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1、第十四章,物质代谢的联系与调节Interrelationships and Regulation of Metabolism,物质代谢的特点Characteristics of Metabolism,第一节,一、体内各种物质代谢彼此互相联系构成统一的整体,体内各种物质包括糖、脂、蛋白质、水、无机盐、维生素等的代谢不是彼此孤立各自为政，而是同时进行的，而且彼此互相联系，或相互转变，或相互依存，构成统一的整体。,机体有精细的调节机制，调节代谢的强度、方向和速度,内外环境不断变化,影响机体代谢,适应环境的变化,二、机体存在精细的物质代谢调节机制,代谢调节普遍存在于生物界，是生物的重要特征。,三、各组
2、织、器官物质代谢各具特色,结构不同,酶系的种类、含量不同,不同的组织、器官,代谢途径不同、功能各异,四、各种物质代谢的代谢物均具有共同的代谢池,例如：,五、ATP是机体储存能量及消耗能量的共同形式,营养物分 解,六、NADPH是合成代谢所需的还原当量,例如：,物质代谢的相互联系Interrelationships among Metabolic Pathways of Carbohydrates,Lipids,and Proteins,第二节,一、在能量代谢上相互联系相互制约,糖、脂及蛋白质可在体内氧化供能。虽然它们在体内分解氧化的代谢途径各不相同，但有共同规律。,乙酰辅酶A是三大营养物共同的
3、中间代谢物，三羧酸循环是糖、脂、蛋白质最后分解的共同代谢途径，释出的能量均以ATP形式储存。从能量供应的角度看，三大营养素可以互相代替，并互相制约。一般情况下，供能以糖、脂为主，并尽量节约蛋白质的消耗。,任一供能物质的代谢占优势，常能抑制和节约其他物质的降解。,例如：,饥饿时,肝糖原分解，肌糖原分解,肝糖异生，蛋白质分解,以脂酸、酮体分解供能为主,蛋白质分解明显降低,1 2 天,3 4 周,二、糖、脂和蛋白质代谢通过共同中间产物相互联系,体内糖、脂、蛋白质和核酸等的代谢不是彼此独立，而是相互关联的。它们通过共同的中间代谢物，即两种代谢途径汇合时的中间产物，经三羧酸循环和生物氧化等联成整体。三者
4、之间可以互相转变，当一种物质代谢障碍时可引起其它物质代谢的紊乱。,（一）糖在体内可转变为脂而脂酸不能转变为糖,当摄入的糖量超过体内能量消耗时，糖可以转变为脂肪。,脂肪绝大部分不能在体内转变为糖。,饥饿、糖供应不足或糖代谢障碍时:,脂肪分解代谢的强度及顺利进行，还有赖于糖代谢的正常进行。,例如：,丙氨酸,丙酮酸,脱氨基,糖异生,葡萄糖,（二）绝大多数氨基酸的碳链骨架在体内可与糖相互转变,20种氨基酸除亮氨酸及赖氨酸外均可转变为糖。,糖,丙酮酸,草酰乙酸,乙酰CoA,柠檬酸,-酮戊二酸,糖代谢中间代谢物仅能在体内转变成12种非必需氨基酸。,例如：,（三）蛋白质/氨基酸可转变为脂肪而脂类不能转变为氨
5、基酸/蛋白质,蛋白质可转变为脂肪。,氨基酸也可作为合成磷脂的原料。,脂肪的甘油部分可转变为非必需氨基酸。,（四）氨基酸是合成核酸的重要原料,合成核苷酸所需的磷酸核糖由磷酸戊糖途径提供。,琥珀酰CoA,延胡索酸,草酰乙酸,-酮戊二酸,柠檬酸,乙酰CoA,丙酮酸,PEP,磷酸丙糖,葡萄糖或糖原,糖,-磷酸甘油,脂肪酸,脂肪,甘油三酯,乙酰乙酰CoA,酮体,CO2,CO2,氨基酸、糖及脂肪代谢的联系,T A C,目 录,组织、器官的代谢特点及联系,Characteristics and Interrelationships of Metabolism of Special Tissues and O
6、rgans,第三节,一、肝是机体物质代谢的枢纽,肝是人体的中心生化工厂。肝在糖、脂、蛋白质、水、盐及维生素代谢中均具有独特而重要的作用。肝是体内能合成尿素、酮体的唯一器官，也是合成内源性类脂、胆固醇、蛋白质等最多、最活跃的器官。虽然肝储存糖原、糖异生途径活跃，可是肝能量供应通常以氧化脂酸为主。,合成、储存糖原分解糖原生成葡萄糖，释放入血是糖异生的主要器官,肝在糖代谢中的作用：,例：,肝在维持血糖稳定中起重要作用。,二、心优先利用酮体、脂酸并以有氧氧化为主,三、脑耗氧量大并以葡萄糖为供能物质,脑是机体耗能大的主要器官，耗O2量占全身耗O2的20%25%。几乎以葡萄糖为唯一供能物质。每天耗用葡萄糖
7、约100g。由于脑组织无糖原储存，其耗用的葡萄糖主要由血糖供应。血糖供应不足时，主要利用由肝生成的酮体作为能源。,四、肌肉通常以氧化脂酸为主且在剧烈运动时产生乳酸,肌肉组织通常以氧化脂酸为主，在剧烈运动时则以糖的无氧酵解产生乳酸为主。由于肌肉缺乏葡萄糖-6-磷酸酶，因此肌糖原不能直接分解成葡萄糖提供血糖。,五、红细胞代谢以糖酵解为主,红细胞能量主要来自葡萄糖的酵解途径，磷酸戊糖途径和糖醛酸循环比较旺盛。由于红细胞没有线粒体，因此不能进行糖的有氧氧化，也不能利用脂酸及其它非糖物质，,六、脂肪组织是合成及储存脂肪的重要组织,脂肪组织是合成及储存脂肪的重要组织。脂肪细胞还含有动员脂肪的激素敏感甘油三
8、酯脂肪酶，能使储存的脂肪分解成脂酸和甘油释入血循环以供机体其它组织能源的需要。,七、肾也可进行糖异生和生成酮体,肾可进行糖异生、生成酮体，它是除肝外唯一可进行此两种代谢的器官。肾髓质因无线粒体，主要由糖酵解供能，而肾皮质则主要由脂酸及酮体的有氧氧化供能。,重要器官及组织氧化供能的特点,目 录,代谢调节Regulations of Metabolism,第四节,一、代谢调节分为三级水平调节,代谢调节普遍存在于生物界，是生物进化过程中逐步形成的反应和适应。进化程度愈高的生物其代谢途径越复杂，代谢调节方式亦愈复杂。,高等生物 三级水平代谢调节,细胞水平代谢调节,细胞水平代谢调节、激素水平代谢调节及整
9、体水平代谢的调节统称为三级水平代谢调节。在代谢调节的三级水平中，细胞水平代谢调节是基础，激素及神经对代谢的调节都是通过细胞水平的代谢调节实现的。,二、细胞水平的调节主要是对酶活性的调节,（一）细胞酶系在细胞和亚细胞区域分布有利于酶活性调节,细胞是组成组织及器官的最基本功能单位。代谢途径有关酶类常常组成酶体系，分布于细胞的某一区域或亚细胞结构中。,主要代谢途径（多酶体系）在细胞内的分布,酶在不同组织细胞和细胞内不同细胞器的区域化分布使各组织细胞和各亚细胞结构具有各自的代谢酶谱。同工酶谱的差异也使各组织细胞具有各自的代谢特点，各种代谢途径互不干扰而又便于彼此协调。多酶体系、多功能酶、以及同一代谢途
10、径中各种酶的区域化分布使一系列酶反应连续进行，有利于提高反应速率和调控。代谢物本身也会在细胞内的不同亚细胞器或区间隔离分布，直接影响相关代谢的反应速率；同时更便于酶对代谢途径的调节。,代谢途径实质上是一系列酶催化的化学反应，其速度和方向不是由这条途径中每一个酶而是其中一个或几个具有调节作用的关键酶的活性所决定的。这些调节代谢的酶称为调节酶(regulatory enzymes)和/或关键酶(key enzymes)。调节某些关键酶或调节酶的活性是细胞代谢调节的一种重要方式。,它催化的反应速度最慢，因此称为限速酶(limiting velocity enzymes)，它的活性决定整个代谢途径的速
11、度；这类酶催化单向反应，或非平衡反应，因此它的活性决定整个代谢途径的方向；这类酶活性除受底物控制外，还受多种代谢物或效应剂的调节。,调节酶或关键酶所催化的反应具有下述特点：,快速代谢,迟缓代谢,在数秒、数分钟内发生；通过改变酶的分子结构，从而改变其活性；分为别构调节及化学修饰调节两种。,代谢调节主要是通过对关键酶活性的调节实现的。,一般需数小时或数天才能实现；通过对酶蛋白分子的合成或降解以改变细胞内酶的含量调节。,（二）小分子代谢物通过改变关键酶的构象别构调节酶活性,别构酶（allosteric enzyme）别构调节（allosteric regulation）别构效应剂（allosteri
12、c effector）,1、代谢途径中的关键酶大多是别位酶,小分子化合物与酶分子活性中心以外的某一部位特异结合，引起酶蛋白分子构象变化，从而改变酶的活性，这种调节称为酶的别构调节。,酶的别构调节,被调节的酶称为别构酶。使酶发生变构效应的物质，称为别构效应剂。,别构效应剂可以是酶的底物，也可是酶体系的终产物，或其它小分子代谢物。它们在细胞内浓度的改变能灵敏地反映代谢途径的强度和能量供求情况，并使关键酶构象改变影响酶活性，从而调节代谢的强度、方向以及细胞能量的供需平衡。,别构效应剂+酶的调节亚基,2代谢途径的起始物或产物通过别构调节使代谢途径合理进行,代谢途径终产物常可使催化该途径起始反应的酶受到
13、抑制，即反馈抑制(feedback inhibition)。这类抑制多为别构抑制，这样可使代谢物的生成不致过多。,例如：,别构调节还可使能量得以有效利用，不致浪费。,别构调节还可使不同代谢途径相互协调。,（三）酶促化学修饰调节关键酶的活性,酶蛋白肽链上某些残基在酶的催化下发生可逆的共价修饰(covalent modification)，从而引起酶活性改变，这种调节称为酶的化学修饰（chemical modification）调节。,1很多代谢途径的调节酶通过化学修饰调节酶活性,磷酸化-去磷酸,乙酰化-脱乙酰,甲基化-去甲基,腺苷化-脱腺苷,SH 与 S S 互变,酶的化学修饰主要有：,有很多调
14、节酶通过磷酸化和/或脱磷酸化调节相关代谢途径。,酶蛋白分子中丝氨酸、苏氨酸及酪氨酸的羟基是磷酸化修饰的位点。酶的磷酸化与脱磷酸反应是不可逆的，分别由蛋白激酶（protein kinase）及磷蛋白磷酸酶(protein phosphatase)催化完成。,酶的磷酸化与脱磷酸化,绝大多数属于这类调节方式的酶都具无活性（或低活性）和有活性（或高活性）两种形式。它们之间在两种不同酶的催化下发生共价修饰，可以互相转变。催化互变反应的酶在体内受调节因素如激素的控制。与别构调节不同，化学修饰是由酶催化引起的共价键的变化，且因其是酶促反应，故有放大效应。催化效率常较别构调节高。,2酶促化学修饰调节有几个特点
15、,磷酸化与脱磷酸是最常见的酶促化学修饰反应。化学修饰调节往往由一组级联反应组成，并与别构调节组合，因此作用迅速，又有放大效应。因此，是体内调节酶活性经济而有效的方式。,3别构调节与化学修饰调节协同,别构调节与化学修饰调节只是调节酶活性的两种不同方式，而对某一具体酶而言，它可同时受这两种方式的调节，二者相辅相成，对细胞水平代谢调节的顺利进行及内环境的稳定具有重要意义。,1诱导或阻遏酶蛋白基因表达可改变酶含量,加速酶合成的化合物称为诱导剂(inducer)减少酶合成的化合物称为阻遏剂(repressor),（四）调节细胞内酶的含量改变酶的活性,酶的底物、产物、激素或药物均可影响酶的合成。,诱导剂或
16、阻遏剂是在酶蛋白生物合成的转录或翻译过程中发挥作用，但影响转录较常见。,常见的诱导或阻遏方式：,底物对酶合成的诱导和阻遏作用普遍存在于生物界；代谢反应的产物不仅可别构抑制或反馈抑制关键酶或催化起始反应酶的活性，而且还可阻遏这些酶的基因表达；激素对酶表达的诱导很常见；很多药物和毒物对酶表达的影响；,2改变酶蛋白分子降解速度也能调节细胞酶含量,细胞内蛋白质的降解有两条主要途径：,存在于溶酶体（lysosome）的ATP-非依赖途径；存在于蛋白酶体（proteosome）的依赖ATP的泛素途径,凡能改变或影响这两种蛋白质降解机制的因素，都可间接影响酶蛋白的降解速度，进而影响代谢途径。,三、激素通过特
17、异受体和信号通路调节代谢,通过激素来调控物质代谢是高等动物体内代谢调节的重要方式。不同激素作用于不同组织产生不同的生物效应，表现较高的组织特异性和效应特异性。这是激素作用的一个重要特点。激素之所以能对特定的组织或细胞（即靶组织或靶细胞）发挥作用，是由于该组织或细胞存在有能特异识别和结合相应激素的受体（receptor）。,膜受体激素胞内受体激素,按激素受体在细胞的部位不同，可将激素分为两大类:,（一）膜受体激素通过跨膜传递将信息传递到细胞内调节代谢,膜受体是存在于细胞表面质膜上的跨膜糖蛋白。这类激素包括胰岛素、生长激素，促性腺激素，促甲状腺激素，甲状旁腺素等蛋白质类激素，生长因子等肽类及肾上腺
18、素等儿茶酚胺类激素。这类激素作为第一信使分子与相应的靶细胞膜受体结合后，通过跨膜传递将所携带的信息传递到细胞内。然后通过第二信使将信号逐级放大，产生显著代谢效应。,（二）激素-胞内受体复合物通过基因转录调节细胞内酶含量,这类激素包括类固醇激素、甲状腺素、1,25(OH)2维生素D3及视黄酸等疏水性激素。受体位于胞液或细胞核内。激素与受体结合，引起受体构象改变。然后由两个激素受体复合物形成二聚体，与DNA的特定序列即激素应答元件（hormone response element,HRE）结合，促进（或抑制）相邻的基因转录，进而促进（或阻遏）蛋白质或酶的合成，调节细胞内酶的含量。,四、机体通过神经
19、系统及神经-体液途径对物质代谢进行整体调节,在神经系统主导下，机体通过神经-体液途径将不同组织、器官进行的，细胞水平、激素水平直接调控的各种物质代谢途径协调起来，以适应环境变化，维持内环境相对恒定。,1短期饥饿糖利用减少而脂动员加强,（一）不同饥饿状态糖、脂和蛋白质代谢变化不同,（1）各种组织对葡萄糖的利用普遍降低,（2）糖异生作用增强,速度：肝脏糖异生速度约为150克葡萄糖/天；原料：30%来自乳酸，10%来自甘油，其余40%来自氨基酸。场所：肝脏是饥饿初期糖异生的主要场所，约占80%，小部份（约20%）则在肾皮质中进行。,（3）脂肪动员加强且酮体生成增多,血浆甘油和游离脂酸含量升高，脂肪组
20、织动员出的脂酸约25%在肝脏生成酮体。脂酸和酮体成为心肌、骨骼肌和肾皮质的重要燃料，一部分酮体可被大脑利用。,（4）肌肉蛋白质分解加强：,蛋白质分解增强出现略迟。蛋白质分解加强时，释放入血的氨基酸量增加。肌肉蛋白质分解的氨基酸大部份转变为丙氨酸和谷氨酰胺释放入血循环。,2长期饥饿时代谢改变与短期饥饿不同,脂肪动员进一步加强，肝脏生成大量酮体，脑组织利用酮体增加，超过葡萄糖，占总耗氧量的60%。肌肉以脂酸为主要能源，以保证酮体优先供应脑组织；肌肉蛋白质分解减少，肌肉释出氨基酸减少，负氮平衡有所改善。乳酸和丙酮酸成为肝糖异生的主要来源。肾脏糖异生作用明显增强。,（二）应激时血糖、脂和蛋白质分解加强
21、,应激(stress)指人体受到一些异乎寻常的刺激，如创伤、剧痛、冻伤、缺氧、中毒、感染及剧烈情绪波动等所作出一系列反应的“紧张状态”。应激状态时，交感神经兴奋，肾上腺髓质及皮质激素分泌增多，血浆胰高血糖素及生长激素水平增加，而胰岛素分泌减少。,1血糖升高,肾上腺素及胰高血糖素分泌增加均可激活磷酸化酶促进肝糖原分解；肾上腺皮质激素及胰高血糖素使糖异生加强，不断补充血糖；肾上腺皮质激素及生长素使周围组织对糖的利用降低。,2脂肪动员增强,血浆游离脂酸升高，成为心肌，骨骼肌及肾脏等组织主要能量来源。,3蛋白质分解增强,肌肉释出丙氨酸等氨基酸增加，同时尿素生成及尿氮排出增加，呈负氮平衡。,应激时机体的
22、代谢改变,肥胖是一种由食欲和能量调节紊乱引起的疾病，与遗传、环境、膳食结构及体力活动等多种因素有关，其发病过程复杂，与糖尿病、高血压、心脑血管疾病密切相关，危害严重。,（三）肥胖是由多因素引起的食欲和能量代谢调节紊乱,1几种激素参与正常食欲、进食的调节,（1）某些激素引起饱感而终止进食,食物消化后的分解产物如葡萄糖、肽、氨基酸、脂酸等可通过肝及消化道的化感受器的刺激产生某些激素，影响机体的食欲。,（2）机体储存脂肪量通过激素作用于脑调节进食,胰岛素可作用于脑、抑制进食；由脂肪细胞合成分泌的瘦蛋白也可通过脑而抑制进食。,这两种激素是反映体内脂肪储存量的主要信息分子。,瘦蛋白（leptin）,合成
23、：脂肪细胞靶组织：下丘脑弓状核作用方式：与瘦蛋白受体(leptin receptor)结合而激活PKA途径调控多种物质代谢。合成调节：脂肪组织体积增加时合成增加，储脂减少，合成降低。,生物学效应：,抑制食欲；抑制脂肪的合成，刺激脂酸的-氧化，增加能量消耗，以减少储脂，使体重下降；瘦蛋白还能增加线粒体解偶联蛋白(UCP)表达，使氧化磷酸化解偶联而增加热能的释放，最终使体重下降；降低T3的生成，降低基础代谢；降低性激素的生成减少性器官生长发育及生殖；增加糖皮质激素的生成，减少脂肪的动员。,有利于动物在严重营养缺乏时的体重的保持及维持存活。,胰岛素（insulin）,合成：胰腺 细胞靶组织：下丘脑弓
24、状核神经元作用方式：作用于弓状核胰岛素受体而产生效应,生物学效应：,一方面使弓状核增食欲神经元抑制NPY的分泌；另一方面又使抑制食欲神经元分泌-MSH，,抑制食欲，减少进食，增加热量的消耗，维持体重及热量平衡。,脂联蛋白（adiponectin）,合成：脂肪细胞作用方式：通过受体激活靶细胞cAMP/PKA途径而产生效应生物学效应：,增加肌细胞对FFA的摄取，促进FFA的-氧化，抑制脂酸的合成；在肝增加葡萄糖的摄取，促进糖酵解，抑制糖异生。,生长激素释放肽（ghrelin）,合成：胃粘膜细胞作用方式：通过其受体而产生效应生物学效应：,作用于脑垂体促进生长激素的分泌；作用于下丘脑增食欲神经元，刺激
25、食欲。,2生命周期各阶段均可发生肥胖症,体重超过标准体重的20%，或体重指数（body mass index,BMI），BMI=体重(kg)/身高(m2)30即为肥胖。25岁以前之肥胖称为体质性肥胖，系由于脂肪细胞数量增加所致。2025岁以后因营养过度引起的肥胖称为获得性肥胖或外源性肥胖，系因摄入过多热量，以脂肪形式储存在脂肪组织中，致使脂肪细胞肥大，数量增加。,3肥胖时有糖、脂代谢紊乱,肥胖者与正常人在代谢有明显差异。,（1）肥胖时血糖偏高，胰岛素抗性增加,在肥胖活跃期，进食后血糖增加，刺激胰岛素分泌增加；口服或静注葡萄糖后，释出胰岛素增多；糖耐量先增强，继而下降；肌组织对葡萄糖的摄取减少，
26、氧化降低；空腹血浆胰岛素水平升高，外周组织对胰岛素的敏感性降低，产生胰岛素抵抗。,（2）肥胖时血脂水平升高,空腹血浆FFA升高，系由于脂肪细胞对胰岛素抵抗，脂解作用增强及再酯化形成甘油三酯作用减弱所致。血升高的FFA为肝脏摄取，加速肝内甘油三酯的合成，使肝释出VLDL增多，血甘油三酯升高。肥胖时摄入热量过多，促进胆固醇合成增加，血浆胆固醇常升高。肥胖者血浆生长激素分泌降低，使脂肪的动员减少。,4胰岛素分泌增加是肥胖的重要原因,高胰岛素血症是肥胖的重要特征，也是促进肥胖形成的重要因素。进食热量过多、进食糖量过多及体力活动过少是产生肥胖的重要原因，这三者均可引起胰岛素分泌增加，造成高胰岛素血症。,胰岛素在促成肥胖的形成上可分为两期：,第一期（肥胖形成期）,第二期（肥胖稳定期）,此期靶细胞对胰岛素敏感，所有靶组织均受胰岛素的刺激，血浆胰岛素水平升高，血糖降低，糖耐量正常，对胰岛素没有抵抗。,此期高胰岛素血症持续存在，但组织对胰岛素不发生反应，对胰岛素抵抗，血糖正常或升高，耐糖量常降低。,
