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1、不同部位胆管癌的临床病理特征和诊疗进展,中山大学附属第一医院肝胆外科 彭宝岗,胆管癌的特点,胆管癌近年来在世界范围内，发生率有明显增高的趋势其起病隐匿、病情进展快、恶性程度高缺乏有效的早期诊断手段，病人就诊时往往已经是中晚期各种治疗效果不理想，病人预后差,胆管癌的发病因素（一）,年龄：65 病人 65 岁原发性硬化性胆管炎：终生发病率515%华支睾吸虫胆管结石:5%10%发病率；患者1/3合并结石胆管囊性扩张症：Caroli 病：终生发病率7%其他：致癌剂、肝吸虫、吸烟、慢性伤寒带菌,Patel T.Nat Clin Pract GastroenterolHepatol.2006,胆管癌的常见
2、症状,无痛性黄疸:90%腹痛和体重减轻:35%皮肤瘙痒:26%急性胆管炎:10%肝脏、胆囊肿大:罕见,实验室检查（一）,血清学检查：ALP,GGT,TBil,DBil,均非特异肿瘤学指标：CA19-9,CEA,CA-125，少用指标包括：CA242、CA50、RCAS、DU-PAN-2等,合并PSC时，CA19-9100u/L诊断胆管癌的敏感性和特异性分别为38%89%和5098%，无PSC时敏感性为53%,Nichols JC.Mayo Clin Proc 1993,Lim JH.Abdom Imaging 2004,实验室检查（二）联合指标诊断价值,CA19-9100U/ml并IL650p
3、g/ml，敏感性和准确率分别为80%和76%CA19-940CEA400，阳性预测价值高达100%，敏感性和特异性分别为67%和100%；CEA5.2ug/l，如CA19-9180U/L，敏感性和特异性均达到100%,Ramage JK.Gastroentrology 1995 Siqueira E.Gastrointest Endosc 2002 Tangkijvanich P.Hepatogastroenterology 2004,影像学检查,（一）B超 超声造影,动脉期：病灶中心部分呈 不均匀低增强,门脉期：周边高回声环消退,病灶中心 部分低增强持续且范围扩大,（二）MRCP,（三）胆管
4、癌CT 显像及胆道重建,肝门区肿瘤，肝内胆管扩展,PTC 造影CT 胆道三维成像,（四）经皮肝穿刺胆管造影 PTC,（五）超声内镜,胆管癌的临床分型,胆管癌分为上、中、下段胆管癌上段胆管癌：发生于肝门部胆管的癌，又称Klatskin瘤中段胆管癌：发生于胆囊管开口至十二指肠上缘间胆管 下段胆管癌：位于十二指肠上缘至十二指肠乳头间胆管,肝门部胆管癌Bismuth-Corlette分型,胆管癌病理分型,95%为腺癌，罕见鳞状上皮癌、腺鳞癌硬化型：好发于肝门，最常见，预后较差结节型：好发于中段胆管，切除率高，预后好乳头状型：下段胆管，腔内生长；预后较好弥漫型：少见，约7%；预后差,胆管癌TNM分期(国
5、际抗癌协会),期：肿瘤局限于粘膜，无淋巴结或远处转移期：肿瘤侵及周围结缔组织，无淋巴结或远处转移期：肿瘤为或期，但有肝十二指肠韧带或区域 淋巴结转移，但无远处转移期:a期：肿瘤侵犯邻近组织，有或无淋巴 结转移，但有远处转移 b期:无论肿瘤大小，有或无淋巴结转移，但有远处转移,胆管癌分期（一）,TNM staging of extrahepatic cholangiocarcinoma,胆管癌分期（二）,肝门部胆管癌的T分期（1）,T1 肿瘤侵犯汇合部，+/-侵犯单侧二级胆管根部；T2 肿瘤侵犯汇合部，+/-侵犯单侧二级胆管根部，并同侧门静脉侵犯，+/-同侧肝叶萎缩；T3 肿瘤侵犯汇合部，+/-
6、侵犯单侧二级胆管根部，或侵犯单侧的二级胆管根部并对侧门静脉侵犯；或侵犯单侧的二级胆管根部并对侧肝叶萎缩；或门静脉主干或双侧门静脉受侵犯,肝门部胆管癌的T分期（2）,肝门部胆管癌的T分期（3）,胆管癌治疗,根治性治疗：手术切除、肝移植姑息性治疗：内、外引流 放疗、化疗 靶向治疗 光动力学治疗,术前可切除性评估以下情况禁忌手术,双侧二级胆管受侵犯门静脉主干受侵一侧肝叶萎缩伴对侧门静脉分支/胆管根部受侵 双侧肝脏受侵远处转移,术前准备,必要的术前一般准备术前胆道引流（减黄）术前门静脉栓塞（PVE）,手术治疗,首选方案，提供治愈的唯一選擇 5年生存率 肝内胆管癌：2043%肝门部胆管癌：918%远端胆
7、管癌：2030%,Khan SA.Gut 2002,手术方式的选择,(一)肝内胆管癌,(二)肝门部胆管癌 I,I、II型：切除肿瘤、胆囊，局部淋巴结清扫(脉络化)，胆管空肠RouxenY吻合III型：上述治疗左半肝或右半肝切除术IV型：I II型的治疗扩大左/右半肝切除术注：IIIII期的病人，采取联合尾状叶切除术,(二)肝门部胆管癌 II,肿瘤切除胆肠吻合,左半肝切除胆肠吻合,（三）远端胆管癌,胆管中段病变：局部切除胆管端端吻合/胆肠吻合胆管下段病变：胰腺十二指肠切除术（Whipple术）,（Whipple术）,姑息性内、外引流,内引流：内镜下、PTC、手术胆肠引流外引流：PTC下支架放置、
8、PTCD临床症状改善确切，可靠，为首选非手术治疗手段,中山一院“肝门部胆管癌”病人资料,2001.12006.12 肝门部胆管癌患者 127例 男86例 女41例 平均年龄56.7 Y（20-82Y）,张昆松.肝门部胆管癌改良T分期临床应用价值探讨 中国实用外科杂志.2007;5,术前诊断准确性,T 分期患者治疗情况,T分期与切除率、肿瘤切缘关系,T1 61.33（46/75）40.63%（26/64)T2 52.63%（10/19）30.77%（4/13）T3 21.21%（7/33）6.90%（2/29）,T分期与预后关系,胆管癌治疗的共识,R0切除是提高远期生存率的关键胆管癌肝内型比肝外
9、型的预后好联合肝叶、尾叶、门V、肝A切除有益影响预后因素：病理类型、临床分期,胆管癌治疗存在的争议,术前胆道引流（减黄）术前PVE淋巴结清扫术 扩大肝切除术肝移植,术前胆道引流（一）,支持点：降低胆红素水平、减轻肝细胞损害 胆道造影、了解胆道受侵情况 反 对：诱发胆道感染、出血 肿瘤播散 延长治疗时间,术前胆道引流（二）,Marcus：PBD可以使住院时间缩短（13.5天 vs 19天）、术后死亡率下降（7 vs 0）Sewnath：包括RCT（302例）和队列研究（2853例）的Meta-分析结果显示，PBD无益处，不应当常规进行,Marcus SG.J Clin Gastroenterol
10、 1998,Sewnath ME.Ann Surg 2002,术前胆道引流（三）我们的观点,观点：需肝切除的病例术前一般行胆道引流;否则不应常规行PBD适应症：病变部位和分型难定，需造影检查；扩大肝切除、伴发急性胆管炎；胆红素上升过高（500mmol/l）PBD时间：至少要维持两周以上,术前门静脉栓塞（一）（Portal Vein Embolization，PVE）,原理：患侧门静脉栓塞后对侧肝脏代偿性增生肥大，从而实现扩大肝切除，降低术后肝功能衰竭发生率 存在问题：技术失败和并发症PVE后手术时机选择肝脏再生体积估算,术前门静脉栓塞（二）,Makuuchi M.Surgery 1990,Ma
11、kuuchi：首次提出PVE并验证疗效。14例肝门部胆管癌病例行术前PVE，时间641天不等。10例扩大右半肝、3例扩大左半肝、1例左三叶切除，预后可。,Nagino：240例预计术后肝脏残留少于40的胆道恶性肿瘤患者（胆管癌150，胆囊癌90例）行术前PVE，189例获肝切除机会。胆管癌患者3、5年生存率为41.7%和26.8。,Nagino M.Ann Surg 2006,术前门静脉栓塞（三）我们的观点,手术时机：预计剩余肝脏体积不足2530%时，可考虑术前PVE，增加手术机会。方法：B 超引导下经皮经肝穿刺法,该法虽简便易行术前间隔：对正常肝,间隔2 周左右;对硬化肝,间隔(34)周较合
12、适肝脏体积估算：CT为基础的肝脏体积估算,淋巴结清扫术（一）,依据：淋巴结转移阳 性预后不良；为术后复发的 高危因素,淋巴结清扫术（二）,Kitagawa：转移模式：肝门部胆管癌（110例）最常见模式CBD旁LN(42.7),门静脉周围LN（30.9%）,肝总动脉LN（27.3%）和胰十二指肠LN（14.5%）,腹腔干和肠系膜上LN罕受侵犯。预后：区域LN阴性患者（52例）3、5年生存率55.4%和30.5；阳性者（39例）分别为31.8和14.7%,Kitagawa Y.Ann Surg 2001,淋巴结清扫术（三）,Yoshida：远端胆管癌（42例）患者60合并LN转移。主要通过淋巴管转
13、移至肝十二指肠韧带、胰十二指肠后区域，直至肠系膜上方和腹主动脉旁。Grobmyer：肝内胆管癌淋巴结转移的发生率在27%45%,Grobmyer SR.Ann Surg 2006,Yoshida T.Hepato-Gastro 1999,淋巴结清扫术（四）我们的观点,侵犯范围：胆总管周围LN为最容易受侵犯的LN，其次为胰头后上方，腹主动脉旁LN受侵犯多为晚期手术：在病情许可的情况下，主张广泛淋巴结清扫术,扩大根治术,病变累及左右肝管，行右三叶、左三叶、中肝切除，或者联合肝叶切除肝门部淋巴结广泛清扫肝动脉、门静脉受侵犯者行肝动脉、门静脉切除或重建尾状叶受累及，联合切除肝切除联合Whipple术等
14、 观点：术前充分评估手术耐受性，主张扩大根治术,范畴：,扩大根治术,CT,术中照片,扩大肝切除术（二）利与弊,利：扩大切除范围，最大可能达到根治性切 除，改善预后弊：手术死亡率、术后并发症发病率增加,扩大肝切除术（三）,肝门部胆管癌患者行左半肝（6例）、右半肝（17例）切除，均行门静脉切除；R0切除后5年生存率达65；6例生存超过5年128例肝胆恶性肿瘤患者行扩大肝切除（扩大左叶切除32例，扩大右叶切除95例）。平均生存时间41.9个月，5年生存率25.5%,Neuhaus P.Ann Surg 1999,Jean NV.Ann Surg 2004,扩大肝切除术（四）我们的观点,我们既往资料：
15、肝门部胆管癌R0切除的中位生存期为29.9个月，1、3、5年生存率分别为69.6、42.0和20.9，而非R0切除分别为34.1、10.2和0观点：术前充分评估手术耐受性，主张扩大肝 切除术,梁力建.中华外科杂志 2006,肝移植（一）利 Vs 弊,利：完全切除肿瘤，同时清除了复发的 癌性“土壤”弊：复发率高；供体短缺；费用高,肝移植（二）,Meyer：207例胆管癌患者行肝移植，术后2年复发率达50%，但1、3、5年的生存率达到72%、48和23%Mayo诊所：无法切除的28例I/II期胆管癌患者先行192I 放射口服Capecitabine，随后行肝移植，3例围术期死亡，4例2263月内复
16、发，总体生存率高达82%，优于常规手术,Heimbach JK.Semin Liver Dis 2004,Meyer CG.Transplantation 2000,肝移植（三）,胆管癌(肝内外）行肝移植25例,总体1年、3年生存率和无病生存率分别为71%Vs 67%和 35%Vs 32%8例肝门部胆管癌行右三叶尾状叶肝外胆管切除，术后3例存活超过5年,Mitsugi S.Liver Transpl 2001,Masato N.Ann Surg 2006;,肝移植（四）我们的观点,对于无法手术切除的胆管癌，可考虑肝移植；但需要严格把握移植适应症常规手术可切除的病变，不推荐肝移植,化 疗（一）,
17、Eckel 分析104个试验总RR（CRPR）：22.6 总TCR（CRPRSD）：57.3 铂类可以提高吉西他滨和氟尿嘧啶类药物的疗效 推荐：吉西他滨（健择）顺铂（或奥沙利铂）为治疗方案,Eckel F.Br J Cancer 2007,39例胆管癌、1例胆囊癌，应用健择+顺铂治疗 PR=27.5%;SD=32.5%;中位数生存期36周,Thongprasert S.Ann Oncol 2006,化 疗（二）,多为非RCT研究，结果重复性差；根治性手术不推荐行术前或术后化疗；不可手术切除患者化疗有一定疗效，有效率10-30%；5-Fu、MMC为常用药物，健择、奥沙利铂具有一定应用前景，有待R
18、CT研究论证。,放 疗（一）,回顾分析4758例肝外胆管癌预后资料，对比手术、手术+放疗、单纯放疗、非手术/放疗，中位生存期分别为16、9、9、4个月；放疗显著增强了手术治疗效果，且对姑息治疗患者有生存益处。Yttrium-90 治疗25例ICC PR=24%，SD=48%中位生存期9.3个月。,Saxena A.Ann Surg Oncol 2009,Eric T.Int J Radiation Oncology Biol.Phys 2009,放 疗（二）,外放射 or 内放射 利：缓解疼痛、保持胆道通畅、延长生存时间 弊：胆管炎、胃十二指肠炎症，延长住院时间现状和研究方向 可根治性手术病例
19、不推荐术前、术后放疗；姑息性治疗具有一定疗效，Yttrium90微球植入、内放射+局部外放射具有一定前景。,Ibrahim SM.Cancer 2008Ishii H.Hepatogastroenterology 2004,光动力学治疗（PDT）,Bismuth III/IV期的胆管癌患者(平均生存期)引流PDT组 Vs 单纯支架引流组 493天 Vs 98天 184名肝门部胆管癌患者(平均生存期)PDT支架组 Vs 支架组12 Vs 6.4 月）与R1/R2切除的患者相当,Ortner ME.Gastroenterol 2003,Witzigmann H.Ann Surg 2006,原理：光
20、增敏剂在肿瘤组织浓积，通过内镜以特定波长的光源直接照射产生氧自由基，使肿瘤细胞发生缺血性坏死,靶向治疗（一）基础研究,Sorafenib以时间和剂量依赖性模式抑制胆管癌细胞（EGI-1、TFK-1）增殖，并促进细胞凋亡；和阿霉素联合应用具有协同作用。Cox2抑制剂Celecoxib则也可以通过诱导凋亡和AKT的磷酸化抑制胆管癌细胞增殖。Sorafenib可以抑制大鼠肝内胆管癌增殖，延长生存期，主要通过促进肿瘤细胞凋亡。,Alexander H.Biochem pharma 2007Tong W.Mol Cancer Ther 2004,Boris RA.Hepatology 2009,靶向治疗
21、（二）临床研究,EGFR抑制剂（Cetuximab，Erlotinib、Gefitinib）Raf激酶抑制剂（Sorafenib）Her-2靶向抑制剂（Trastuzumab、Lapatinib）VEGF抑制剂（Bevacizumab）Cox抑制剂（Celecoxib）,Clinical Trials.gov,靶向治疗（三）临床研究,Philip PA.J Clin Oncol 2006,Erlotinib(EGFR阻断剂）II期临床实验42例胆道恶性肿瘤患者 150mg p.o.Qd；7例患者6个月后肿瘤无进展（17%）；3例出现PR，分别持续4、4、14个月；中位生存期7.5个月，18个月生存率为15%；,胆管癌综合治疗的建议,手术治疗是提高远期生存率的关键、条件允许可选择肝移植；无法手术治疗患者，首选胆道引流改善临床症状和生存质量，可适当考虑辅助PDT、化疗、放疗靶向治疗是研究的方向,谢谢,
