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1、第九章 心血管药物 Cardiovascular drugs,强心药 Cardiotonic agents抗心绞痛药 Antianginal drugs抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs抗高血压药 Antihypertensive drugs降血酯药 Antilipidemic drugs 抗高脂蛋白血症药 Antihyperlipoproteinemic drugs,第一节 强心药（Cardiac Agents）,强心药（Cardiac agents）：是增强心肌收缩力的药物，又称正性肌力药（Inotropic Agents），用于治疗心力衰竭。按化学结构分为强心苷类和非
2、苷类强心药两大类。,1 强心苷类（Cardiac glycosides）作用机理：可抑制Na+/K+-ATP酶，使钠泵失灵，细胞内Na+浓度增高，兴奋Na+-Ca2+交换系统，使Na+外流增加，Ca2+内流增加，结果是细胞内Ca2+量增加，增强心肌收缩力。,1)由糖苷基与配糖基两部分组成2)糖苷基部分影响 以1,4-糖苷键连接 糖苷基本身并无活性。,1.1 结构特征和构效关系,地高辛 Digoxin,3)配糖基部分影响 甾核立体构象：顺反顺,17位：,-不饱和内酯环,卡烯内酯 Cardenolide 蟾二烯羟酸内酯 Bufadienolide,17位：,-不饱和内酯环；内酯环变为17位，则活性
3、降低；双键被饱和，或内酯环打开，活性均显著降低或消失；,不饱和氰基取代，保留活性。,羟基取代 通常3位有OH，与糖苷基连接，转为构型则失活。,羟基取代通常14位有OH，若脱水成双键（8,14 or14,15）则失活。C14应保持sp3杂化在甾核的其它位置上引入OH,角甲基 通常10，13有两个甲基，称19-CH3和18-CH3；19-CH3氧化为19-CH2OH或19-CHO，活性升高；若氧化为19-COOH，则活性大大降低；19-CH3脱除，活性大大降低。,引入双键5,6 和16,17 保留作用8,9 丧失强心作用,2.1磷酸二酯酶抑制剂 PDEI（Phosphodiesterase Inh
4、ibitors）作用机理：选择性抑制磷酸二酯酶，阻碍心肌细胞内的cAMP降解，细胞内cAMP含量增加激活多种蛋白酶，使心肌膜上钙通道开放，细胞内Ca2+浓度升高，增加心肌收缩力。,2非苷类强心药（Nonglycoside cardiac agents）按作用方式不同又分为磷酸二酯酶抑制剂、-受体激动剂和钙敏化药。,氨力农（Amrinone）,化学名：5-氨基-(3,4-二吡啶)-6(1H)-酮（5-Amido-(3,4-bipyridine)-6(1H)-one）作用：磷酸二酯酶抑制剂。用于急、慢性心功能不全。,2.2-受体激动剂(-Adrenergic agonists)主要兴奋1-受体，激
5、活腺苷环化酶，使ATP转化为cAMP，促进Ca2+进入心肌细胞膜，增强心肌收缩力。,代表药物：盐酸多巴酚丁胺(Dobutamine hydrocholoride),化学名：()-4-2-3-(4-羟基苯基)-1-甲基丙基氨基乙基-1,2-苯二酚盐酸盐手性：含一个手性碳，左旋体选择性激动1受体和激动1受体，右旋体选择性激动1受体和阻滞1受体。药用外消旋体。,临床用于治疗心衰、休克及术后低血压。口服无效。,第二节 抗心律失常药物,抗心率失常药(Antiarrhythmic drugs)分为四类：I类：钠通道阻滞剂 II类：-受体阻滞剂 III类：钾通道阻滞剂，又称延长动作电 位时程药物 IV类：钙
6、通道阻滞剂,心率失常(arrhythmic)：心动规律和频率异常。心动过速，心动过缓。,本节主要讨论：心动过速。,1 钠通道阻滞剂分类,1.1 钠通道阻滞剂（I类抗心律失常药），分为IA、IB、IC三个亚类。Ia类：抑制钠通道 延长心室复极期 延长心肌有效不应期代表药物：奎尼丁（Quinidine）、普鲁卡因胺（Procainamide）。,IB类：抑制Na+内流作用弱 促进K+外流作用大 对心肌复极一般不影响 代表药物：,神经细胞膜稳定作用,盐酸美西律（Mexiletine Hydrochloride）,化学名：()-1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-丙胺盐酸盐手性：含有一个手性碳，药用外消
7、旋体。,作用：IB类抗心律失常药。对心肌抑制作用微弱。用途：临床用于治疗室性心律失常,Ic类：抑制钠通道作用较强 抑制心肌自律性和传导性，明显延长有效不应期。代表药物：普罗帕酮,普罗帕酮合成,1.2 钾通道阻滞剂,III类抗心律失常药，又称延长动作电位时程药物。作用：主要通过抑制电位依赖性钾通道，延长动作电位时程，表现为延长复极过程而使有效不应期明显延长，从而达到抗心律失常的目的。代表药物：胺碘酮、索他洛尔等。,盐酸胺碘酮（Amiodarone Hydrochloride）,化学名：(2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-(二乙胺基)乙氧基-3,5-二碘苯基甲酮盐酸盐,作用：III类抗心率失常药物
8、。钾通道阻滞剂。阻滞心肌细胞的电压敏感性通道，使K+外流速率减慢。延长动作电位时程和有效不应期。用途：临床用于室上性心律失常、室性早博、室性心动过速、心室颤动的控制及预防。,盐酸胺碘酮合成，课本P332。,第三节 抗心绞痛药 Antianginal drugs,硝酸酯及亚硝酸酯类 Nitrates and nitrites钙拮抗剂 Calcium antagonists（见抗高血压药物）-受体阻断剂-Blockers（见抗肾上腺素药物）,心绞痛：缺血性心脏病的主要症状；是心脏中血氧供需平衡失调引起。如血氧供应不足或心肌耗氧增加等均可引起心绞痛。,心绞痛治疗：药物增加供氧量 吸氧；或降低耗氧抗心
9、绞痛药物。,硝酸异山梨酯 合成,第一节 抗高血压药物（Antihypertensive Agents）,1 交感神经药物中枢神经药物神经节阻断肾上腺受体拮抗剂肾上腺受体拮抗剂1.1 作用中枢神经药物特点：脂溶性好，通过血脑屏障，产生中等强度降压作用。类型：2肾上腺素受体激动剂,代表药物：1）可乐定（盐酸盐）,作用机理：药物与2受体结合后通过神经节，减少外周交感神经末梢去甲肾上腺素的释放而产生降压作用。,N（2，6二氯苯基）4，5二氢1H咪唑2氨盐酸盐,2、血管扩张药机理：直接松弛血管平滑肌，降低血压，作用较强，不通过调节交感神经和体液系统。2.1钾通道调节剂和NO供体药物苯并肽嗪类：肽屈嗪（H
10、ydralazine）,机制：激活ATP敏感的K 通道，细胞中K外流，延长K通道开放时间，去极化。,NO供体药物，P277 硝普钠：亚硝酸铁氰化钠，在体内代谢释放NO，激活血管平滑肌细胞。,血管紧张素转化酶抑制剂：抑制血管紧张素转化酶，减少血管紧张素II的生成，使血压下降。阻止缓激肽分解，保持血管舒张状态。血管紧张素II受体拮抗剂：选择性阻断血管紧张素II与血管紧张素II受体（AT1亚型）的结合而发挥抗高血压作用。,抗高血压作用机理,代表药物:,卡托普利（Captopril）,马来酸依那普利（Enalapril maleate）氯沙坦钾(Losartan potassium)缬沙坦（Valsa
11、rtan）,分类：按照药物化学结构 带有巯基的；二羧酸类；带有磷酰基。,3.1 血管紧张素转化酶抑制剂：,含有SH的ACE抑制剂：卡托普利（Captopril）,L-脯氨酸衍生物，有酸性。Mp 104110血管紧张素转化酶抑制剂，先导物九肽替普罗肽。对各型高血压均有明显的降压作用，可减轻心脏负荷，改善心功能，而心率无明显变化。(P282),用于高血压和充血性心力衰竭副作用：皮疹，味觉消失，咳嗽，与SH有关,分子中有两个不对称碳原子，呈左旋性，为SS构型；不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物。鉴别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯，呈红色,构效关系,SH置换为OH无活性，L-脯氨酸换成D-
12、脯氨酸活性降低。,L-构型活性高，D-构型活性低，为丙氨酸或苯丙氨酸，活性可能更高,引入双键后，成平面环，可保持活性,换成-PO3H2，-CONHOH等基团，活性有所减弱，酯化后脂溶性增强，有利于吸收,引入亲脂取代基，增强活性，延长作用时间,酯化后活性更高，减少不良反应，也可用羧基替代,合成,2-甲基丙烯酸硫羟乙酸得到2-甲基-3-乙酰巯基丙酸；2-甲基-3-乙酰巯基丙酸酰氯化，再与L-脯氨酸反应得酰胺异构体混合物；酰胺异构体混合物与二环己胺成盐，因其在硫酸氢钾中的溶解度不同而分离；碱水解脱去乙酰基得卡托普利。,课本P289。,3.2 血管紧张素II受体拮抗剂,由于ACE作用广泛，在减少血管紧
13、张素II生成的同时，也抑制了缓激肽、脑啡肽等生物活性肽的灭活，会产生咳嗽、血管神经性水肿等副作用。拮抗血管紧张素II与受体的作用，可以中止血管紧张素II的缩血管作用，同时不会影响ACE阻断与其他底物的作用。,4、钙通道阻滞剂(Calcium Channel Blockers),4.1 1,4二氢吡啶类特点：1）更高血管选择性；2）可针对特定定位血管系统，增加血流量；3）减少迅速降压和交感激活的副作用；4）改善和增强抗动脉粥样硬化作用。,钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋-收缩偶联中的关键质。钙拮抗剂能抑制细胞外钙离子的内流，使心肌和血管平滑肌细胞内缺乏足够的钙离子，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，同时
14、血管松弛，血压下降，因而减少心肌耗氧量。,作用 抗心绞痛、抗心率失常、抗高血压等。,二氢吡啶类的构效关系,1,4-二氢吡啶环是必须结构。氧化为吡啶，作用消失；还原双键，作用减弱。二氢吡啶环上的NH不被取代可保持最佳活性。2,6位取代基应为低级烷烃。3,5位羧酸酯基优于其它基团，且两个酯基不同者优于相同者。可容纳较大基团。主要影响血管选择性和作用时间。,二氢吡啶类的构效关系,4位主要影响作用强度，以取代苯基为宜，且苯环的邻、间位吸电子基取代增强活性；对位取代则活性降低或消失。4位S构型体活性较强。苯环平面与二氢吡啶环平面的扭角越小，活性越强。,化学名：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基
15、苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl este,代表药物：,合成,第五节 利尿药物,利尿药物抗高血压机理：排钠利水，降低血容量；降低高血压患者的肾上腺2受体密度，使交感神经冲动产生的血管收缩作用敏感性降低；间接使细胞内钠离子降低，阻止高血压患者的钠钙交换倒流，调节血压。,1 碳酸酐酶抑制剂（Carbonic Anhydrase Inhibitors）,发现：磺胺类抗炎药物具有碳酸酐酶抑制作用。,减少H2CO3的形成，使肾小管内
16、与Na交换的H减少，Na、HCO3重吸收减少，Na排除量增加产生利尿作用。,构效关系：1）2位N上若位H受1位磺酰基强吸电子作用，呈酸性，与碱反应成水溶性盐而制备注射液；2）6位为吸电子基时（Cl，CF3），利尿作用增强；3）7位磺酰基被置换除去，活性降低或失活；4）3,4位饱和键时，作用增强10倍；5）3位引入亲脂基团，活性增强，作用时间延长。,通式：,代表药物：氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide,第六节 血脂调节药物Lipid Regulators,血脂（血浆和血清中的脂质）：包括胆固醇、甘油三酯、磷脂及其与载脂蛋白形成的各种可溶性的脂蛋白。血浆中脂蛋白：乳糜微粒（CM）；极
17、低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）；中等密度脂蛋白 IDL 高密度脂蛋白（HDL）,血浆和血清中的脂质高，在血管壁出现胆固醇和胆固醇酯的粥样斑块，是血管壁增厚，官腔缩小，血管失去弹性；影响身体各器官血液供应，产生血栓性疾病；如冠心病、高血压等。,1 概述,2 苯氧乙酸类降血酯药,苯氧乙酸类血脂调节药的作用机制可能与抑制肝脏甘油三酯的合成、减少甘油三酯的生成有关，或与它们可增加脂蛋白的脂解，使高血脂血清中脂蛋白的排出速率增加有关。,药物结构,羧基或易于水解的烷氧羰基是具有活性的必要条件；脂肪酸部分的季碳原子并非活性必需，只有一个烷基取代亦有活性。分子的芳基部分保证了亲脂性，并能与蛋白
18、质链某些部分互补。增加苯基数目，活性有增强的趋势,构效关系和药物,大部分有效药物在苯环对位，或者烷基或芳烷基取代基上有氯。但若以其它基团置换，降脂活性并无改变。取代基也并非必须在对位。,芳环对位的其它取代基，特别是环烷基，能增强对乙酰辅酶A羧化酶的抑制，降低或完全控制游离脂肪酸的合成。,在氯贝丁酯的碳原子上再引入其它芳基或芳氧基取代基，也能显著降低甘油三酯水平，药效增强。,以硫取代芳基与羧酸之间的氧可以提高降血脂作用。,代表药物：氯贝丁酯 Clofibrate,化学名称：2（4氯苯氧基）2甲基丙酸乙酯；2-(4-Chlorophenoxy)-2-methylpropanic acid ethy
19、l ester.,作用：抑制胆固醇和甘油三酯合成，增加固醇类排泄;还具有降低腺苷环化酶的活性和抑制乙酰辅酶A的作用。,思考题,1 掌握心血管药物按临床治疗疾病的分类及各类药物的类型2 强心苷类的结构特点及构效关系。3 钙拮抗剂的类型及二氢吡啶类的构效关系。4 ACEI的作用及结构特点。5 掌握药物：硝酸异山梨酯、硝苯地平、维拉帕米、普鲁卡因胺、甲基多巴、卡托普利、氯贝丁酯的结构，化学名称，性质及应用。6硝酸酯类药物的作用机制及特点。7苯氧乙酸类降酯药的结构特点及构效关系。8根据抗高血压药利血平的化学结构，讨论其稳定性。9 掌握药物合成：盐酸碘胺酮，5单硝酸异山梨醇酯，氯贝丁酯，硝苯地平和氨氯地平。,
