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1、,支气管哮喘治疗进展 江苏省人民医院 呼吸科 南京医科大学第一附属医院 黄 茂,支气管哮喘是以可逆性气流受限和支气管高反应性为特征。平喘药物是治疗哮喘的主要方法。GINA 将哮喘定义为一种慢性气道炎症疾病。这改变了过去对哮喘的认识，也转变了哮喘治疗的策略。近十余年哮喘的研究在遗传学、流行病学、发病机制、诊断方法、治疗手段及管理和教育等有了长足的进步。研发了一些新的的抗炎或平喘药物，提出了一些新的治疗哮喘方案和策略。为进一步控制哮喘症状、改善哮喘患者的预后提供了可能。,（一）早期干预疗法（二）靶位治疗（三）联合治疗（四）同一个气道同一种疾病（五）特异性免疫治疗（SIT）（六）可调节维持剂量和固定
2、剂量疗法（七）以完全控制为目标的治疗新概念（八）中西医结合防治哮喘（九）对哮喘患者的管理与教育,（一）早期干预疗法,支气管哮喘是一种气道慢性炎症疾病。支气管哮喘患者早期（甚至在9岁以前）即可引起FEV1/FVC比值的降低和气道重塑（airway remodeling）有必要对哮喘进行早期干预！,症状,肺功能受损,气道高反应性平滑肌收缩、气道阻塞,气道炎症（粘液分泌 水肿 血浆渗出）,引起慢性气道炎症的危险因素,哮喘发病金字塔,气道炎症是所有类型哮喘的共同病理基础是气道高反应性 和临床症状的基础,有效治疗气道慢性炎症，扩张支气管，缓解症状,START 临床研究结果显示：吸入激素可以显著地降低哮喘
3、急性加重的危险、改善哮喘的控制，并可使给予支气管扩张剂后的FEV1获得部分但具有显著性的改善。7241名年龄在566岁的病程短于2年的轻度持续哮喘患者，随机分组，给予低剂量吸入激素（布地奈德）或安慰剂3年。试验结束时，治疗组中的12.5%和对照组中的23.6%的受试患者需要另外吸入激素。,研究证明早期吸入糖皮质激素治疗哮喘有助于控制哮喘症状和急性加重但吸入激素对哮喘患者肺功能的长期改善作用是有限的，可能与受试患者的肺功能试验前已经受损有关（气道重塑塑）。,Barnes PJ,哮喘炎症发展过程Acute on chronic inflammation,（二）靶位治疗（targeted thera
4、py）,1、白三烯拮抗剂：具有抗炎作用，可以减少痰液和外周血中的嗜酸粒细胞。与安慰剂相比，具有改善肺功能和哮喘控制作用。可应用于不同严重度的哮喘患者，尤适阿司匹林哮喘、运动性哮喘和同时伴有过敏性鼻炎的哮喘患者。安全（特别是对幼儿）,且比吸入给药依从性好。,英国哮喘指南把白三烯拮抗剂应用于重度持续哮喘，即虽经吸入激素与LABA的联合治疗仍有症状的哮喘患者。2项近年的研究比较了中度持续哮喘患者在单用吸入激素的基础上给予白三烯拮抗剂（孟鲁司特）或LABA（沙美特罗）后的结果，发现两组疗效无显著性差异。经过为期一年的观察，加用白三烯拮抗剂组患者中20.1%发生哮喘加重，而加用LABA组患者中19.1%
5、发生哮喘加重11。白三烯拮抗剂的抗炎作用比LABA明显，而LABA改善肺功能的作用比白三烯拮抗剂强。,2、单克隆抗体（抗IgE抗体）约半数以上的支气管哮喘与IgE介导的I型变态反应有关，Omalazumab/Xolair（柯耐尔）作为重组人单克隆抗体，已经有效的应用于过敏性哮喘和过敏性鼻炎的治疗。一项由405例同时患有过敏性哮喘和鼻炎的患者（血清IgE增高，点刺法皮试结果呈阳性）参加的为期28周的随机双盲、安慰剂对照的临床研究结果显示，治疗组患者的哮喘加重明显少于对照组，而生活质量问卷明显好于对照组。,一项以控制不佳的中重度过敏性哮喘患者为对象，每4周给予Omalazumab一次，疗程12个月
6、。结果显示，与标准疗法相比，Omalazumab可显著改善哮喘恶化次数和肺功能，减少症状积分。Oba等指出，对于虽经过积极治疗每年仍因哮喘住院5次或住院时间20天的患者，给予该药治疗可以节省费用。,3、血栓烷A2受体拮抗剂,血栓烷A2（TXA2）是重要的致喘介质：可导致支气管痉挛、渗出增加、气道高反应性增高等。塞曲司特（Seratrodast）是TXA2受体拮抗剂，日本首先研制，常州华生、连云港正大天晴等已有生产对支气管哮喘、过敏性鼻炎、慢性咳嗽均有较好的临床疗效。适用于轻中度支气管哮喘的治疗。成人80mg/D，晚饭后服用。,冷空气、炎症、致敏物质,5-HPETE,PGG2,LTC4,LTD4
7、,CysLT1受体,效应细胞,TP受体,塞曲司特作用机制,塞曲司特作用,抑制支气管收缩降低气道高反应拮抗胆碱或甲基胆碱所诱发的哮喘抑制血栓素A2、PAF、LT引起的支气管收缩显著减低痰液中ECP的浓度,塞曲司特与孟鲁司特治疗哮喘的比较,试验结果症状体征改善率相似肺功能改善率相似总体疗效相似不良反应发生率相似结论塞曲司特可使哮喘得到很好控制,塞曲司特的特点,有效增强激素抗炎作用有效降低哮喘咳嗽咳痰降低激素用药量，从而降低呼吸系统不良事件,第一个疗效好副作用低的TXA2受体拮抗剂,4、抗IL-5抗体：Flood-Page等人对24名特应性哮喘患者，用抗IL-5抗体直接针对嗜酸粒细胞性炎症的治疗后发
8、现，伴随着TGFb-1的降低，细胞外基质蛋白tenascin、lumican和procollagen等在基底膜上的沉积明显减少5。动物实验也证实了这一结果。但临床研究尚未证明抗IL-5抗体治疗哮喘有效。,5、其他ADAM33基因表达在肺的成纤维细胞及支气管平滑肌细胞表面。反复上皮损伤，可能通过上皮间充质细胞的信息交流引起该基因产物过表达以及修复机制的异常，导致了气道重塑的形成及哮喘的发生发展。它已成为治疗气道重塑特异性靶位的一个热点。新近对2受体和白三烯C4合成酶遗传多态性的研究可望为哮喘病的治疗提供新的思路。未来有可能根据每一位哮喘患者特殊基因表型来制定治疗方案。,（三）联合疗法,吸入糖皮质
9、激素是治疗持续期哮喘的一线药物。但随着吸入激素剂量的增加，其疗效增加的速度减慢，而不良反应的增加明显，即疗效/不良反应比值降低。另一方面，单纯吸入激素不能迅速缓解急性哮喘症状，影响了患者的依从性。因此，提出以吸入激素为基础的联合疗法。,气道炎症,炎症细胞数量增多粘膜水肿支气管高反应性气道分泌增多上皮损伤,Adapted from Bousquet et al.Am J Respir Crit Care Med.2000;161:1720-1745.,哮喘的病理生理学,平滑肌 功能障碍,支气管高反应性平滑肌增生/体积增大炎症介质释放增多,哮喘治疗药物细胞水平的作用,抗原,病毒?腺苷运动粉/烟雾,
10、肥大细胞,支气管痉挛,血浆渗出,感觉神经激活,病毒?,气道高反应性,巨噬细胞,嗜酸性细胞,T-淋巴细胞,吸入激素,Barnes Nice 2001,激素对2-肾上腺素受体的作用,modified from P J Barnes ERJ 2002;19:182-191,长效2-受体激动剂对糖皮质激素受体的作用,激活GR，通过：GR从细胞液移位到细胞核内 增加GR结合至糖皮质激素反应元件(GRE)的活性诱导GR依赖蛋白,Roth et al,ERJ 2000 Roth et al,AJRCCM 2001,长效2-受体激动剂对糖皮质激素受体的作用,modified from P J Barnes E
11、RJ 2002;19:182-191,推荐的每日控制用药,吸入皮质激素二丙酸倍氯米松(BDP)布地奈德(BUD)丙酸氟替卡松(FP),吸入长效2激动剂福莫特罗(Formoterol)沙美特罗(Salmeterol),吸入长效2受体激动剂（简称LABA）与吸入激素联合治疗中重度持续性哮喘取得了较好的临床效果：（1）减少了吸入激素的剂量，避免了大剂量吸入激素 的潜在全身不良反应；（2）迅速缓解哮喘症状，增加了患者的依从性；（3）可以显著减少哮喘的急性加重次数8。,吸入激素+沙美特罗 vs 吸入激素+茶碱,对8个随机对照实验荟萃分析涉及1330名哮喘病人 吸入激素加用沙美特罗 50 or 100 g
12、 bd(n=661)或茶碱150 mg bd(n=669)用药时间均超过2周,Davies,Respir Med,1998,-20 0 20 40,茶碱 沙美特罗,清晨PEF,沙美特罗 茶碱,0 0.5 1.0 1.5 1.67,不良反应危险比,吸入激素+沙美特罗 vs 吸入激素+茶碱荟萃分析,Davies,Respir Med,1998,Busse,J Allergy Clin Immunol,1999,10,20,30,40,0,1,2,3,4,时间(周),*,*,*,*,沙美特罗50 g bd+ICS,扎鲁司特 20 mg bd+ICS,*p 0.05,*p 0.001 vs ZAF,清
13、晨PEF(L/min)较基线值的改变,吸入激素+沙美特罗 或 扎鲁司特,减少急性发作的病人百分比情况,IndGreeningWoolcockRickardMurrayKalbergCondemiVan Noord(a)Van Noord(b)VermettenFixed effectsRandom effects,-20,-15,-10,-5,0,5,10,15,20,增加 ICS剂量好,加 SALM好,Treatment difference*(%),*mean%+/-95%confidence intervals,p=0.02,Shrewsbury et al,British Medica
14、l Journal 2000,临床研究结果均显示：吸入激素与吸入LABA的联合疗法比单纯增加吸入激素剂量治疗轻度、中度和重度哮喘方案 更为安全、有效。对照临床研究未发现广泛应用的LABA对哮喘死亡率有不利影响。,联合疗法,吸入激素+LABA 舒利迭(丙酸氟替卡松+沙美特罗)-FD 信必可(布地奈德+福莫特罗)-AMD P(布地奈德)+O(福莫特罗)其他联合疗法 吸入激素+白三烯调节剂 吸入激素+缓释茶碱 再加抗过敏药物等,（四）“一个气道，一种疾病”的治疗新观念,“一个气道，一种疾病”的新概念，把变应性鼻炎和支气管哮喘的发病机制与治疗联系在一起。主张在治疗支气管哮喘的同时，重视对过敏性鼻炎的治
15、疗，从而提高了支气管哮喘的疗效。副鼻窦疾病作为难治性哮喘的一个重要原因开始得到重视。,(五)特异性免疫治疗（SIT）,目前国际上推荐综合治疗过敏性疾病：在明确过敏原后，首先尽量清除或避免接触过敏原，此方法对避免食物、药物过敏最为有效，其次是动物皮毛。尘螨常年存在，并广泛分布于我们日常生活的环境中。吸入尘螨引起的过敏性哮喘和过敏性鼻炎，要达到最佳的疗效，尽早进行标准化疫苗特异性免疫治疗，也就是“脱敏疫苗治疗”（Allergy Vaccination）。,治疗原理用检测到的使病人有过敏反应的过敏原，制成不同浓度，反复给病从皮下注射，剂量由小到大，浓度由低到高，逐渐诱导病人耐受该过敏原而不产生过敏反
16、应,疗 效,1、能减轻甚至完全缓解哮喘或鼻炎的症状；2、减少甚至停止其它对症治疗药物；3、能预防哮喘症状恶化或过敏性鼻炎转化为 哮喘；4、使病人的免疫系统趋于正常，疗效长久，达到病因治疗的作用。,（六）可调节维持剂量疗法与固定剂量疗法,由于哮喘是一种易变的疾病，在环境中的变应原、病毒感染、运动、冷空气和有害气体等刺激下，病情严重程度易于改变 根据一项多中心、随机双盲前瞻性的临床研究结果15，一些学者提出采用“可调节的维持剂量（adjustable maintenance dosing，AMD）”的新方案治疗哮喘，可望避免使用固定剂量（FD）复方制剂治疗过程中出现的治疗过度和治疗不足。,Symb
17、icort 信必可,三种规格:Symbicort Turbuhaler 320/9.0 gSymbicort Turbuhaler 160/4.5 gSymbicort Turbuhaler 80/4.5 g,布地奈德和福莫特罗在一个吸入装置内,在“日常生活”中哮喘是一种易变的疾病,症状和缓解药的使用,稳定期,发作,严重发作,加重期间,发作,发作治疗阈值,减少、预防哮喘的发作,但CONCEPT研究在持续哮喘患者中所做的为期一年的随机双盲、多中心的研究结果获得了相反的结果。因此，究竟是AMD方案好，还是FD方案好，还有待进一步的研究结果和荟萃分析研究来证实。,（七）以完全控制为目标的治疗概念,“
18、获得最佳的哮喘控制（gaining optimal asthma control，GOAL）”的循证医学研究结果显示：对于原先未用激素、用低剂量激素和用中等剂量激素的哮喘患者：持续应用ICS 或 ICS+LABA 可以使其中大多数患者获得完全控制或良好控制。这一研究结果增强了广大哮喘患者和临床医师们的信心，也说明GINA中对关于控制哮喘的目标是可行的。,以完全控制（total control）为目标的哮喘治疗新概念，即通过积极给予ICS 或 ICS+LABA的复方制剂，使大多数哮喘患者的病情得到完全或良好的控制，避免哮喘的加重和发作，使绝大多数患者患者过着正常或接近正常人的生活。该治疗目标不仅
19、可以达到，而且可以达到长期的维持,45,治疗前（未用药）哮喘病人严重度分级诊断标准,46,治疗期间（已用药）哮喘病情严重程度分级诊断标准,哮喘控制等级,*出现哮喘发作后，应对维持治疗方案的合理性中心评价*任何1周出现1次哮喘发作，表明这周的哮喘没有得到控制*肺功能结果对5岁及以下的儿童的不可靠。,通过治疗达到哮喘控制,评估哮喘控制,监测维持哮喘控制,评估、治疗和监测哮喘,“哮喘控制测验（asthma control test，ACT）,为门诊医生和哮喘患者能更方便地判断其是否已经达到完全控制或尚未得到控制，ACT通过对5个简短问题的回答，即可判断其是否已达到哮喘控制。ACT的推广将有助于这种以
20、完全控制为目标的哮喘治疗新策略的施行。,中西医结合防治哮喘,祖国医学治疗哮喘的原则祖国医学认为，“急则治标、缓则治本”，“未病先防、既病防变”，“治咳喘不离乎肺却不止于肺”，“发时治肺、平时治肾”中医着眼于整体辨证论治，充分重视发挥人体潜能，采用扶正固本治则，如成人以补肾为主，儿童以健脾为主，往往能同时影响哮喘病程中变态反应和非变态反应的主要环节,王孟清等：截哮口服液陈可静等：治风化痰平哮方李明华等：金纳康孔令芬等：益气补肾活血林琳等：止喘胶囊郑健等：喘通康王志英等：平喘口服液徐立然等：蝉贝咳喘平董竞成等：银杏内酯类合成物F钱桂生等/张祖贻等：雷公藤多甙,我科中西医结合防治哮喘的科研工作,近年
21、来,我科应用三氧化二砷、亚硒酸钠和雷公藤多甙治疗难治性哮喘取得了显著疗效，未发现明显的肝肾毒性和骨髓抑制作用，并深入研究了它们对NF-B、NFAT1、STAT-1和GATA-3等信号转导通路的影响作用及其机制。中西医结合,走具有中国特色的哮喘防治之路,是一条希望之路,也是我们大家肩负的重任!,GINA 哮喘治疗的目标:是达到并维持哮喘临床控制,大部分的患者是可以实现这一目标的!ATS2007/ERS2008:西欧 亚太 临床控制:10%1.9%部分控制:40%50.7%未控制:50%47.6%,正确掌握使用各种定量雾化吸入器的技术根据病情程度，医患双方共同制订初步治疗方案认识哮喘加重恶化的征象
22、，知道此时应采取的相应行动知道什么情况下应去医院就诊或急诊了解心理因素在发病和治疗中的作用教育应个体化，循序渐进医生的教育和提高是进行哮喘教育的基础，应不断提高医生对哮喘的认识、哮喘教育的意识,九、支气管哮喘的患者的管理和教育,目前我国对哮喘患者的防治效果远未达到WHO/GINA所提出的防治目标继续加强对患者及医疗专业人员有关全球哮喘防治战略及中国哮喘防治指南的教育工作 患者的自我监测及对于用药的正确理解和使用是 有效地控制哮喘 关键,Thanks for Your Attention,虽然临床上有大量药物可用于哮喘，但是仍有一部分患者患病症状不可控制，新的作用方式的治疗策略亟须探索。哮喘有气道炎症改变，抗炎药是治疗哮喘的主导药物，抗炎症药物的开发是治疗哮喘的一个方向。,
