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1、第十一章 包合物和固体分散体,一、概述,包合物：（inclusion compound）系指一种分子（客分子）被包嵌于 另一种分子（主分子）的空穴结构内形成 的复合物。包合物=主分子（包合材料）+客分子（药物）优势：溶解度增大稳定性提高液体药物粉末化，防止挥发掩盖不良气味或味道调节释放速率提高生物利用度降低药物的刺激性与毒副作用,二、包合物的组成和分类,组成：主分子（host molecule)，客分子（guest molecule or enclosed molecule）。分类：按包合物的结构和性质（Frank分类法）多分子包合物 单分子包合物 大分子包合物 按包合物的几何形状 管状包合物
2、 笼状包合物 层状包合物,主分子为多个由氢键连结按一定方向松散地排列形成晶格空洞，客分子嵌入空洞中而成，如尿素、去氧胆酸、对苯二酚 苯酚。,单一主、客分子包合，即单个主分子的一个空洞，包合一个客分子如CYD。,天然或人工大分子化合物可形成多孔的结构，能容纳一定大小的分子。常见的有葡聚糖凝胶、沸石、硅胶、纤维素、蛋白质等,管状包合物 是由一种分子构成管形或筒形空洞骨架，另一种分子填充其中而成。管状包合物在溶液中较稳定，如尿素、硫脲、环糊精、去氧胆酸等均形成管状包合物。笼状包合物 是客分子进入几个主分子构成的笼状晶格中而成，其空间完全闭合。此类包合物制备简单，将主分子溶于溶剂中，再加入客分子使其饱
3、和，即析出包合物结晶，形成的固态包合物较稳定，被包含的客分子臭味消失，通过加热溶解于水或把结晶研磨粉碎，可将客分子释出。重要的有对苯二酚包合物。,对苯二酚(氢酪)包合物：三分子对苯二酚借OHO型氢键形成环状结构、两个环状结构一正一反结合，即开口端互相交叉构成一个笼子，可使甲醇、乙脂、甲酸、乙烯、二氧化硫、二氧化碳、氯化氢、溴化氢、硫化氢、氩、氪等大小合适的分子或原子填充其中形成晶格包合物，这种包合物在溶液中很不稳定，极易分解。,层状包合物 如粘土形成的包合物与石墨包合物。药物与某些表面活性剂能形成胶团，某些胶团的结构也属于包合物。月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层间，形成层
4、状包合物。非离子型表面活性剂使维生素A棕榈酸酯增溶，其结构也可认为是层状包合物。,包合物类型,三、包合材料,（一）环糊精（cyclodextrin）：水溶性白色结晶粉末是由六个以上葡萄糖以-1,4糖苷键连结的环状低聚糖-CYD、-CYD、-CYD（二）环糊精衍生物（引入基团，改善其溶解性）水溶性环糊精衍生物：G-CYD、2G-CYD 2-HP-CYD M-CYD、2M-CYD疏水性环糊精衍生物：-CYD,环糊精最为常用结构：环状中空立体筒状,来源：将淀粉用由土壤中分离的嗜碱性芽孢杆菌，培养得到的碱性淀粉酶水解而得。特点：其孔隙径为0.6-1nm，与药物以适当处理后，可将药物包含于其环状结构中形
5、成超微囊状包含物，供口服或注射，在体内以酶水解释放出药物，因其超微结构，呈分子状故分散效果较好，易于吸收，且因其剂型类似微型胶囊，释药缓慢，副反应低。,环糊精椅式葡萄糖分子构成结构俯视图,环糊精立体结构,上层-亲水基团 中层-碳氢和醚键 下层-亲水基团,CYD的孔洞由碳氢键和醚键构成为疏水区，非极性脂溶性客分子能坚固地以疏水键与主分子空洞中疏水键相互作用形成包合物，但形成的包合物溶解度较小；极性分子可与环糊精分子的羟基形成氢键，所以只能嵌在CYD的洞口亲水区，形成的包合物溶解度较大。,原理：主、客分子进行包合时,相互间不发生化学反应，不存在离子键、共价键或配位键等化学键的作用,包合作用主要是一
6、种物理过程.条件：主要取决于主客分子的立体结构和两者的极性。稳定性：依赖于两种分子间的van der Waals引力的强 弱，如分散力、偶极子间力、氢键、电荷迁移 力等，有时单一作用，多数为几种作用力的协 同作用。,客分子小，选择的主分子太大，包合力弱，客分子可自由进出洞穴；客分子太大，嵌入空洞内困难或只有侧链进入，包合力也弱，均不能形成稳定的包合物；只有当主客分子大小适宜时，主客分子间隙小，产生足够强度的van der Waals力，则稳定的包合物形成。,四、包合物的形成,1.CYD包合物组成：摩尔比为1:1形成稳定的单分子包合物。但体积大的客分子(如甾体化合物)比较复杂，当主分子 CYD用
7、量不合适时，也可使包合物不易形成，表现为客 分子含量很低。2.包含物形成的结合力：主要是分子间吸引力的结合。3.包合物的溶解：环糊精所形成的单分子包合物，在水中 溶解时，整个包合物被水分子包围和溶剂化，包合物 仍 然稳定。4.包合作用的竞争性：当包合物与客分子呈平衡存在的水溶液 中，加入其他客分子或有机溶剂，由于发生包合作用的竞争，有 时客分子可被取代出来。,包合物示意图,五、包合物的制备,调查：客分子药物的理化性质如结构及大小、相对分子质量(Mr)、溶解性、稳定性；根据药物性质，明确客分子药物包合目的，分析包合物形成的可能性。包合时对药物的要求 有机药物应符合下列条件之一：药物分子的原子数5
8、；若有稠环，稠环数5；药物分子量100400；水中溶解度10g/L,熔点250。无机药物大多不宜用CYD包合,选包合材料：首选CYD，分子结构中孔洞大小适 中，水中溶解度较小；增加溶解度选 CYD，空洞较小；CYD空洞内径大，水溶解度大但价格贵.选方法：以含量和收率都高的稳定包合物为选方法依据。,包合物的制备方法:,饱和水溶液法研磨法冷冻干燥法喷雾干燥法超声波法溶液搅拌法,包合材料,饱和水溶液,加药搅拌,洗涤,干燥,冷冻干燥,喷雾干燥,包合材料,加水成糊状,加药研磨,干燥,洗涤,干燥,饱和水溶液法,研磨法,过滤,超声波法（超声波搅拌）,1、饱和水溶液法（重结晶或共沉淀法）药物+CYD饱和液搅拌
9、混悬液过滤、干燥包合物 先将环糊精(主分子)配制成饱和水溶液，加入客分子化合物(一般与主分子之比为1:1)，混合30min以上，所成的包含物几乎定量地分离出来，但是有些水中溶解度大的客分子化合物，有一部分包含物仍溶解在溶液中，可加入一种有机溶剂，促使析出沉淀。水中不溶的固体客分子化合物，需有用少量溶剂如丙酮、异丙醇等溶解后再混入饱和水溶液中。,饱和水溶液法,实例：丹皮酚环糊精包合物 按10比1的比例,称取Pae适量,以无水乙醇分散,缓慢加入到45饱和CD溶液中,恒温搅拌转速900r/min,连续包合1.5h,放置室温,再置冰箱内冷藏24h析晶,过滤沉淀物,少量纯化水洗涤后,再用适量乙酸乙酯洗涤
10、3次,50热风吹干,得白色疏松状包合物粉末。,2、超声波法 客分子+CYD饱和液 混 和、超声 沉淀过滤干燥 包合物,3、研磨法 CYD+水（1:2-5)+药物研匀至糊状低温干燥、溶剂洗净、干燥包合物 VA酸乙醚液+cyd热水糊充分研磨、挥去乙醚半固 体物遮光的干燥器减压干燥包合物 将环糊精与1-5倍量水研匀，加入客分子化合物(水难溶性的应先溶于少量有机溶剂中)，充分研磨至成糊状物，低温干燥后，再用有机溶剂洗净后，干燥而得,研磨法,实例:维甲酸-CD包合物 维甲酸与-CD按摩尔数比1:5投料，将环糊精于50水浴中用适量蒸馏水研成糊状，维甲酸用适量乙醚溶解后加入到上述糊状液中，充分研磨，待挥去乙
11、醚时糊状液已变成半固体状物，将此物放于遮光的干燥器中进行减压干燥数日即得。,4、冷冻干燥法 盐酸异丙嗪（易氧化）+CYD（热液）搅0.5hr泠冻过夜、泠冻干燥白色粉末 如制得的包合物易溶与水、不易析出或在干燥条件下易分解、变色的药物的包合；成品疏松、溶解度好可制成粉针剂。,冷冻干燥法,实例：大蒜油HPCD 包合物冻干粉 配制10%HPCD 水溶液,加入大蒜油适量,恒温磁力搅拌一定时间后,0.45m 微孔滤膜滤过,调节pH5.0,即得大蒜油HPCD 包合物水溶液,加入适量甘露醇后,分装于5ml 西林瓶中,-80 预冻10h 后,置冷冻干燥机中,冻干24h,铝盖压封,即得大蒜油HPCD 包合物冻干
12、粉。,冷冻干燥,5、喷雾干燥法 适用于难溶性、疏水性药物 制得的包合物易溶于水，遇热性质较稳定，干燥温度高，受热时间短。如：地西泮（安定）不溶于水，极易溶于氯仿。地西泮cyd包合物溶解度提高生物利用度提高,喷雾干燥,实例:盐酸异丙嗪-CD的制备 按11摩尔比称取药物和-CD适量，-CD用水加热至60度溶解成饱和溶液，加入药物搅拌30min，放冷过滤，置喷雾干燥器喷雾干燥。喷雾干燥条件如下：进口温度130，出口温度86，流量2.5ml/min，压缩空气500ml/h。,各种工艺的比较,六、环糊精包合物在药物制剂中应用,1.增加药物的溶解度溶出度生物利用度 名称 溶解度 溶出度 峰浓度 吲哚美辛
13、22.9ug/ml 吲cyd 56.5ug/ml 地西泮 55.2 ug/ml 0.59ug/ml 地 cyd 199 ug/ml 1.05ug/ml 洋地黄 1 洋地黄 cyd 100,2.液体药物粉末化及防挥发：感冒冲剂：处方中含羌活油（淡黄色液体）、异嗅，制粒不易拌匀，极易挥发。环糊精包合后，液体固化便于操作，掩盖嗅味减少挥发373个月加速试验产品无变化。对照品挥发明显，瓶内壁有结晶析出。3.掩嗅味降刺激：大蒜精油可以抗癌、抗衰老、降血酯但对胃刺激有异嗅。包合物可克服。4.提高稳定性：VD3 60 10hr余0 VD3包合物 60 10hr余100,药物包合品种简介,课堂活动,维A酸-环
14、糊精包合物萘普生与-环糊精制成包合物硝酸异山梨醇酯与二甲基-环糊精包合物。,讨论下列药物制成-环糊精包合物的作用,第十一章 包合物和固体分散体,参考答案：采用研磨法制得维A酸-环糊精包合物，能明显提高维A酸的稳定性，降低毒副作用。萘普生为消炎镇痛药，由于其极微溶于水，口服给药常引起胃刺激，将萘普生与-环糊精制成包合物后，溶解度明显增加，降低了口服后对胃黏膜的刺激性，提高了治疗效果。硝酸异山梨醇酯与二甲基-环糊精包合物可在体内缓慢释药，使血药浓度平缓，大大提高病人的顺应性。,固体分散技术,固体分散技术是将药物高度分散在另一固体载体中的新技术。固体分散体能够将药物高度分散，形成分子、胶体、微晶或无
15、定形状态，若载体材料为水溶性的，可大大改善药物的 溶出与吸收，从而提高其生物利用度，成为一种制备高效、速效制剂的新技术。将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分散剂，可使药物具有缓释或肠溶特性，可降低药物的毒副作用。,第二节 固体分散体,1.固体分散体：药物与载体混合制成的高度分散的固体分散物。,难溶性、易溶性,水溶性水不溶性肠溶性,分子、胶体、微晶无定型,一、概 述,2.固体分散体技术：药物通过一定方法高度分散在无生理活性的载体中得到的药物载体的固体分散物。粒径在0.0010.1um之间,难溶性药物在制剂中分散状态，直接影响其释放、吸收及生物利用度,固体分散体,进一步加工,胶囊剂片剂软膏剂
16、滴丸栓剂,包合物和固体分散体都是制药中间体，可根据各种用药目的，进一步制成各种制剂,目前，已上市的产品有:,诺华(Novartis)公司的抗真菌药灰黄霉素griseofulvin,Gris-PEG)；礼莱(Lilly)公司的抗焦虑药大麻隆罗氏(Roche)公司的抗病毒药沙奎那韦(日本藤泽药业)的免疫抑制药他克莫司西安杨森制药公司的抗真菌药伊曲康唑(itraconazole,。阻碍SD广泛商业化的因素,主要包括贮存期稳定性、释药机制、扩大生产问题。,2.固体分散体的优势：,固体分散体是利用不同性质的载体使药物在高度分散状态下，可达到不同要求的用药目的：增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，提高药物生
17、物利用度；延缓或控制药物释放；控制药物在小肠特定部位释放；利用载体的包蔽作用，增加药物稳定性；掩盖药物的不良臭味和刺激性；使液体药物固体化。,速释型药物水溶性载体 缓释型药物水不溶性（脂溶性）载体 例如：磺胺嘧啶EC乙醇 药液蒸发乙醇 固体分散体布洛芬EudragitL丙酮 固体分散体(T50=5hr,8hr释药近于完全）肠溶性 药物 肠溶载体 例如：硝苯地平HP55 肠溶性固体 分散体,3、固体分散体的类型,（1）按释药性能分为：,（2）按分散状态分类,简单低共熔混合物 固态溶液 共沉淀物,药物在载体中或载体在药物中以分子状态分散,药物以非晶形无定形分散,药物以微晶形式分散于载体成物理混合物
18、,水溶性载体：增加难溶性药物的溶解度和 溶出速率水不溶性载体：延缓药物释放肠溶性载体：控制药物在小肠释放,速释型固体分散体,缓控释型固体分散体,肠溶性型固体分散体,二、固体分散体的载体材料,对载体材料的要求：容易使药物呈最佳分散状态,（一）水溶性载体材料,1聚乙二醇类（PEG）2聚维酮类（PVP）3表面活性剂类4尿素5有机酸类 6糖类、醇类与其他聚乙二醇类复合载体,水溶性熔点低，毒性小，不干扰药物的含量测定 能显著增加药物的溶出速率；常用分子量：PEG4000和PEG6000药物为油类时宜用分子量更高的PEG作载体；常用熔融法制备。,1.聚乙二醇类,2.PVP（聚维酮类）高熔点溶于水、醇溶剂、
19、研磨法,1.熔融法2.溶剂法3.溶剂-熔融法4.溶剂-喷雾5.研磨法,三、固体分散体的制备,熔融法,第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料,药物,载体,共同熔融,分散,载体,熔融,药物,冷却,成型,药物与载体材料共同溶于有机溶剂,蒸去有机溶剂，使药物与载体材料同时析出,药物+载体材料的共沉淀固体分散体,溶剂法（有机溶剂）,溶剂熔融法 宜用于某些液体药物或受热稳定性差的药物溶剂-喷雾（冷冻）干燥法 适用对热不稳定的药物研磨法 不需要加溶剂，借助机械力降低药物的粒度。,举例：隐丹参酮PEG固体分散体,PEG4000,熔融,隐丹参酮,冷却,固体分散体,干燥、粉碎,隐丹参酮不同剂型的比较,溶出度（）,隐丹参酮不同剂型的比较,生物利用度,
