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1、不动杆菌医院感染趋势及其对策,何礼贤 复旦大学附属中山医院上海市院内感染质控中心,2,一种不断增加的多耐药医院感染病原菌,3,不动杆菌属（Acinetobacter spp.）,葡萄糖不发酵、非苛养、严格需氧G-球杆菌，为NFGNB中的重要细菌。广泛存在于自然界。过去曾称为不动杆菌。现在确定有17个基因种，至少32种基因型。鲍曼不动杆菌与另3种密切相关，而未命名的3种以及13TU在表型上很难区分，也被称为鲍曼醋酸钙不动杆菌复合体，是不动杆菌中最常见的类型。,4,上海部分地区历年分离的非发酵菌,革兰阴性杆菌(5702)(6502)(5152)(5089)(4805)(5515)(7101)(93
2、95)(9725)(11606)(15093),株 数,不动杆菌占35%37%。,中国抗感染化疗杂志，2004；4：129,5,VAP病原体（中山医院）,临床肺科杂志，1998；3：29中华呼吸危重监护杂志，2005；4：266,6,全国32家医院ICU分离的9890株阴性杆菌排序,菌名94959698990001合计绿脓杆菌1422583293052823623632041大肠杆菌1011583003192603563021796克雷伯菌属812031772912573122581579不动杆菌属921471642042052242681304肠杆菌属60136119234236206194
3、1185嗜麦芽窄食单胞15197503395106397变形杆菌属27663847455326302沙雷菌属13304143192631203假单孢菌属639743235189195枸橼酸杆菌属2923374032644281黄杆菌属3145710101766洋葱博克菌11111310141565,7,鲍曼不动杆菌的敏感率(Percentage susceptibility of AB)19992004，瑞金,8,9,86例亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌,耐药%,I,协和医院耐药监测,10,86例亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌,耐药%,I,协和医院耐药监测,11,86例亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌,耐药
4、%,I,协和医院耐药监测,1998年13株IMPR鲍曼不动杆菌的泛耐性,2004年54株IMPR鲍曼不动杆菌的泛耐性,14,ICU11年中常用抗菌药物的敏感性变迁,卡巴培南保持了10年的高敏状态,但98年、04年怎么啦?2.所有其它药10年内敏感性下滑，模样何等相似！共同耐药机制！,S,15,Nosocomial Infections NTUH,Taiwan,2004,MRSA,73.1%,BSI(1942 40.6%,20.4/1000 Dis),UTI(1471 30.7%,15.5/1000 Dis),RTI(332 6.9%,4.3/1000 Dis),SSI(464 9.7%,4.1
5、/1000 Dis),%,16,Rate/10,000 discharges,Incidence of Nosocomial BacteremiaNTUH,1984-2004,18.8,21.3,17,Susceptibility of Nosocomial Strains of Acinetobacter baumanniiNTUH,1986-2004,%,64.3%,18,Carbapenem Resistance in the Asia-Pacific Region by Year,SENTRY 1998-2002,Pseudomonas spp.,Acinetobacter spp.,
6、19,Carbapenem Resistance in A.baumanniiClinical Isolates,2004,Asia,%,(Resistance=intermediate+resistance),20,DDD per 1,000 patient days,Year,%of resistant isolates,Antibiotic Use and Carbapenem ResistanceA.baumannii,Nosocomial Ioslates,NTUH,21,Prevalence of Pandrug Resistance(PDR)ICUs,SMART,2004,Int
7、ermediate or resistant to All cephalosporins Pip/Taz,CEP/Sul Aztreonam,carbapenems Fluoroquiolones Amikacin,isepamicin,gentamicin Sulbactam(Ab)Except colistin,tigecycline,(n=164),(n=167),%,SMART,22,Prevalence of Pandrug Resistance9 ICUs,SMART,2004,N,M,S,AB,PA,27,15,19,15,14,20,20,18,19,22,15,21,15,1
8、5,20,20,20,16,%,23,2003年韩国汉城,24,不动杆菌在欧洲,MYSTIC（19972000）,25,不动杆菌NI及流行病学环节,26,不动杆菌医院感染常见类型,肺炎：在HAP中不动杆菌35。有研究表明应用防污采样 VAP患者 不动杆菌占全部例次的1524败血症脑膜炎尿路感染,27,不动杆菌引起NI聚集性发病（2002年前英文文献）,28,感染源（储菌库）,病人和HCW（health-worker）病人皮肤 30咽拭子 718气道拭子 45消化道有时见健康人皮肤 25（特别潮湿部位）口腔、呼吸道 偶见 Clin M:crob Rev1996;9:146,29,环境,1.各种物
9、表和液体，包括呼吸治疗器械、湿化液、蒸馏水、“灭菌”生理盐水、洗手池、地板、床边用品等。医院水龙头和地板采样不动杆菌培养阳性率分别达27和20。2.不动杆菌NI暴发期间环境污染率更高。3.在干燥环境不动杆菌生存时间可达9天，而铜绿假单胞菌短于1天；在干燥物表高浓度不动杆菌存活至少16周。Hospiepid and Infet control 2rd ed.P.431,30,传播途径,外源性（交叉感染）最主要接触传播（手、治疗器械等）液体污染污染定植感染克隆传播方式和途径？,31,Colonization and Infection of LRTI byA.baumannii,N=159(con
10、secutive patients who received MV for 72h)VAP caused by A.baumannii:PSB:1000CFU/ml ORBAL:10,000CFU/ml,Trouillet,JL,et al.1995,Abstr.A474.In Abstracts of the ATS International conference,上海某医院Aba-PFGE分型,CICU 22例心脏术后 31株Aba痰18血12痰+血2静脉导管1呼吸道 18株 11例:A1型(完全相同)-15株A2-4型(差异2)-3株血液 13株 7例:B型(完全相同)-8株A.B克隆
11、是分离率最高的克隆,分别引起肺部和血液暴发感染.PFGE分型与抗生素敏感性表型分型符合率70%.,33,注：mark：DNA分子质量条带标志；A1克隆包括1，2，11-17，21，24，25，28，30，31；A2克隆：26；A3克隆：27；A4克隆：29；B克隆包括3，4，7-10，22，23。A1、A2、A3、A4克隆同属A克隆。18,19,20因DNA溶解作了重复测定。图1 31株鲍曼不动杆菌脉冲场凝胶电泳指纹图,34,传播途径,内源性感染 见于VAP，值得关注！,35,36,37,38,1:ladder;2,3,4:strains from low respiratory tract,
12、pharynx oralis,stomach of the same patient.5,6,7:strains from low respiratory tract,pharynx oralis,stomach of the same patient.8,9:strains from low respiratory tract,pharynx oralis,stomach of the same patient.,PFGE of 3 A.baum strains,39,易感人群,免疫抑制基础疾病侵袭性诊疗技术长期住院和住ICU抗生素应用其他,40,A.baumannii-Risk facto
13、rs for colonization or infection,Weingarten CM,Pharmacotherapy.1999;19:1080-1085,.,41,Risk factors of acquiring imipenem-resistant A.baumannii,Lee S,et al.Antimicrobial Agents and Chemother,2004,48:224-228,VariableOR95%CIStay at ICU 21.5410.73-43.23Imipenem3GC cef.use2.111.13-3.95,42,Relationship be
14、tween imipenem use and A.baumannii colonization or infection,DDD=Defined daily doses of.Corbella X et al.J Clin Microbiol.2000;38:4086-4095.,DDD carbapenem use/100 ICU hospitalization-days,43,治 疗,44,抗菌药物对非发酵革兰阴性杆菌的耐药率,45,1365株不动杆菌属对各种抗菌药物的耐药率(1),抗生素 S IR头孢哌酮/舒巴坦7521 4头孢哌酮113059头孢他啶51 346哌拉西林301951氨苄
15、西林10 486氨苄西林/舒巴坦691516阿莫西林/克拉维酸252055替卡西林/克拉维酸571825氨曲南 83260亚安培南97 1 2美罗培南94 2 4环丙沙星52 345庆大霉素50 149阿米卡星63 433SMZ-TMP48 151,46,中山医院2005年156株鲍曼不动杆菌的耐药率,47,Susceptibility trend of A.baumannii in 10 teaching Hospitals in Mainland China,S%,48,Acinetobacter baumanniiTreatment Option,NTUH,Non-PDRAB(depen
16、ds AST results)A carbapenem amikacinAmpicillin/sulbactam(sulbactam 4g/d)A fluoroquinoloneAn antipseudomonal penicillin or cephalosporin plus an aminoglycosidePDRABA carbapenem plus amikacinA carbapenem plus ampicillin-sulbactam(sulbactam)Sulbactam(ampicillin-sulbactam)plus amikacin,49,Time-Kill Stud
17、y of Two PDRAB Isolates,MIC(g/ml)AntibioticIsolate I Isolate IIAloneImipenem32 32Amikacin128 64Ciprofloxacin128 2SAM128 32CombinationImipenem+amikacin16/64 2/4Imipenem+ciprofloxacin32/128 4/0.25imipenem+SAM16/64 8/8Ciprofloxacin+SAM128/128 1/16,Hsueh PR et al.Emerg Infect Dis 2002;8:827-32.,50,Ab-15
18、3MICSulbactam 8 mg/LMeropenem 8 mg/L,Ko WC et al.J Antimicrob Chemother 2004;53:393-5.,Time-kill Curves of A.baumannii,51,%of mortality,OR=0.58p=0.496,OR=0.27p=0.204,OR=0.23p=0.012,Carbapenem-containing,Ampicillin-sulbactam-containing,A carbapenem+Ampicillin-sulbactam,Yes(n=12),Yes(n=5),Yes(n=26),No
19、(n=29),No(n=24),No(n=17),Bacteremia due to PDRAB(I)55 Patients,NTUH,2003-2004,Ko LC et al.Unpublished data,52,舒巴坦治疗鲍曼不动杆菌,47 名受治病人;42 名 48h无生命危险的感染 伤口 19;呼吸道 14；尿道 7；菌血症 218 舒巴坦单药;24 氨苄西林/舒巴坦39有效或治愈；2 死亡；1 因故退出 分离株属2个克隆 Corbella et al.,JAC 1998,42,793,53,外伤-呼吸机相关-不动杆菌肺炎,Wood,CID 2002,34,1425,54,四环素类
20、治疗鲍曼不动杆菌,大多数分离株耐四环素，许多株对米诺和多西环素敏感 Tigecycline 逃离所有的泵出机制临床资料极少有2例呼吸机肺炎病人用tigecycline治愈*Wilson P,ECCMID 2004,poster 938,55,David M LivermoreARMRL,Central Public HealthLaboratory,London,对多重耐药的非发酵糖菌还剩下什么药？,56,粘菌素 治疗 泛耐株,只用于泛耐株粘菌素 2.5-5.0 mg/kg;up to 300 mg/day;iv bds or tds;肾衰者减量 不动杆菌为克隆;绿脓杆菌则为多克隆 早期病例对
21、照研究证明不动杆菌克隆株感染死亡率超过 40%Levin et al.CID 1999,28,1008;Inf Cont Hosp Epid 1996,17,366,57,粘菌素治疗：Sao Paulo,Levin et al.CID 1999,28,1008,58,粘菌素治疗 泛耐株感染,总结果-58%有好结局-25%为肺炎无人停止治疗,但:37%的病人有肾毒性 Levin et al.CID 1999,28,1008,59,粘菌素喷雾剂治疗不动杆菌有效吗?,用粘菌素，i.v.治多耐菌不动杆菌肺炎，已在英国广泛使用 肺中可获高浓度对绿脓杆菌已证明有疗效(in CF)对不动杆菌肺炎还缺证据,6
22、0,泛耐革兰阴性菌的治疗,泛耐性在非发酵糖菌中不断增长多粘菌素-有一定成功，但有毒性;对肺炎治疗效果不一?舒巴坦 如果有活性对不动杆菌是好药 四环素对不动杆菌的作用有几个新药，待评估,61,多耐药不动杆菌治疗推荐 热病（2006）,含舒巴坦-内酰胺类联合用药：FQsAMG IMP+AMG/RFP 抗PA-内酰胺类+AMG多粘菌素,62,预防与控制,63,去除危险因素合理使用AB洗手,64,VAP综合干预可降低发病率,半卧位声门下吸引胃动力药,65,表1 入组患者及菌株情况,66,表2 两组间细菌胃肺菌株同源性发生情况和同源性比较,注：X2和P指两*间比较结果,（中山医院）,67,头孢哌酮/舒巴
23、坦钠与亚胺培南/西司他丁治疗医院获得性非发酵菌下呼吸道感染的前瞻性、开放性、随机对照多中心研究(初步报告),长征医院、长海医院、市一医院、市六医院、瑞金医院、仁济医院、新华医院、肺科医院、华东医院、中山 医院,68,研究目的及设计,研究目的 比较头孢哌酮/舒巴坦钠(CPZ/SBT 2:1)新配方与亚胺培南/西司他丁（IMP/CST）治疗非发酵菌下呼吸道感染的疗效、安全性设计 多中心、开放、随机、对照临床试验,69,入选标准,1、1870岁医院获得性下呼吸道感染患者（ICU和非ICU）诊断标准（临床）：按医院感染定义和界定时间内发生的下呼吸道感染，符合以下二者之一即可作为临床诊断。(1)患者出现
24、咳嗽，痰呈脓性或粘稠，肺部出现湿罗音，并有下列情形之一：a）发热；b）白细胞总数和（或）嗜中性粒细胞比例增高 c）X线显示肺部有炎性、浸润性病变(2)慢性气道疾患稳定期继发感染并有病原学改变或X线显示与入院时比较有明显改变或新病变 说明：病变局限于气道者为医院感染气管支气管炎；出现肺实质性炎症（X线显示）为医院感染肺炎。2、经痰细胞学筛选合格痰标本或经人工气道吸引下呼吸道分泌物或BALF/PSB标本培养分离到非发酵菌（如前述，不包括嗜麦芽窄食单胞菌，因其对泰能天然耐药)。3、同意接受试验。,70,排除标准,1、孕妇、哺乳妇女；2、对受试药和对照药任何成份过敏者；3、严重心、肝、肾功能损害(心功
25、能-、肝肾功能主要指标超过正常上界 1倍)，出血倾向，神经精神病史或症状等;4、肿瘤化疗致wbc3109/L或其他免疫抑制患者;5、病情危重预计生存时间短于2个月等;6、合并可能影响结果评价的其他胸部疾病如脓胸、肺间质纤维化、肺癌等7、前3个月内曾参加过其他药物临床试验8、不属于本试验规定的细菌性感染。,71,剔除和中止标准,1、违背研究方案2、患者要求退出试验3、试验医师视为继续试验有损患者利益,72,试验步骤和用药方法,1、上述呼吸道标本培养一旦鉴定出非发酵菌，立即报告临床，进行临床筛选，符合入选标准病例随机分配进入试验组和对照组。2、用药方法 A组（试验组）：舒普深（2：1）4.0 iv
26、.gtt bid B组（对照组）：泰能1.0 iv.gtt bid 联合抗生素：合并MRSA时联合万古霉素（按ATS标准）和VAP两组均联合阿米卡星0.40.6 iv.gtt qd 疗程：714天 其他治疗药物：按临床需要,73,试验步骤和用药方法（续）,3、观察指标（1）临床：体温、呼吸频率、脉搏、血压、咳嗽、痰量及其性状、肺部伴症以及全身状态如神志；（2）血常规、电介质、肝肾功能；（3）动脉血气；（4）x 线；（5）血培养及呼吸道标本培养与药敏4、停药或调整用药：（1）实验室报告耐药而临床有效者可在密切观察下继续使用，如果实验室药敏测试耐药，临床用药己超过48h而未显示疗效，则停药，退出试
27、验。（2）实验室报告敏感而临床用药 5天未显示疗效，则调整治疗方案，按无效病例处理。5、30天随访：复发、死亡、出院或继续住院。,74,疗效判断,临床疗效：按痊愈、显效、进步和无效4级评定。细菌学疗效：按清除、假定清除、部分清除、持续、替换和再感染6级评定。,75,结 果（1）,HAP：医院内肺炎 HTB：医院内气管支气管炎,表1 两组基线资料比较,76,表2 两组病原菌分布及先期抗生素治疗,77,表3 两组临床疗效比较,两组疗效比较P均0.05,78,表4 两组细菌学疗效评价,两组细菌学疗效比较P均0.05,79,表5 两组细菌清除情况(疗程结束时),#P=0.533*P=0.077,80,CPZ/SBT 轻度恶心 1例IMP/CST 未见,不良反应,81,结 论,CPZ/SBT和IMP/CST治疗非发酵菌下呼吸道感染均有良好临床和细菌学疗效，不良反应率很低CPZ/SBT对不动杆菌的细菌学疗效可能优于IMP/CSTCPZ/SBT应当推荐为治疗非发酵菌医院内下呼吸道感染菌的一线用药,82,谢 谢！,
