerdQ评分大于8分应合并诊断胃食管反流病。,内镜诊断慢性胃炎且食管黏膜无破损,如伴有烧心(胸骨后灼热感)、反流(有液体或食物从胃部向上移动至咽喉或口中),诊断：GERD 慢性胃炎,上腹部疼痛、恶心、嗳气、反酸等非特异性消化不良症状,慢性胃炎,GerdQ 评分

42、阳性,GerdQ 评分阴性,诊断慢性胃炎时，对有烧心或反流症状的患者应考虑合并诊断GERD,为什么GERD病人按照慢性胃炎治疗达不到GERD治疗目标？,对于慢性胃炎的抑酸要求相对较低，国内外共识显示仅要求pH3每天持续12小时以上即可，故临床上常用抗酸剂、H2RA或者PPI 12周可达到治疗要求。,为什么GERD病人按照慢性胃炎治疗达不到GERD治疗目标？,抑酸是治疗胃食管反流病的关键，对于GERD抑酸要求较高，需达到pH4每天持续18小时以上，临床上对于GERD治疗首先需以标准剂量PPI进行8周初始治疗并且需要长期维持来达到治疗目标。,为什么GERD病人按照慢性胃炎治疗达不到GERD治疗目标

43、？,综上所述，具有典型烧心、反流症状的患者内镜检查诊断慢性胃炎的基础上，如果患者GerdQ评分大于8分应合并诊断胃食管反流病，并且需要按照GERD治疗的原则进行正规治疗。临床上如果以慢性胃炎的治疗策略治疗GERD患者，胃内pH得不到较好的控制，容易出现夜间酸突破。短期：症状得不到控制、生活质量得不到改善；长期：症状容易复发、食管腺癌风险也增加。,与动力有关的治疗,1、促动力药：多潘立酮、莫沙比利、依托必利等，在轻症GERD患者中缓解症状的疗效与H2RA相当。2、针对改善TLESR的治疗：如胆囊收缩素（CCK）A受体抗体氯谷胺、-氨基丁酸激动剂氯苯氨丁酸等，这类药物临床应用较少。,尽管动力异常是

44、GERD的发病基础，但目前尚未研制出有效的靶点药物，同时它也不一定是导致GERD的惟一原因，故仅在抑酸药治疗效果不佳时，考虑联合应用促动力药特别是对伴有胄排空延迟的患者。,促胃肠动力药物有何作用？,赞成用药：促胃肠动力药物如：吗丁啉（多巴胺受体阻滞剂）、莫沙必利（5HT4激动剂）等，能增加食管及胃肠蠕动，增加下食管括约肌压力和胃食管排空速度，对胃食管反流病治疗有效。反对用药：临床观察表明促胃肠动力药物对治疗Gerd毫无作用，而且增加用费，故主张不用促动力药。,吗丁啉的作用机理,吗丁啉,与多巴胺2受体（D2）结合,提高下食管括约肌压力,协调下食管括约肌与胃的运动,防止胃食管反流,提高胃窦的收缩力

45、,协调近端胃与远端胃的运动,加速胃排空,增强胃窦十二指肠收缩力,协调胃窦幽门与十二指肠运动,防止十二指肠胃反流,阻断多巴胺对消化道平滑肌的抑制作用,铝碳酸镁治疗GERD机理,层状网络晶格结构 中和胃酸 结合胆盐 粘膜保护作用,HP感染与反流性食管炎的关系如何？是否需要治疗？,反对HP根除：近年来临床上观察到消化性溃疡及胃炎患者，行Hp根除治疗后,反流性食管炎发病率有所增高,故有人认为Hp 感染为反流性食管炎的保护性因素，其机制为Hp 引起胃的炎性反应,长期作用引起萎缩性胃炎,从而使胃酸生成减少,减轻了胃液反流对食管粘膜的刺激和损伤,因此可减轻反流性食管炎，在单纯的反流性食管炎患者无合并症时，根

46、除HP治疗应慎重.赞成HP根除：Hp 感染可使胃内的Vit c合成减少，使亚硝酸盐增多，有致癌的作用。当Gerd合并有消化性溃疡，糜烂出血时，应根除HP。,GERD治疗共识流程图,FH如何诊断,Heartburn,PPI试验有效,PPI试验不满意,pH监测异常或症状反流相关,pH监测正常症状反流不相关,内镜 动力阻抗（pH),GERD or NERD相关烧心,FH,+,从CYP2C19基因型看氯吡格雷与PPI的应用,从CYP2C19基因型 看氯吡格雷与PPI的应用,日前在“第54届美国心脏病学会年会”上，两项被誉为心血管治疗领域十年来最重大的临床研究试验结果正式发表。研究结果显示：抗血小板药物

47、氯吡格雷(75mg每日一次)联合标准阿司匹林治疗，对于急性心肌梗死(ST段抬高型心肌梗死)的患者显著有益。,从CYP2C19基因型 看氯吡格雷与PPI的应用,但同时令研究人员感到担心的一件事是，两种抗血小板药的联合使用，可以预见的可能出现的一个“副作用”就是发生严重的出血，因为抗血小板药物会抑制血小板的功能，从而造成患者凝血机制障碍。,从CYP2C19基因型 看氯吡格雷与PPI的应用,PPI降低氯吡格雷的益处:研究显示，氯吡格雷联用PPI者，因急性冠脉综合征（ACS）再入院危险增加，氯吡格雷联用PPI增加患者再梗危险。有研究者担心如果不加选择地加用PPI，有可能导致每年心梗再发患者激增。,细胞

48、色素P450：氯吡格雷与PPI的共同代谢途径,因为这两种药物在肝脏内均经细胞色素P450酶途径代谢。氯吡格雷本身不具有抗血小板活性，它须经过肝脏细胞色素P450氧化才能成为有活性的抗血小板物质，其中CYP2C19的活性对氯吡格雷的抗血小板效应起决定性作用。,PPI与氯吡格雷竞争抑制肝脏细胞色素P450酶,众矢之的CYP2C19,氯吡格雷是前体药，肝酶CYP2C19的活性对氯吡格雷的抗血小板效应起决定性作用大多数PPI(包括奥美拉唑,埃索美拉唑,兰索拉唑及泮托拉唑)均依赖CYP2C19代谢PPI因竞争抑制肝酶CYP2C19，而影响抗血小板药物的效应,Drug Safety 2006,29:769

49、-784中国医学论坛报，2009年3月12日,J Am Coll Cardiol.2008,22;51(3):256-60.,124例患者随机分成两组：阿司匹林（75mg/d）+氯吡格雷（75mg/d）+安慰剂组 阿司匹林（75mg/d）+氯吡格雷（75mg/d）+奥美拉唑(20mg/d）分别于第1和7天检测反映血小板功能的特异性指标磷酸化VASP,第一天,第七天,血小板活性指数（%）,P0.0001,83.2,83.9,39.8,51.4,PPI显著降低氯吡格雷的抗血小板效用,OCLA研究,全球每年有几百万例患者接受冠脉支架置入或发生心梗，其中大多数需接受阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗加拿

50、大医学会杂志(CMAJ,2009,180(7):713)及美国医学会杂志(JAMA,2009,301(9):937)发表的2项大规模回顾性研究均显示：抗血小板药物氯吡格雷与PPI联用会增加心血管事件发生风险此后美国FDA也发出警告，提醒医生警惕两药联用的风险,PPI降低抗血小板药物的益处增加心血管不良事件的发生,中国医学论坛报，2009年5月21日,既往无心血管事件的患者,既往有心血管事件的患者,氯吡格雷,氯吡格雷+PPI,主要不良心血管事件1年发生率（%）,主要不良心血管事件1年发生率（%）,氯吡格雷+PPI,氯吡格雷,Circulation.2008;118:S_815.,PPI+氯吡格雷