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1、抗生素的分类及耐药机制,东华医院急诊科,内容,抗生素的相关概念抗生素的分类不规范的给药方式所导致的后果-菌株耐药急诊科常见抗生素的合理应用,概念,抗生素（antibiotic）：微生物在其代谢过程中产生的能杀灭或抑制其它微生物的产物。有天然和人工半合成两类。,抗菌药物按杀菌活性分类,时间依赖型抗生素抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。时间相关性抗菌药物：时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物浓度依赖型抗生素对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，抗生抗菌后效应（PAE），而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。,依据P
2、K/PD抗菌药物分类,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,抗菌作用与同细菌接触时间密切相关,时间依赖且PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B、甲硝唑,多数-内酰胺类、天然大环内酯类,糖肽类、阿奇霉素、利奈唑胺,主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC,主要参数 TMIC和AUCMIC,主要参数 TMIC,PAE，T1/2 AUC/MIC,浓度依赖性,时间依赖杀菌浓度依赖杀菌抗生素后效应,细菌数量死亡率症状和体征的识别,抗菌药物在体内的作用主要决定于药代动力学和 MIC.,时间,浓度,Total,Free,MIC,药
3、动学,药效学,起效,剂量,抗菌药物在体内起效的过程,溶解吸收分布代谢排泄,临床常见头孢菌素的半衰期,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,头孢西丁,头孢甲肟,头孢孟多,头孢噻肟,头孢呋辛,头孢磺啶,头孢唑肟,头孢唑啉,头孢他啶,头孢派酮,拉他头孢,头孢替坦,头孢曲松,1克静脉注射,小时,T,Knothe et al.,1984,头孢曲松是半衰期最长的头孢菌素：610小时平均 8小时,时间依赖性抗菌药物，当药物浓度达到较高水平后，再增加浓度，并不能增加其杀菌作用。,不同浓度的头孢曲松对肺炎链球菌的体外杀菌曲线,-内酰胺类抗生素,如何优化？,1、浓度依赖性-抗菌后效应：如氨基糖苷类-合并一日用量
4、单次给药喹诺酮类-适当增加用量（但特殊人群或病种除外）2、时间依赖性抗菌药物 目标：%TMIC的最大化：增加每日给药次数、延长点滴时间或持续给药。3、时间相关性抗菌药物：适当增加单次剂量。,青霉素400万u,bid青霉素200万u,q6h,头孢呋辛1.5g,Bid/3.0g,qd头孢呋辛0.75g,q8h,头孢孟多1.0g,Bid/2.0 qd头孢孟多0.5g,q4/6h,左氧氟沙星0.2g,Bid左氧氟沙星0.4g,qd,Bid=q12h,Tid=q8h,医护人员认知不足：各种药物的特性规范用药的重要性,如果医生完全规范给药，实际上有阻力：造成护士的工作量增加门急诊的病人顺应性差,一天一剂使
5、用的药物-方便，有效，经济,国内临床各类抗感染药物应用比例,抗菌药物 比例(%)-内酰胺类 50.9 头孢菌素类 31.9 青霉素类 19.0喹诺酮类 19.6氨基糖甙类 8.4大环内脂类 4.0其他 17.1,不规范的给药方式给临床带来的危害,临床不规范的给药方式将导致,药物浓度长时间低于细菌MIC值细菌不能彻底清除可能有助于耐药细菌的产生,细菌学治愈:97%临床治愈临床感染的症状与体症迅速消退防止耐药菌的传播,细菌学清除,规范的给药方式意味着足够的抗生素治疗,规范的给药方式-足量抗生素治疗的结果,敏感菌耐药菌,Dagan et al.Pediatr Infect Dis J 1998;17
6、:776782,TMIC40-50%,细菌学治疗失败：63%临床治愈临床的症状与体症消退缓慢临床治疗失败的危险性增加临床并发症的危险耐药菌的产生,耐药菌的传播,敏感菌耐药菌,不规范的给药方式意味着不足量抗生素治疗,耐药菌持续存在并繁殖,不规范的给药方式-不足量抗生素治疗的结果,Dagan et al.Pediatr Infect Dis J 1998;17:776782,TMIC30-40%,临床显效不等于细菌学治愈,细菌耐药-全球性难题,19201960年 G+菌 葡萄球菌链球菌19601970年 G-菌 铜绿假单胞等70年代末今 G+G-菌MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌VRE 耐万古霉素肠球
7、菌 PRP 耐青霉素肺炎链球菌 ESBLs 超广谱-内酰胺酶（G-）IB 诱导性-内酰胺酶（G-）,临床常见耐药菌变迁,近年来临床上发现耐药细菌变迁：A耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染率增高；凝固酶阴性葡萄球菌（MRSCN）引起感染增多；B耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范围传播；C耐万古霉素肠球菌（VRE）感染出现；D超广谱-内酰胺酶（ESBL）耐药细菌显著增多 肺炎克雷白菌和大肠埃希菌等E头孢菌素酶（AmpC酶）耐药细菌感染出现。阴沟、产气肠杆菌和弗劳地枸椽酸杆菌等。FMDR铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、不动杆菌。,什么是耐药？,耐药性（drug resistance）是指细菌对药物所具
8、有的相对抵抗性。（固有耐药性/获得耐药性）耐药性的程度：以该药对细菌的最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MIC）表示。,耐药机制 有关抗菌药物 产生的主要细菌产生各种灭活酶-内酰胺酶-内酰胺类 GNR、葡萄球菌、淋球菌氨基糖苷钝化酶 氨基糖苷类 GNR、葡萄球菌、肠球菌氯霉素乙酰转移酶 氯霉素 GNR、葡萄球菌靶位改变PBPs改变-内酰胺类 MRSA、PRSPDNA旋转酶改变 喹诺酮类 GNRRNA多聚酶改变 利福平 GNR、葡萄球菌、链球菌、奈瑟菌 合成D丙氨酸 D-乳酸，阻结合 万古霉素 VRE泵出增多-内酰胺类 GNR、葡萄球菌、链球菌、喹诺
9、酮类 支原体膜通透性减少 喹诺酮类 GNR 氨基糖苷类生物膜形成 多数抗菌药 铜绿假单胞菌等,寻找新的抗感染药物-新药越来越少限制人以外(畜牧业)使用-减少对人类的影响加强抗感染药物的临床管理-分级和分线合理使用抗感染药物 减少抗生素选择性压力加强医院感染的控制-减少耐药菌株院内传播,细菌耐药的临床对策,合理 安全 选择抗生素 刻不容缓 有效 经济,合理使用抗生素的概念,合理使用抗生素的临床药理概念为安全有效使用抗生素，即在安全的前提下确保有效，这就是合理使用抗生素的基本原则。.首先要掌握抗生素的抗菌谱.根据致病菌的敏感度选择抗生素.根据感染疾患的规律及其严重程度选择抗生素,重症深部感染选择抗
10、菌作用强，血与组织浓度均较高的抗生素.根据抗菌药物的药动学特点选择抗生素.严格掌握适应症,急诊抗生素治疗特点,往往需要先治疗再诊断（shoot first,ask questions later.)在某些患者（如怀疑脑膜炎、G-菌败血症）早期经验性治疗是急诊抢救重要组成部分。一般在抗生素治疗前先做血或其他体液培养。对怀疑脑膜炎患者，诊断性腰穿取得脑脊液前或同时进行应立即开始抗生素治疗。误区：发热患者肯定存在感染，应使用抗生素 血象升高患者肯定存在感染，应使用抗生素 只要有炎症，就应使用抗生素 某些免疫力低下患者容易感染，应使用抗生素 使用激素患者，应使用抗生素,急诊抗生素选用时应考虑,选择的抗
11、生素应覆盖常见病原菌不同部位的常见病原差别不同地区与不同年代的耐药性变迁患者具体情况（年龄、既往病史、经济能力等）价格低,毒性小良好大的药代动力学特性青霉素和头孢菌素过敏病人的替代方案,不宜常规预防应用抗菌药物的情况，包括普通感冒等病毒性感染、昏迷、休克、穿刺等,二、急诊常用抗生素,1、氨基糖苷类临床应用链霉素、阿米卡星、奈替米星、新霉素、卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、核糖霉素、小诺米星、妥布霉素、大观霉素等。主要抗需氧和兼性厌氧的G-杆菌及葡萄球菌、无抗厌氧菌作用链霉素 结核、波浪热及某些心内膜炎庆大霉素 G-杆菌感染妥布霉素 抗铜绿假单胞菌阿米卡星 对耐庆大、妥布霉素的细菌有效奈替米星 抗
12、菌活性与庆大相似，抗铜绿假单胞菌略差，（立克菌新）但耳、毒性较低阿贝卡星 对MRSA有较强抗菌作用（arbikacin）需与其他药联合应用；细菌对不同品种之间有部分或完全性交叉耐药,杀菌效应有剂量依赖性；毒性作用有时间依赖性；较长时间的抗菌药物后效应；具有首次暴露效应 每日一次剂量理论基础可损伤胎儿第八对脑神经，妊娠期不应使用可使重症肌无力、帕金森病神经病变加重需要机械通气,（一）青霉素类 1.青霉素G、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素、青霉素V 等。多种G+菌感染，如溶血性链球菌、肺炎链球菌、厌氧球菌、白喉杆菌、百日咳杆菌、梭状芽胞杆菌、放线菌属和螺旋体等感染，脑膜炎奈瑟球菌、敏感淋病奈瑟球菌等所
13、致的感染。支原体、衣原体、立克次体、分枝杆菌、奴卡菌和真菌等耐药。2.耐青霉素酶青霉素类 甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林。对葡萄球菌(金葡和凝固酶阴性葡球)不产酶和产青霉素酶株有作用 限用于产青霉素酶 并对甲氧西林敏感的葡萄球菌感染。,2、-内酰胺类抗生素,3.广谱青霉素类 氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林、巴氨西林等。对肠杆菌科细菌也有抗菌作用。阿莫西林作用较强。4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：1)羧基青霉素如羧苄西林、替卡西林。2)脲基青霉素如哌拉西林(piperacillin)3)苯咪唑类青霉素，如阿洛西林、美洛西林对肠杆菌科作用更广更强，铜绿假单胞菌有良好作用。用于铜绿假
14、单胞菌和多数肠杆菌科细菌和厌氧菌混合感染。5.主要作用于G-杆菌的青霉素类：美西林、匹美西林。对肠杆菌科细菌有良好抗菌作用，对G+菌、铜绿假单胞菌和拟杆菌属多无抗菌活性,二、头孢菌素抗菌活性和酶稳定性的比较,*部分对铜绿假单胞菌有良好的抗菌活性,头孢菌素代表药：,I代头孢：头孢唑林、头孢拉定 代头孢：头孢呋辛、头孢克洛、头孢孟多 代头孢：头孢噻肟、头孢曲松（G+G-）头孢他定 抗绿脓杆菌、G-，抗G+差代头孢：头孢匹罗/比肟 兼三代头孢优点BL/BLI：安灭菌、优立新、舒普深、特治星,3、其他内酰胺类头霉素类（类二代）头孢西丁、头孢美唑 抗厌氧菌，对脆弱类杆菌效差氧头孢烯类（类三代）拉氧头孢
15、抗厌氧菌，对脆弱类杆菌有效 不宜用于铜绿假单胞菌感染单环类 氨曲南（君刻单）抗铜绿假单胞菌等G-杆菌，窄谱，耐酶碳青霉素烯类 亚胺培南/西司他丁 超广谱 多重耐药菌引起的严重感染（泰能）对酶稳定（但对MRSA、屎肠球菌、美罗培南（美平）洋葱假单胞菌及嗜麦芽 帕尼培南(克倍宁)窄食单胞菌效差）厄他培南(怡万之)比阿培南(安信),碳青霉烯类,亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 泰能 美平 克倍宁 Imipenem Meropenem Panipene G+菌+肠杆菌科+绿脓杆菌+厌氧菌+对去氢肽酶 不稳 稳定 尚稳定 稳定性 中枢毒性+,4、内酰胺酶抑制剂和内酰胺类复方制剂,克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦对
16、质粒介导的内酰胺酶有强大抑制作用克拉维酸、舒巴坦对染色体介导的 I 型内酰胺酶的抑制作用甚差他唑巴坦对部分染色体介导的内酰胺酶有抑制作用替卡西林/阿莫西林/氨苄西林+克拉维酸头孢派酮/氨苄西林/替卡西林/阿莫西林+舒巴坦哌拉西林+他唑巴坦,5、林可霉素与克林霉素临床应用,克林霉素的体外抗菌活性比林可霉素强 48倍用于葡萄球菌等G+球菌感染和厌氧菌感染。对许多葡萄球菌（MRSA外）有抗菌活性；选择性用于肺厌氧菌脓肿和侵袭性A族链球菌感染。在骨组织中浓度较高，用于金葡菌引起的骨髓炎、化脓性关节炎。适用于对青霉素类和头孢菌素类过敏者的 各组链球菌所致的咽峡炎、中耳炎、肺炎等感染。潜在致畸作用，妊娠期
17、禁用细菌对林可霉素与克林霉素呈完全性交叉耐药，林可霉素类不宜与大环内酯类合用。,6.甲硝唑、磺胺类及甲氧苄啶(TMP),甲硝唑抗菌谱：厌氧菌和寄生虫感染对厌氧菌有良好抗菌活性，包括难辨梭菌，尤其对脆弱类杆菌有优势可选择性用于滴虫病、阿米巴病治疗联合治疗幽门螺杆菌磺胺类及甲氧苄啶(TMP)抗菌谱广，对G+球菌和肠杆菌科细菌作用好。MRSA、嗜麦芽窄食单胞菌和肺孢子菌感染。,7、喹诺酮类药物临床应用：大多G+、G-菌有效1、第一代：萘啶酸等。其抗菌谱窄、不良反应多；2、第二代：砒哌酸等。对G-杆菌有效，肠道和泌尿道感染的治疗；3、第三代：诺氟沙星（氟哌酸）、环丙沙星、依诺沙星、氟罗沙星、氧氟沙星、
18、左氧氟沙星、洛美沙星、培氟沙星、司帕沙星、妥舒沙星等；4、第四代：莫西沙星、加替沙星等 抗菌谱广，对多数肠杆菌科具强大抗菌活性多数对球菌仅具中等活性；对厌氧菌作用差。5.“呼吸喹诺酮”左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星 对G+球菌、厌氧菌以及衣原体、支原体、军团菌抗菌作用显著增强。对一部分-内酰胺类耐药的细菌也有效。6.新型喹诺酮类药物（左旋氧氟沙星、司帕沙星、托法沙星）有抗厌氧菌和耐青霉素肺炎双球菌作用；7、优点：口服吸收好、临床应用方便、较少有过敏、抗菌谱广、组织穿透力强（尤其肺）8.潜在骨病，妊娠期不应使用,8、大环内酯类临床应用红霉素、罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素；麦迪霉素、交沙霉素、地红
19、霉素乙酰螺旋霉素、柱晶白霉素、罗他霉素、乙酰麦迪霉素等。红霉素 抗菌谱窄（G+、厌氧菌）等与青霉素相似 非典型致病菌！罗红霉素 抗菌活性强，（为红霉素的4-6倍）组织分布广泛，胃肠道反应少 克拉霉素 抗菌活性优于红霉素 地红霉素 抗菌活性与红霉素相似，半衰期30h 阿齐霉素 抗菌谱较广，组织中浓度高，半衰期41h（肺、扁桃体、前列腺、中性粒细胞）,罗红霉素和阿奇霉素抗菌谱比红霉素广，包括更多的呼吸道致病菌（尤其流感嗜血杆菌）具有良好的抗支原体、衣原体、鸟衣原体复合物、军团菌作用阿奇霉素单剂量治疗无并发症的衣原体感染最易与其他药物起相互反应：茶碱、地高辛、阿司咪唑、麦角胺等,9、肽类临床应用,万
20、古霉素、去甲万古霉素：对各种G+球菌及杆菌强大抗菌作用，MRSA、MRSE及肠球菌、艰难梭菌亦有良好作用。治疗严重G+球菌感染，败血症、心内膜炎、脑膜炎、肺炎等，艰难梭菌引起的假膜性肠炎耳毒性，肾毒性、红人综合征、血栓性静脉炎肾功能不全者、老年人应慎用，新生儿与早产儿不宜选用。替考拉宁(壁霉素)（teicoplanin）对大多数金葡菌(包括MRSA)、肠球菌及艰难梭菌作用优于万古霉素，对表皮葡萄球菌的作用与万古霉素相似。1次/日，耳、肾毒性少见。斯沃(利奈唑胺),10.抗真菌药物二性霉素B,抗菌谱最广，是抗真菌疗法的金标准传统用法：试验性小剂量（1mg）开始，逐渐增加剂量（2.5mg/d）至0
21、.50.7mg/kg/d。避光、加入中性葡萄糖溶液缓慢静脉滴注（46h以上）现代观点：免去试验剂量是安全的；只要滴注时间不短于12h，大多患者能耐受；避光保存是以往习惯，其实没有必要,总结：急诊抗菌药物使用的“3R原则”,1.恰当的时机(Right time)急诊感染或合并急性感染占急诊就诊病因的第一位。尽早给予抗菌药物治疗是挽救患者生命的有效手段。2.合适的患者（Right patients）老年患者 选药：尽量选用杀菌剂如-内酰胺类、磷霉素等。使用剂量宜偏小，大剂量青霉素易致青霉素脑病。氨基糖苷类易致耳聋、肾功能损伤,应谨慎使用新生患儿：-内酰胺类抗生素；青霉素过敏者可选用大环内酯类；慎用
22、氨基糖苷类、不用氯霉素、磺胺药。3.正确使用抗菌药物(Right antibiotic)按照病原菌、感染部位、感染严重程度、当地细菌培养和药敏结果、药物的抗菌谱及抗菌药物PK/PD特点选择用药，优化抗菌药物使用方法。（谭辉.中国急救医学.2012,32(9)：769-773）,治疗新方法1、序贯疗法：内酰胺类、氟喹诺酮类2、单次给药：新氟喹诺酮类、氨基糖苷类、阿奇霉素3、替代疗法：（马斯平、特治星）ATS：限制政策可以减少特殊耐药菌的流行。处方的多样化（包括循环用药）可以减少整体耐药率4、降阶梯法：碳青霉烯类 5、起始充分治疗(Initial Adequate Therapy),The One That Fits Is The Best!最强未必最好 适宜才是真好！,感染性疾病相关网址,homepages.ihug.co.nz/jfung/infectious.htmlhttp:/,谢 谢 Thank You,
