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1、第一章 毒理学基本概念,第一节 定义和术语第二节 剂量、剂量-效应关系和剂量-反应关系第三节 表示毒性的常用指标第四节 安全限值,第一节 定义和术语,1 毒物（toxicant，poisons，toxic agent）,一般认为，在一定条件下，较小剂量即能够对机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物称为“毒物”。毒物一词的概念实际上很模糊，因为毒物与非毒物之间并没有绝对的界限，条件的不同、剂量的不同，二者之间通常可以转化。,1.1 剂量的不同The dose that makes a substance a poison.例如：食盐，摄入剂量超过1g/kg体重就可导致中毒。硒：人体每日
2、安全摄入量50200ug，低于50ug会导致克山病，心肌炎等。超过会中毒，导致神经过敏、痉挛、呼吸困难、呕吐、嗜睡等。每日摄入量超过1mg就可能导致死亡。,1.2 接触途径蛇毒在蛇咬人后经伤口接触则为毒物，但若经口饮下不会中毒（除非消化道有损伤）。蛇毒主要是蛋白质和多肽，有蛋白质的性质，受到胃酸破坏，毒性部分消失，功能基团仍在，所以剂量不足时不会中毒或没明显的中毒症状，但功效仍在。,1.3 机体的异常例如：过敏体质；此人之食，也许是他人之毒。Centuries ago,the ancient Roman poet and philosopher Lucretius said that：one
3、mans food may be another mans poison.代谢障碍：糖尿病；,汉语中有一句成语叫“饮鸩止渴”，鸩酒便是放了砒霜的酒，历史上砒霜被称之为“毒王”。1719 世纪，砒霜曾被用于內服袪痰、蚀疮去腐、治疗哮喘或外敷伤口，也曾被当作注射剂使用于治疗梅毒或肺结核上。在17 世纪的英国，砷的多种化合物被用来制取防腐剂。到了19 世纪，砒霜被用来治疗癌症，如慢性白血病、恶性淋巴瘤、皮肤癌及子宮颈癌。,1.4 其他虾等软壳类食物含有大量浓度较高的五价砷化合物，人在服用维生素C 之后，由于化学作用，原来无毒的砷酸酐转变为有毒的亚砷酸酐也就是砒霜。可谓：大量海鲜+大量维生素C=砒霜。
4、所以，一定不要同时食用海鲜和维生素C。,2 毒性（toxicity）,毒性：外源化学物与机体接触，或进入人体内的易感部位后，能引起损害作用的固有能力。毒性是物质一种内在的、不变的性质。取决于物质本身的特性，尤其是化学结构。,2.1 功能团的影响在化学物结构中增加卤族元素和羟基会使分子的极性增强，从而加大毒性。在化学物中引入羧基和硫酸根，水溶性增加，脂溶性降低，不容易通过细胞膜，难以吸收，因此毒性降低。,2.2 基团的电荷性的影响电负性基团，如硝基、苯基、氰基、醛基等，均可与机体中带正电的基团相互吸收，从而使毒性增强。,2.3 光学异构的影响动物体内的酶对光学异构体有高度的特异性，只能作用于一种
5、光学异构体。一般来说，左旋体对机体作用较强。但也有少数例外。,3 毒性作用（toxic effect）,毒性作用：也称为毒效应，是指外源化学物对生物体的损害作用。最主要的影响因素是剂量，与剂量相联系的是接触时间、持续时间、接触频率、间隔时间等。这些都是影响毒性作用的因素。,毒性作用的分类：,按引起毒性效应的时间分为速发型（immediate toxic effect）和迟发型(delayed toxic effect).急性毒作用(acute toxic effect)：指短时间内(24h)一次或多次接触化学物后，在短期内(2W)出现的毒作用。慢性毒作用(chronic toxic effec
6、t)：指长期甚至终生接触小剂量化学物缓慢产生的毒作用,按作用的部位分为局部或全身作用。局部毒性作用(local toxic effect)：某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。全身毒性作用(systemic toxic effect)：是指化学物质经血液循环到达其他组织器官引起的毒作用。,按毒性作用可否消失分为可逆或不可逆作用。可逆作用(reversible effect)是指停止接触外源化学物后可逐渐消失的毒性作用。不可逆作用(irreversible effect)是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。,过敏反应(hypersens
7、itivity)也称之为变态反应(allergic reaction)，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。引起这种过敏性反应的外源化学物称为过敏原，过敏原可以是完全抗原，也可以是半抗原。许多外源化学物作为一种半抗原，当其进入机体后，首先与内源性蛋白质结合形成抗原，然后再进一步激发抗体的产生。当再次与该外源化学物接触后，即可引发抗原抗体反应，产生典型的变态反应症状。变态反应是一种有害反应，没有典型的S型剂量-反应关系曲线，但对特定的个体来说，变态反应与剂量有关。例如一个经花粉致敏的人，其过敏反应强度与空气中花粉的浓度有关。,特异体质反应（idiosyncratic action）通常是
8、指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。例如，病人接受一个标准治疗剂量肌肉松弛剂琥珀酰胆碱(succinylcholine)，一般情况下引起的肌肉松弛时间较短，因为它能迅速被血清胆碱酯酶(cholinesterase)分解。但有些病人由于这种酶的缺乏，可出现较长时间的肌肉松弛甚至呼吸暂停。又如，体内缺乏NADH高铁血红蛋白还原酶(NADH reductase)的人，对亚硝酸盐及其他能引起高铁血红蛋白症的外源化学物异常敏感。,4 毒效应谱（spectrum of toxic effects）,外源化学物与机体接触后引起毒效应，效应的范围从微小的生理生化正常值的异常改变到明显的临床中毒表现，直至死
9、亡。毒效应随着剂量的增加而产生一系列的性质与强度的变化，称之为毒效应谱。生理负荷增加生理变化不明显亚临床改变患病率（临床中毒症状）死亡率,5 选择毒性、靶器官,不同外源化学物对机体产生的损害作用可能是不同的，这就是选择毒性（selective toxicity）。,（1）物种和细胞学的差异。如：农药、先锋、黄曲霉素。（2）个体反应的差异。如吸烟（3）不同组织器官对化学物在转化过程的差异。如：眼睛对甲醇。外源化学物可以直接发挥毒效应的器官或组织就称为该物质的靶器官（target organ）。,外源化学物对机体存在选择毒性的原因：,某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因：该器官的血液供应；
10、存在特殊的酶或生化途径；器官的功能和在体内的解剖位置；对特异性损伤的易感性；对损伤的修复能力；具有特殊的摄入系统；代谢毒物的能力和活化解毒系统平衡；毒物与特殊的生物大分子结合等。,例如:镉通过消化道吸收进入血液后，部分与血红蛋白结合，部分与低分子硫蛋白结合。所形成的镉金属硫蛋白经血液输送至肾，被肾小管重新吸收而蓄积于肾，引起肾机能障碍，并出现低分子蛋白尿，抑制维生素D的活性，继而引起骨软化症。病人患病后全身非常疼痛，终日喊痛不止，因而取名“痛痛病”。发病是由于神通川上游某铅锌矿的含镉选矿废水和尾矿渣污染了河水，使其下游用河水灌溉的稻田土壤受到污染，产生了“镉米”，人们长期食用“镉米”和饮用含镉
11、的水而得病。如甲基汞的靶器官是脑，镉的靶器官是肾。,痛痛病,毒作用的强弱主要取决于该物质在靶器官中的浓度。但靶器官不一定是浓度最高的场所。如铅在骨中沉积，骨中含量最高，但对骨头不产生毒效应，但会缓慢释放对造血系统、神经系统等产生毒作用。DDT在脂肪中的浓度最高，但并不对脂肪组织产生毒性。,6 生物学标志（biomarker）,是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液中，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。生物学标志可分为:接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志三类。,接触生物学标志(biomarker of exposure)：测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢
12、物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。接触生物学标志包括反映内剂量和生物效应剂量两类标志物(如化学物原型、代谢物、血红蛋白加合物、DNA加合物等)，用以反映机体生物材料中外源性化学物或其代谢物或外源性化学物与某些靶细胞或靶分子相互作用产物的含量。这些接触生物学标志如与外剂量相关或与毒作用效应相关，可评价接触水平或建立生物阈限值。,效应生物学标志(biomarker of effect)：机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括反映早期生物效应(early biological effect)、结构和或功能改变(altered str
13、ucturefuncton)及疾病(disease)三类标志物，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。如血压指标。,易感性生物学标志(biomarker of susceptibility)是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的基因多态性，属遗传易感性标志物。环境因素作为应激原时，机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。,从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系,易感性标志,生
14、物学标志的意义：,可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平；效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度；易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。,第二节 剂量、剂量-效应关系和剂量-反应关系,1 剂量,是指给予机体的量或机体接触的量。是决定外源化学物对机体造成损害作用的最主要因素。,接触剂量(exposure dose)：又称外剂量，是指外源化学物与机体(如人、指示生物、生态系统)的接触剂量，此 可以是单次接触或
15、某浓度一定时间的接触。吸收剂量(absorbed dose)：又称内剂量(internal dose)，指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进人体内的剂量。到达剂量(delivered dose)：又称靶剂量(target dose)或生物有效剂量(biologically effective dose)，是指吸收后到达靶(如组织、细胞)的外源化学物和或其代谢产物的剂量。,反应是指外源化学物与机体接触后引起的生物学改变，可分为两类：量反应质反应,2 量反应与质反应,量反应：属于计量资料，有强度的差别。指接触一定剂量外来化学物后所引起的一个生物、器官或组织的生物学改变。此种变化的程度用计量单
16、位来表示，例如毫克、单位等。例如某种有机磷化合物可使血液中胆碱酯酶的活力降低，四氯化碳能引起血清中谷丙转氨酶的活力增高，苯可使血液中白细胞计数减少等，均为各种外来化学物在机体引起的效应。,质反应：属于计数资料，无强度的差别，不能以具体数值来表示。指接触某一化学物的群体(population)中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、肿瘤发生率等。其观察结果只能以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示。,3 剂量-反应曲线,剂量-量反应关系和剂量-质反应关系统称为剂量反应关系，是毒理学的重要概念，是受试物与机体损伤之间存在因果关系的重要证据。剂量-反应关
17、系可用曲线表示，以反应的值作为纵坐标，以剂量为横坐标。一般情况下，剂量反应曲线有下列四种基本类型：,（1）直线型（2）抛物线型,在饲料中敌杀磷染毒七天的剂量-反应关系,（3）“全或无”反应（all or none response）坡度极陡的线性剂量-反应关系。当剂量增加到一定高度时，反应迅速增加，再稍增加即可引起死亡，无法观测到高剂量的反应。例如致畸试验。,（4）S型曲线最典型的剂量-反应曲线。实际上更为常见的剂量-反应曲线是非对称S-状曲线。非对称S-形曲线两端不对称，一端较长，另一端较短。,S型曲线,实验动物个体对外源化学物的易感性分布和剂量-反应关系的模式图个体易感性：A.完全相同；B
18、.成正态分布；C.成偏态分布,曲线转换为直线,（5）U型曲线,第三节 表示毒性大小的常用指标,由于外源化学物具有选择毒性，不同毒物对机体产生的损害作用可能是不同的，因此不同化学物质之间毒性大小的比较只能是相对的。为了定量描述或比较外源化学物的毒性大小，根据实验动物体内试验得到毒性参数分为两类，一类为毒性上限参数，是在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数，即致死剂量。另一类为毒性下限参数，即观察到有害作用最低水平及最大无作用剂量，可以从急性、亚急性、亚慢性、慢性毒性试验中得到。,1、致死剂量,绝对致死量或浓度(absolute lethal dose，LD100或LC100)：指化学物质引起
19、受试实验对象全部死亡所需要的最低剂量或浓度。最大耐受剂量或浓度(maximal tolerance dose，MTD，LD0或MTC，LC0)：指化学物质不引起受试对象出现 死亡的最高剂量或浓度。最小致死剂量或浓度(minimal lethal dose MLD，LD01或MLC，LC01)：指化学物质引起受试实验对象中的个别成员出现死亡的剂量或浓度。,半数致死剂量/浓度(median lethal dose,LD50/LC50)：指化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量或浓度。常用以表示急性毒性的大小。LD50数值越小，表示外源化学物的毒性越强；反之，LD50数值越大，则毒性越低。,为
20、什么常用半数致死剂量表示急性毒性的大小？,急性毒性剂量-反应关系曲线,2、NOEL和NOAEL,未观察到损害作用剂量（no observed adverse effect level，NOAEL）。也称为最大无作用剂量（maximal no-effect level，MNEL）、未观察到有作用剂量（no observed effect level，NOEL），是指某种外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，根据目前现有认识水平，用最为灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到对机体造成任何损害作用或使机体出现异常反应的最高剂量，,最大无作用剂量是是评定外源化学物对机体造成损害作用的主要依
21、据。以此制定每日允许摄入量（acceptable daily intake，ADI），和最高允许浓度（maximal allowable concentration，MAC）,3 阈值（threshold）,阈值（threshold）为一种物质使机体（人或试验动物）开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应发生。在安全性毒理学评价时，常假设NOAEL为阈值（个体）的近似值，特别是在食品安全性毒理学评价时。,4基准剂量,由于NOAEL和LOAEL都是实验中的两个具体剂量值，易受每组样本含量和组间剂量距宽窄等因素影响，因此Crump（1984）提出用基准剂量（benchma
22、rk dose，BMD）代替。BMD是指LC1、LC5和LC10的95%可信限下限。因此，这是用实验中全部剂量组的数据经统计处理而得。BMD已成功应用于发育毒性和生殖毒性的危险评价。也许，在其他有害效应的安全评价中也有可能使用BMD。,5毒作用带,毒作用带（toxic effect zone），指阈剂量作用下限与致死毒作用上限之间的距离，是根据毒性和毒性作用特点综合评价化合物危险性的常用指标。包括急性毒作用带，慢性毒作用带。,急性毒作用带（Zac）通常以LD50/Limac表示，大则表示该毒物引起急性致死性中毒的危险性越小。慢性毒作用带（Zch）通常以Limac/Limch表示，大则表示该毒物
23、引起慢性中毒的危险性越大。,第四节 安全限值,食品中有毒物质的毒理学数据主要从动物毒理学试验中获得，动物试验外推到人通常有三种基本的方法：利用不确定系数（安全系数）；利用药动学外推（广泛用于药品安全性评价并考虑到受体易感性的差别）；利用数学模型。毒理学家对于“最好”的模型及模型的生物学意义尚无统一的意见。,对毒效应无可确定阈值的化学物,对毒效应无可确定阈值的化学物，根据定义，对无阈值的外源化学物在零以上的任何剂量，都存在某种程度的危险度。这样，对于遗传毒性致癌物和致突变物就不能利用安全限值的概念，只能引入实际安全剂量（virtual safety dose，VSD）的概念。化学致癌物的VSD，
24、是指低于此剂量能以99%可信限的水平使超额癌症发生率低于10-6，即100万人中癌症超额发生低于1人。,对毒效应有阈值的化学物安全限值（safety limit）是指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质（空气、水、食物、土壤等）中与人群身体健康有关的各种因素（物理、化学和生物）所规定的浓度和暴露时间的限制性量值，在低于此种浓度和暴露时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和（或）间接的有害作用。也就是说，在低于此种浓度和暴露时间内，对个体或群体健康的危险是可忽略的。制定安全限值的前提是必须从动物实验或人群调查得到LOAEL或NOAEL。安全限值可以是每日容许摄入量（ADI）、参考剂量（
25、RfD）、可耐受摄入量（TI）、参考浓度（RfC）和最高容许浓度（MAC）等。,对毒效应有阈值的化学物安全限值,1、每日容许摄入量,是指人类终生每日随同食物、饮水和空气摄入的某一外源化学物不致引起任何损害作用的剂量。ADI的单位，常以mg/kg体重d表示。,安全系数(safety factor):是根据所得的有害作用阈剂量或最大无作用剂量提出安全限值时，为解决由动物实验资料外推至人的不确定因素及人群毒性资料本身所包含的不确定因素而设置的转换系数。安全限值=最大无有害作用剂量/安全系数,100倍安全系数的构成,2、最高允许残留量,最高允许残留量（MRL），简称容许量，也称最高残留限量，是指允许在食物表面或内部残留药物或化学物质的最高含量（浓度）。最高容许残留量是根据ADI来计算：,MRL=,式中，食物系数是指待制定食物占食物总量的百分率。,3、参考剂量,为环境介质（空气、水、土壤、食品等）中化学物质的日平均接触量的估计值，即人群（包括敏感亚群）终生接触该剂量水平化学物质条件下，预期在一生中发生有害效应的危险度可低至不能检出的程度。,基本概念总结,本节重点,1、基本概念：毒物、毒性、毒作用、毒效应谱、选择毒性、靶器官、半数致死剂量、NOAEL、阈剂量、每日允许摄入量（ADI）2、毒性与毒作用的区别？3、剂量反应曲线的四种基本类型4、为什么用LD50作为急性毒性分级的依据。,谢 谢！,
