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1、第八章 生物制品质量管理和控制,一、生物制品的特殊性和重要性,疫苗是用于健康动物，质量有问题反而发病。免疫血清，免疫调节剂决定治疗效果，容易带毒扩散。诊断试剂关系到疫病正确诊断。有活性的生物制品，关系到生态环境保护和生物安全（野毒扩散，弱毒变强毒，杂交变强毒。所以，生物制品是国家质量管理最严格的制品，批号只有农业部批准。,二、生物制品质量的含义ISO组织（国际标准化组织）描述：质量是“产品或服务满足规定或潜在需要的特征和特性总和”。质量对生物制品说：生物制品质量是其安全性、有效性和可靠性的直接或间接的综合反应。,三、质量管理的理论模式 朱兰质量螺旋曲线模式，有美国质量管理专家朱兰提出。由13个
2、环节组成质量形成的过程，该模式也适应生物制品质量管理。它说明一个产品从开发到市场的一切质量管理过程。市场调研研制设计产品生产规范-工艺采购生产-工序检验试验销售-市场调研。不断的轮回，是质量提高的保证。,第二节 生物制品监督制度,一、生物制品管理体系机构：中国兽医监察所职能：A、负责生物制品监督检查和仲裁。B、检验用标准品、参照品，生产和检验的菌毒种。C、对生物制品成品的检验和判定。文件：1952年公布了兽医生物制品制造及检验规程。2002年3月，发布了兽药GMP规范兽药生产质量管理规范。由管理机构，管理职能和管理文件，三项形成了生物制品管理体系。,二、菌毒种的管理菌种、毒种和虫种分三批管理：
3、A、原种由研究单位和中国兽药监察所管；B、基础种由中检所或委托单位管；C、生产种由企业自己保管和传代，记录。保管要做到：A、严格登记制度，由档案，单位介绍信和公章。B、寄发菌毒种必须装入金属筒密封邮寄。C、烈性菌毒种需专人来领取，经农业部批准。,三、防止散毒的原则和措施生物制品制造涉及到病原微生物，因此，要防止散毒。措施有：厂址选择，厂房布置和厂内隔离区，污水污物处理方法，野生动物防范，生产程序和人员素质。,四、新生物制品制造及进口生物制品管理新生物制品生产要报5项材料：菌种情况；免疫原性；生产检验步骤；免疫期；田间试验数据。5项都需报中检所。进口生物制品，必须有进口兽药登记许可证，注册审批程
4、序有：资料申请农业部药政处预审评审委员会初审中检所质量复核及临床试验新兽药审评委员会审议农业部审批颁发进口兽药登记许可证。仅科学实验，农业部审批就可以，不需要注册。,第三节 生物制品质量管理规范（GMP）,一、GMP的内容、原理和特点（一）GMP的基本内容 1969年，世界卫生组织宣布了药品生产和质量管理规范。GMP:good manufacturing practices。1989年，我国颁布了兽药生产质量管理规范，2002年3月修订，6月实施。GMP包括三个内容：人员，厂房设备和管理制度和要求。,（二）特点：GMP实施包括两个方面：一是政府兽药行政管理，把GMP作为兽药企业生产的最低要求；
5、二是兽药企业以GMP作为产品质量保证的法规，自觉落实。二、GMP对人员的基本要求管理人员、技术人员和生产人员要具备大专学历；并要有实践经验、管理经验和质量意识。并要经上岗专业培训。,三、GMP硬件要求 包括厂房、设备、环境和污水处理，工艺，实验动物的具体要求等。四、GMP软件要求包括卫生及无菌管理操作规程，生产管理文件，制度和记录；质量管理系统的人员及实施方案及记录。,第四节 生物制品的质量检验,主要是对成品的检验，包括5个方面:抽样；无菌和纯粹检验；安全检验；效力检验；物理性状检验等。一、抽样：要有代表性。人的生物制品是按0、4n抽样，兽药是500L以下抽5瓶，5001000L抽10瓶，10
6、00L以上抽15瓶。冻干每柜抽5瓶；诊断液每批抽5瓶。,二、无菌和纯粹检验（一）检验用的培养基：不同疫苗选不同的培养基来培养。（二）检验方法含防腐剂、抗生素、灭活剂的制品要稀释10倍检验。培养要需氧和厌氧同时培养。发现个别有污染要重新检验，并加大检验量。,（三）污染杂菌病原性及计数病原鉴定，疫苗稀释后注射小白鼠实验。杂菌计数不可超标准（各疫苗有标准，如猪瘟，每头份含菌不超过75个）。（四）禽沙门氏菌检验鸡胚疫苗要接种麦康凯和SS平板培养，检验沙门氏菌。有些制品要检验支原体和衣原体。,三、安全检验 疫苗最需要是安全（一）安全检验的内容;外源性病原的检查：如动物带毒，组织代毒。灭活检查：用适宜培养
7、基和培养方法和敏感动物。残余毒检验:如炭疽疫苗可使小白鼠死亡，兔子不死亡。对胚胎的影响：猪瘟病毒影响胎儿。,（二）检验的要点实验动物选敏感和清洁动物。安全剂量要大于免疫剂量510倍。外源病原检查：选合适培养基和方法。（三）结果判断结果从严处理，不合格的重新检验，可疑的重新检验，不合格要扩大检验量；选敏感动物检验。,四、效力检验：是检验生物制品免疫效果、治疗效果、诊断的准确性。（一）检验内容：免疫原性：抗原要有针对性，和已知血清反应。免疫的持续期：决定免疫效果和接种次数。热稳定性：决定保质期。抗原量的测定：决定最小免疫剂量，用半数保护量测定，或测细菌或病毒的含量。,（二）检验要点：1、动物保护力
8、试验定量免疫定量攻毒。变量免疫定量攻毒。定量免疫变量攻毒。免疫抗体的测定。,2、活菌计数和病毒量测定活菌计数：计算每mlcfu，活菌一般达到百亿/ml。芽孢达到1500-2500万/ml.病毒量测定:马立克火鸡疱疹病毒每瓶含毒量不低于5000pfu,新城疫半数感染量EID5010-6.血清学实验,测定不同疫苗的抗体效价.,五、物理性状检验(一)外观：检查封口，装量，标签，沉淀，冻干苗干缩，溶解情况，霉变等。（二）残余水分检验：冻干疫苗不超过4%，用真空干燥箱测定，60-703h，计算前后重量。卡氏测定法：1分子水和1分子碘化合，溶液由棕色变无色，滴定计算出碘的用量，就知道水的含量。（三）真空度检验：高频火花枪测定，颜色是紫色、白色或粉红色合格。,思考题：生物制品的特殊性是什么？生物制品质量含义是什么？朱兰质量螺旋模式是什么？生物制品监察制度包括什么内容？GMP的含义和内容有哪些？成品检验包括哪些内容？无菌或纯粹检验、安全检验、效力检验各包括哪些内容？,
