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1、医学遗传学,第三章 遗传的分子基础,DNA是遗传信息的载体，遗传信息编码在DNA分子的核苷酸序列中，它以化学键的形式存在于染色体上。在人类，DNA通过生殖细胞从亲代向子代传递。,遗传分子基础,第一节 DNA的分子结构与特征,遗传分子基础,DNA分子及其结构,DNA是一种双螺旋的生物大分子，其基本组成单位是单核苷酸，每个DNA分子都是由许许多多的核苷酸组成的多聚体。,DNA分子的组成和一级结构,遗传分子基础,核酸的组成成分,核酸 nucleic acid,核苷酸 nucleotide,核苷 nucleoside,磷酸 phosphate,碱基 base,戊糖 amyl sugar,嘌呤 puri
2、ne嘧啶 pyrimidine,核糖 ribose 脱氧核糖 deoxyribose,遗传分子基础,碱 基,嘌呤（purine）,腺嘌呤(adenine，A),鸟嘌呤(guanine，G),遗传分子基础,碱 基,嘧啶（pyrimidine）,尿嘧啶(uracil，U),胸腺嘧啶(thymine，T),胞嘧啶(cytosine，C),遗传分子基础,DNA的双螺旋结构,DNA分子及其结构,1953年，Watson和Crick提出,遗传分子基础,DNA的双螺旋结构,DNA分子及其结构,DNA(deoxyribonucleic acid),核酸的基本单位,单核苷酸nucleotide,戊糖 脱氧核糖,
3、磷酸,碱基,嘧啶：,嘌呤：,遗传分子基础,DNA的双螺旋结构,DNA分子及其结构,核苷(ribonucleoside)的形成,碱基和核糖（脱氧核糖）通过糖苷键连接形成核苷（脱氧核苷）。,核苷：AR,GR,UR,CR脱氧核苷：dAR,dGR,dTR,dCR,遗传分子基础,DNA的双螺旋结构,DNA分子及其结构,核苷酸(ribonucleotide)的形成,核苷(脱氧核苷)和磷酸以磷酸二酯键连接形成核苷酸)脱氧核苷酸)。,核苷酸：AMP,GMP,UMP,CMP脱氧核苷酸：dAMP,dGMP,dTMP,dCMP,遗传分子基础,35磷酸二酯键,5,3,遗传分子基础,DNA双螺旋模型特点,DNA分子及其
4、结构,两条反向平行的多聚核苷酸链沿一个假设的中心轴右旋相互盘绕而形成。磷酸和脱氧核糖单位作为不变的骨架组成位于外侧，作为可变成分的碱基位于内侧。链间碱基按A-T，G-C配对（碱基配对原则）。螺旋直径2nm，相邻碱基平面垂直距离0.34nm，螺旋结构每隔10个碱基对（base pair，bp）重复一次，间隔为3.4 nm,遗传分子基础,DNA双螺旋结构稳定因素,DNA分子及其结构,氢键 碱基堆集力 磷酸基上的负电荷被胞内组蛋白或正离子中和碱基处于疏水环境中,遗传分子基础,细胞内遗传物质DNA分子的存在形式,作为遗传物质载体的染色体，主要化学组成包括脱氧核糖核酸(DNA)，组蛋白，非组蛋白和少量的
5、RNA(chromatin RNA，cRNA)，在各成分含量的比较中发现，DNA和组蛋白的含量接近1:1，比值相对稳定，而非组蛋白和cRNA的含量常有较大变化，一般是随细胞的生理状态的不同而发生改变。,遗传分子基础,细胞内遗传物质DNA分子的存在形式,人类每个体细胞内含有两个染色体组，每个染色体组的DNA构成一个基因组(genome)，每个基因组的DNA含有3.2109 bp。,遗传分子基础,单一序列(unique sequence),重复序列(repetitive sequence),多基因家族(multigene family),假基因(pseudogene),细胞内遗传物质DNA分子的存
6、在形式,遗传分子基础,单一序列(unique sequence),在人类基因组中约占DNA的10%，是单拷贝的单一序列，在一个基因组中只出现一次或者几次。它们主要构成编码蛋白质或酶的基因，称为结构基因(structure gene)。,重复序列(repetitive sequence),细胞内遗传物质DNA分子的存在形式,遗传分子基础,是指一个基因组中存在有多个拷贝的DNA序列，约占人类基因组的90%，这些重复序列对于维持染色体的结构和稳定、参与减数分裂时同源染色体的联会配对，甚至对基因功能的调节具有重要的作用。,重复序列,高度重复序列(highly repetitive sequence),
7、由很短的碱基序列(200 bp)组成，重复频率很高，可以达106以上，分散在基因组中，占基因组的10%30%。高度重复顺序主要功能为参与维持染色体的结构，如构成着丝粒、端粒等间隔结构基因并参与减数分裂时染色体的配对。,遗传分子基础,重复序列,中度重复序列(intermediate repetitive sequence),在人类基因组内散在或成簇存在的、长度大于300 bp的一些顺序，约占基因组总DNA的30%。,短分散元件(SINE)：Alu家族(Alu family)长分散元件(LINE)：Kpn家族,遗传分子基础,细胞内遗传物质DNA分子的存在形式,遗传分子基础,多基因家族(multig
8、ene family),指由一个祖先基因(ancestral gene)经过重复和变异所产生的一组来源相同、结构相似、功能相关的基因。,遗传分子基础,两种类型,多基因家族,基因家族的各个成员具有几乎相同的碱基顺序，串联排列集中在一条染色体上，称为基因簇(gene cluster)，同时发挥作用，合成某些蛋白质。,一个基因家族分为若干群，成簇地分布在几条不同的染色体上，编码序列虽有差异，但编码的是一组功能上密切相关的蛋白质。,细胞内遗传物质DNA分子的存在形式,遗传分子基础,假基因(pseudogene),在多基因家族中，有些成员不具有任何功能，这些基因被称为假基因。假基因是一种核苷酸序列同相应
9、的正常基因基本相同，但不能合成功能蛋白质的失活基因，常用符号表示。,第二节 遗传的基本单位基因结构及其功能,遗传分子基础,遗传分子基础,基因(gene),遗传的基本单位基因,基因是合成一种有功能的多肽链或者RNA分子所必需的一段完整的DNA序列。,产物类别：蛋白质基因和RNA基因产物功能：结构基因和调节基因,遗传分子基础,断裂基因(split gene),真核生物基因的分子结构特征,GT-AG law,遗传分子基础,侧翼序列(flanking sequence),真核生物基因的分子结构特征,启动子(promoter),遗传分子基础,侧翼序列(flanking sequence),真核生物基因的
10、分子结构特征,增强子(enhancer),遗传分子基础,侧翼序列(flanking sequence),真核生物基因的分子结构特征,终止子(terminator),第三节 DNA复制,遗传分子基础,遗传分子基础,DNA复制(replication),DNA复制,DNA分子合成一个与自己相同的DNA分子的过程。其结果DNA含量增加一倍。,遗传分子基础,半保留复制,DNA复制,复制子(replicon)复制叉(replication fork),遗传分子基础,DNA复制,复制子(replicon)复制叉(replication fork),AACGC,TTGCG,半保留复制,遗传分子基础,DNA复
11、制,复制子(replicon)复制叉(replication fork),半保留复制,遗传分子基础,DNA复制,复制半不连续性,遗传分子基础,DNA复制,复制半不连续性,前导链,岗崎片段,后随链,复制叉,第四节 基因表达,遗传分子基础,遗传分子基础,基因表达,基因的表达(expression)是DNA分子中所蕴藏的遗传信息通过转录和翻译形成具有生物活性的蛋白质或通过转录形成RNA发挥功能作用的过程。,遗传分子基础,基因表达,在原核生物中，转录和翻译两个过程是同步进行的，随着mRNA的转录，核糖体即与之结合，随着mRNA的逐渐加长而与核糖体相结合成多聚核糖体，并进行翻译产生蛋白质。在真核生物中，
12、结构基因的转录和翻译是在不同的时间，不同的地点进行的。,遗传信息的传递,遗传分子基础,基因表达,逆转录,DNA,复制,转录,翻译,复制,信息流(information flow),中心法则,遗传分子基础,基因表达,转录(transcription)是指按照基因的核苷酸顺序合成mRNA分子的过程，是基因表达的第一步。真核生物基因的转录是在细胞核中进行的。,基因的转录,遗传分子基础,基因表达,转录以DNA反编码链为模板，从转录起始点开始，以碱基互补的方式合成一个RNA分子，称为核内异质RNA(hnRNA)，它包括外显子、内含子和部分侧翼顺序。hnRNA要经过戴帽、剪接、加尾等加工过程才能形成成熟的
13、mRNA。,基因的转录,遗传分子基础,hnRNA加工,剪接(splicing),GT-AG法则AT-AC内含子 选择性剪接(alternative splicing),遗传分子基础,hnRNA加工,戴帽(capping),遗传分子基础,hnRNA加工,戴帽(capping),戴帽可以有效地封闭RNA 5末端戴帽使mRNA的5末端得以保护，使其不再接加核苷酸戴帽使mRNA能够被核糖体的小亚基识别，并与之结合而进行翻译,遗传分子基础,hnRNA加工,加尾(tailing),多聚腺苷酸化(polyadenylation)反应,Poly A尾可以保持mRNA的3末端稳定，不受酶的破坏Poly A尾可以
14、促使mRNA由细胞核转运到细胞质中,第五节 遗传变异分子基础突变,遗传分子基础,遗传分子基础,基因突变概念,基因突变(gene mutation),指DNA分子中的核苷酸顺序发生改变，导致遗传密码编码信息改变，造成基因的表达产物蛋白质的氨基酸变化，从而引起表型的改变。基因突变普遍存在于自然界中，任何生物其基因都会以一定的频率发生突变。,遗传分子基础,基因突变概念,基因突变(gene mutation),点突变(point mutation)：基因(DNA链)中一个或一对碱基改变。突变基因(mutant gene)：基因突变后在原有座位上出现的新基因。,遗传分子基础,基因突变概念,基因突变(ge
15、ne mutation),体细胞突变(somatic mutation)生殖细胞突变,野生型(wild type)突变型(mutant),遗传分子基础,诱发基因突变的因素,自发突变(spontaneous mutation),也称自然突变，即在自然条件下，细胞在正常生活过程中产生的，或受环境随机作用而发生的。,诱发突变(induced mutation),在诱变剂(mutagen)的作用下发生的。,遗传分子基础,基因突变的分子机制,点突变(point mutation),DNA分子中一个碱基对被另一个不同的碱基对所替代，也称碱基替换，是DNA分子中发生的单个碱基的改变。,转换(transiti
16、on)颠换(transversion),T,G,C,A,遗传分子基础,基因突变的分子机制,点突变(point mutation),同义突变(same sense mutation)无义突变(nonsense mutation)错义突变(missense mutation)终止密码突变(termination codon mutation)调控序列突变内含子与外显子剪辑点突变,遗传分子基础,基因突变分子机制,移码突变(frame-shift mutation),指DNA分子的碱基组成中插入或者缺失一个或几个碱基对，造成在插入或缺失的那一点以下的DNA编码全部发生改变。,遗传分子基础,基因突变分子
17、机制,是指DNA链中某些小片段的碱基序列发生缺失、重复或重排。,片段突变,缺失 重复 重排,遗传分子基础,基因突变分子机制,指组成DNA分子中的核苷酸重复序列拷贝数发生不同程度的扩增，揭示了导致人类遗传病的一种新遗传成分和突变机制。,动态突变(dynamic mutation),遗传分子基础,基因突变分子机制,基因突变与表型效应,分子病(molecular disease)先天性代谢缺陷(inborn errors of metabolism)或遗传性代谢病(genetic metabolic disease),第六节 DNA分子损伤修复,遗传分子基础,遗传分子基础,DNA分子损伤的修复,回复
18、修复,光修复(Photo-repair)单链断裂的重接碱基的直接插入烷基的转移,遗传分子基础,基因突变的分子机制,切除修复(excision repair),对多种DNA损伤包括碱基脱落形成的无碱基位点、嘧啶二聚体、碱基烷基化、单链断裂等都能起修复作用，是修复DNA损伤最为普遍的方式，也是人体细胞主要的DNA修复机制。,遗传分子基础,DNA分子损伤的修复,由核酸酶识别DNA的损伤位点，在损伤部位的5端切开磷酸二酯键由53核酸外切酶将损伤的DNA片段切除在DNA聚合酶的催化下，以完整互补链为模板，按53方向合成DNA片段，填补切除空隙由DNA连接酶将新合成的DNA片段与原来的DNA断链连接起来,
19、切除修复(excision repair),遗传分子基础,基因突变的分子机制,重组修复(recombination repair),受损伤的DNA链复制时，产生的子代DNA在损伤的对应部位出现缺口完整的母链DNA与有缺口的子链DNA进行重组交换，将母链DNA上相应的片段填补子链缺口处，而母链DNA出现缺口以另一条子链DNA为模板，经DNA聚合酶催化合成一新DNA片段填补母链DNA的缺口，最后由DNA连接酶连接，完成修补,遗传分子基础,基因突变的分子机制,SOS修复,是指DNA受到严重损伤、细胞处于危急状态时所诱导的一种DNA修复方式，修复结果只是能维持基因组的完整性，提高细胞的生存率，但留下的错误较多，故又称为错误倾向修复(error-prone repair)，使细胞有较高的突变率。,
