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1、第十四章 固有免疫系统及其应答,肖伟玲Tel:8462530；8462468(lab)潍坊医学院免疫学教研室山东省高校免疫学重点实验室,2,目的要求,掌握巨噬细胞的识别机制；NK细胞的表面识别受体；NK杀伤靶细胞的作用机制。熟悉组织屏障及其作用；固有免疫细胞的组成；巨噬细胞的生物学功能；固有免疫应答的作用时相及特点。了解固有体液免疫分子及其主要作用；固有免疫与适应性免疫应答关系。,适应性免疫,在机体早期抗感染中发挥作用；机体免疫应答的第一道防线；启动和促进适应性免疫应答。,体液免疫,细胞免疫,4,innate immune system1、生物体在长期种系进化过程中逐渐形成的天然免疫体系；出生
2、时即具备,对外来抗原应答迅速,产生非特异性抗感染免疫作用。2、由组织屏障、固有免疫细胞和固有免疫分子构成。3、在特异性免疫应答中也起作用。,什么是固有免疫系统？,5,第一节 固有免疫系统的组成,6,Host Response to Infection,7,一 组织屏障及其作用,8,（一）皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用,1.物理屏障：皮肤（skin）粘膜（mucous）,Physical resistance,10,Physical resistance:Respiratory tract cilia,11,2.化学屏障,（一）皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用,12,Chemical resist
3、ance:Lysozyme,（一）皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用,13,3.微生物屏障：正常菌群,竞争结合上皮细胞；竞争营养物质 分泌杀菌物质或抑菌物质,（一）皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用,14,Microbiological competition,（一）皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用,15,（二）体内屏障,1.血脑屏障 由软脑膜、脉络丛的毛细血管壁和包在壁外的星形胶质细胞形成的胶质膜。其组织结构紧密，能阻挡血液中的病原体和其它大分子物质进入脑组织和脑室。,16,由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞共同组成。不妨碍母子间物质交换，可防止母体内病原体和有害物质进入胎儿体内 妊娠早期
4、发育不成熟。,2.血胎屏障,17,二 固有免疫细胞及其作用,18,单核巨噬细胞、NK细胞 中性粒细胞、树突状细胞 NKT细胞、T细胞和B1细胞 嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞,固有免疫细胞,19,固有免疫细胞不表达特异性抗原识别受体通过模式识别受体（PRR）+病原相关分子模式（PAMP）,固有免疫细胞识别“自己”与“非己”,20,PRR：指吞噬细胞和树突状细胞等固有免疫细胞表面、胞内器室膜上和血清中的一类能够识别病原体及其产物或宿主凋亡衰老细胞表面某些共有特定分子结构的受体。,膜型PRR主要有：甘露糖受体（MR）清道夫受体（SR）Toll 样受体（TLR1-11）,（1）模式识别受体（P
5、RR）,分泌型PRR：甘露聚糖结合凝集素、C反应蛋白,21,甘露糖受体,配体：细胞壁糖蛋白、糖脂末端的甘露糖和岩藻糖残基。,22,陈旧红细胞和凋亡细胞的清除,清道夫受体,配体,乙酰化低密度脂蛋白（Ox-LDL）,脂多糖（LPS）-G-菌；磷壁酸-G+菌,磷酯酰丝氨酸-凋亡细胞,病原体的识别和清除,动脉粥样硬化：泡沫样细胞的形成,23,TLR家族包括11个成员，其中1、2、4、5、6表达于胞膜上，3、7、8、9表达于胞内器室膜上。,Toll样受体,24,（2）病原相关分子模式,病原相关分子模式PAMP pathogen associated molecular pattern 即PRR识别结合的
6、配体，是病原体及其产物所共有的某些高度保守的可被PRR识别结合的特定分子结构。常见有：脂多糖、肽聚糖、脂磷壁酸、甘露聚糖、细菌DNA、双链RNA、葡聚糖 PAMP在病原微生物中广泛分布而不表达于正常组织细胞表面。,25,一、吞噬细胞,吞噬细胞,单核吞噬细胞（大吞噬细胞）,中性粒细胞（小吞噬细胞）,26,来源与分布:,骨髓单核系干细胞,单核细胞,朗格汉斯细胞,巨噬细胞,库普弗细胞,小胶质细胞,破骨细胞,其他,单核吞噬细胞(mononuclear phagocytes),表皮棘层,结缔组织和器官,游走的巨噬细胞,定居的巨噬细胞,27,巨噬细胞寿命较长，可达数月。强大的吞噬、杀菌、清除凋亡细胞及异物
7、功能。,28,1.巨噬细胞表面受体及其识别的配体,How the macrophage cells can recognize the invaders?,29,调理性受体,1）IgG Fc受体介导的调理作用：抗体的桥梁作用。2）补体受体：补体裂解产物C3b和C4b的桥梁作用,30,补体受体：补体裂解产物C3b和C4b的桥梁作用,31,趋化因子受体：单核细胞趋化蛋白-1受体（MCP-1R）、巨噬细胞炎症-1/受体（MIP-1/R），在相应趋化因子作用下，可募集至感染或炎症部位。细胞因子受体：IFN-、M-CSF、GM-CSF受体，通过与相应细胞因子结合而使巨噬细胞活化。,细胞因子受体,识别方式
8、,模式识别受体（PRR）/非调理性受体,调理性受体,A、甘露糖受体（MR）甘露糖、岩藻糖B、清道夫受体（SR）LPS、磷壁酸、磷 脂酰丝氨酸C、Toll样受体（TLR）肽聚糖、脂蛋白、酵母多糖,Fc受体、补体受体,细胞因子受体,MCP-1R、MIP-1/R、IFN-、M-CSF、GM-CSF受体,33,2.巨噬细胞的生物学功能,1）氧依赖性途径2）氧非依赖性途径,（1）清除、杀伤病原体,34,1)氧依赖性杀菌系统及其作用,反应性氧中间物（ROI）系统：,NADH氧化酶,NADPH氧化酶,O2-OH-H2O21O2,吞噬 呼吸爆发,杀灭细菌,35,CGD patient with skin in
9、fections,慢性肉芽肿,病因：NADPH氧化酶缺乏,36,反应性氮中间物系统（RNIs系统）：,指吞噬活化后产生的诱导型一氧化氮合成酶（iNOS），生成NO产生杀菌作用的系统。NO对细菌和肿瘤具有杀伤和细胞毒作用.,37,溶菌酶 破坏G+菌胞壁肽聚糖防御素 由阳离子蛋白和多肽组成，可在细菌脂质双层中形成“离子通道”,2)氧非依赖性途径,38,3)病原体等抗原性异物的消化和清除,在吞噬溶酶体内多种水解酶如蛋白酶、核酸酶、脂酶和磷酸酶作用下，进一步消化降解。大部分胞吐的方式排除胞外。(f-met)小部分形成抗原肽MHC复合物。,39,识别,吞噬,巨噬细胞识别、清除病原体,PRR：MR，SR，
10、TLR调理性受体:FcR,CR,溶酶体酶降解残渣排出胞外小部分形成肽MHC复合物,40,(2)参与促进炎症反应,1、趋化作用MIP-1、MCP、IL-8。2、促炎作用IL-1、TNF-、IL-6。,41,(3)杀伤靶细胞,1、直接接触，膜融合释放溶酶体酶。2、分泌TNF-，诱导病毒感染的细胞和肿瘤细胞凋亡。3、ADCC作用。,42,（4）加工、提呈抗原（antigen presenting）,43,活化巨噬细胞分泌细胞因子参与免疫调节,（5）免疫调节作用,IL-10,IL-1,TNF,IL-6,IL-12及IL-18,44,分泌,细胞因子,酶,杀伤,肿瘤细胞,抗原呈递作用,吞噬并杀伤,病原微生
11、物,巨噬细胞的生物学功能“all-rounder”,清道夫,resting,45,46,占血液白细胞总数的60-70。数量大，更新迅速，但寿命短暂。很强的趋化作用和吞噬功能。,中性粒细胞,47,二、树突状细胞,树突状细胞（dendritic cell DC）：因有许多分枝样突起而得名，数量少，但分布广泛。根据来源分类：髓样DC和淋巴样DC。,髓系DC：来源于髓样干细胞，是常规意义上的DC 淋巴系DC：来源于淋巴样干细胞，主要指pDC,48,淋巴系DC：来源于淋巴样干细胞，主要指浆细胞样DC（plasmacytic DC）静息状态下形态与浆细胞类似，活化后获得DC形态。活化后释放I型IFN，参与
12、抗病毒应答及自身免疫病。,（一）DC的类型和特点,曹雪涛(1964.7.19-)2005年晋升为少将同年11月当选为中国工程院院士,49,非成熟DC与成熟DC的特点比较,50,加工提呈抗原，启动特异性免疫应答。诱导初始T细胞活化，特异性免疫应答的始动者。分泌不同的细胞因子，调节免疫应答。IL-2、IL-12、IFN-、IL-4、IL-5,DC的生物学功能,DC：sampler；traveller；presenter。,51,三、自然杀伤细胞(nature killer cell,NK),不表达特异性抗原识别受体。(NON-T;NON-B)通过活化性受体和抑制性受体对“自己”与“非己”识别 细胞
13、体积大、胞浆中含有大的颗粒（大颗粒淋巴细胞）。可直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染的靶细胞。,TCR-、mIg-、CD56+、CD16+淋巴样细胞,52,（一）NK细胞活性的调节,1.识别HLA类分子的NK细胞受体（1）杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）（2）杀伤细胞凝集素样受体（KLR）2.识别非HLA类分子的活化性受体（1）NKG2D（2）自然细胞毒性受体（NCR）,53,(1)杀伤细胞免疫球蛋白样受体（killer immunoglobulin-like receptor KIR）属免疫球蛋白超家族成员，分为KIR2D和KIR3D两个亚类。,KIR2D和KIR3D,抑制性受体KIR2DL和KIR
14、3D L，胞浆区含有ITIM基序,活化性受体KIR2DS和KIR3DS，能与胞浆区带有ITAM基序的DAP-12共价结合获得转导活化信号的能力,1.识别HLA类分子的NK细胞受体,54,55,由C型凝集素分子CD94和NKG2家族成员通过二硫键组成异二聚体。CD94/NKG2A：抑制性受体（含ITIM基序）。CD94/NKG2C:活化性受体，结合DAP-12同源二聚体分子（ITAM）。,(2)杀伤细胞凝集素样受体（KLR）,56,57,2.识别非HLA类分子的活化性受体,1、NKG2D表达：NK细胞作用：与DAP-10结合发挥作用配体：MICA,MICB(MHC I类链相关的A/B分子，主要表
15、达在癌细胞表面，正常组织细胞表面缺失。),58,包括NKp46、NKp30和 NKp44，均为活化性受体，其配体目前还未十分清楚。,2、自然细胞毒性受体（NCR）,59,正常：自身细胞HLA类分子表达正常 抑制性受体起主导地位，抑制活化,异常:病毒感染靶细胞和肿瘤细胞表面HLA-I类分子表达下降或缺失，抑制性受体因无配体结合而丧失负调控作用，此时，活化性受体即可发挥作用，从而杀伤病毒感染靶细胞和肿瘤细胞。,活化性受体和抑制性受体的作用及其意义,60,NK:抑制性受体和活化性受体,61,抗肿瘤、早期抗病毒或胞内寄生菌感染。通过ADCC作用杀伤靶细胞分泌细胞因子参与免疫调节 分泌 IFN-、IL-
16、2、TNF-等细胞因子。,62,（二）NK细胞杀伤作用的机制,1.穿孔素颗粒酶作用途径2.Fas与FasL作用途径3.TNF-与TNFR-作用途径,63,穿孔素（perforin）在靶细胞上打孔。颗粒酶(Granzyme)引起靶细胞凋亡。,1.穿孔素颗粒酶途径,2.Fas与FasL作用途径,凋亡,NK细胞,靶细胞,3.TNF-与TNFR-作用途径,65,四、NKT细胞,主要分布 骨髓、肝、胸腺。膜分子 NK1.1、TCR-CD3复合体。NKT特点 TCR缺乏多样性。识别CD1分子提呈的脂类和糖脂类抗原。不受MHC限制。,66,NKT的功能 细胞毒作用：分泌穿孔素、表达FasL。免疫调节作用：N
17、KT分泌IL-4：促Th2、体液免疫。NKT分泌IFN：促TH1、细胞免疫。NKT分泌趋化因子：参与炎症。,67,主要分布于黏膜和上皮组织。其TCR缺乏多样性、识别的抗原种类有限，主要是某些病原微生物或感染突变细胞表达的共同抗原，如热休克蛋白、CD1提呈的脂类抗原、某些酸化的抗原和病毒蛋白等。可直接识别结合某些完整的多肽抗原，且不受MHC的限制。T是皮肤黏膜局部抗病毒感染的重要效应细胞，对肿瘤也有一定的杀伤作用，机制同CD8+CTL也可分泌细胞因子发挥免疫调节作用。,五、T,68,是CD5+和mIgM+的B细胞在个体发育过程中出现较早，其发生和分化与胚肝密切相关。主要分布于腹腔、胸腔和肠壁固有
18、层中，具有自我更新的能力。B1B细胞抗原受体缺乏多样性，抗原识别谱窄，主要识别某些细菌表面共有的多糖类抗原。,六、B-1细胞,69,包括：嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞。1、肥大细胞2、嗜碱性粒细胞3、嗜酸性粒细胞,七、其他固有免疫细胞,70,三 固有体液免疫分子及其主要作用,71,一、补体系统,感染可活化补体旁路和MBL途径，产生溶菌作用。Ab产生后，可通过经典途径激活补体产生溶菌。,裂解片段C3a、C5a具有趋化和致炎作用，裂解产物如C3b、C4b具有调理和免疫粘附作用，促进吞噬作用。,72,发挥非特异性免疫效应包括:致炎-IL-1、6、8、TNF-、MCP-1等致热-IFN、TNF
19、-等急性期反应-IL-1、IL-6、TNF-等趋化炎性细胞-IL-8、MCP-1等激活免疫细胞-IL类、IFN-、集落刺激因子抑制病毒复制-IFN类细胞毒作用-TNF类,二、CKs,73,三、抗菌肽及酶类物质,防御素：Defensin 富含精氨酸的阳离子多肽 破坏病原体膜屏障，诱导产生自溶酶及炎症反应等 溶菌酶：Lysosyme 是一种不耐热的碱性蛋白质，能裂解G+菌的细胞壁破坏G+细菌的胞壁成分 乙型溶素：主要存在于血清中 破坏G+细菌的胞膜成分,74,第二节 固有免疫应答,75,innate immune response1、机体固有免疫细胞和分子在识别病原体及其产物或体内衰老损伤、畸变细
20、胞等抗原性异物后，迅速活化有效吞噬杀伤病原体或体内“非己”抗原性异物，产生非特异性免疫防御、监视、自稳等保护作用的过程。2、又称为非特异性免疫应答。3、在特异性免疫应答中也起作用。,什么是固有免疫应答？,76,单核/巨噬细胞、中性粒细胞等无特异性识别受体，受到趋化性细胞因子或炎症介质作用，经PRR识别PAMP产生应答。集中优势兵力，迅速发挥效应，无克隆扩增、分化等现象。影响适应性免疫应答的类型。固有免疫细胞寿命较短，无免疫记忆现象，无再次应答现象。,一、固有免疫的应答特点,77,二、固有免疫的作用时相,即刻固有免疫阶段 感染0-4小时之内。早期固有免疫应答阶段 感染4-96小时。适应性免疫应答
21、诱导阶段 感染96小时之后。,初次感染时，非特异性免疫应答可分为以下三个时相,78,1.即刻固有免疫阶段,04h之内。屏障作用：物理、化学和微生物屏障。补体的作用：旁路和MBL途径激活，C3b、C4b 介导调理作用；C3a、C5a致炎症反应。巨噬细胞作用：迅速清除病原体。中性粒细胞作用：抗细菌和真菌的主要效应细胞，炎症的重要特征。,79,2.早期固有免疫应答阶段（4-96小时）,4-96小时巨噬细胞募集和活化：LPS、MIP、IL-8等；NK细胞、NKT细胞和T细胞的活化；B1细胞的活化：48h内产生IgM类抗体，及时杀伤清除入侵机体的病原体。,80,3.适应性免疫应答诱导阶段,96小时之后，
22、巨噬细胞和DC提呈抗原，诱导产生特异性免疫应答。,81,三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系,启动适应性免疫应答2.影响适应性免疫应答的类型3.协助T细胞进入感染或肿瘤部位4.协助T细胞和抗体发挥免疫效应,82,1.启动适应性免疫应答,APC提呈抗原为T细胞活化提供第一信号。APC表达协同刺激分子为T细胞活化提供第二信号。,83,2.影响适应性免疫应答的类型,Th1 和 Th2 细 胞 的 分 化,IL-12/IL-1/IFN,IL-4,IL-2 IFN-g,IL-4 IL-5 IL-10,细胞免疫,体液免疫,Th2,胞内菌,巨噬细胞,寄生虫,肥大细胞,NKT细胞,B,84,T细胞分化为效应
23、T细胞后，细胞表面的黏附分子和趋化性受体发生改变。固有免疫细胞和补体活化后，可使感染/肿瘤部位表达趋化因子和黏附分子，促使T细胞定向进入感染/肿瘤发生部位。,3.协助效应T细胞进入感染或肿瘤发生部位,85,4.协助效应T细胞和抗体发挥免疫效应,T细胞通过IFN-等细胞因子和CD40L等分子提高巨噬细胞的吞噬杀伤能力。抗体在吞噬细胞、NK细胞和补体等固有免疫细胞和分子的参与下，通过调理吞噬、ADCC、和补体介导的溶菌效应，有效杀伤病原体。,86,87,思 考 题,1、固有免疫细胞包括哪些？2、简述巨噬细胞对病原微生物的识别和杀伤消化机制。（PAMP PRR）3、NK细胞为什么能够杀伤病毒感染的细胞和某些肿瘤细胞，而不能杀伤正常组织细胞？,88,Thank you,The end,
