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1、丙型肝炎治疗的现状与新进展,福州白湖亭肝病医院 张利涵,2023/6/1,2,内 容,丙型肝炎治疗现状 全球流行概况自然史治疗原则聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎丙型肝炎治疗新进展,2023/6/1,3,内 容,丙型肝炎治疗现状 全球流行概况自然史治疗原则聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎丙型肝炎治疗新进展,2023/6/1,4,筛查：全球丙型肝炎病毒感染的人估计有180万，,World Health Organization.Wkly Epid Rec.1999;74:425-427.World Health Organization.Hepatitis C:Glo
2、bal Prevalence:Update.2003.Farci P,et al.Semin Liver Dis.2000;20:103-126.Wasley A,et al.Semin Liver Dis.2000;20:1-16.,Europe8.9 million(1.03%),Americas13.1 million(1.7%),Africa31.9 million(5.3%),Western Pacific62.2 million(3.9%),Eastern Mediterranean21.3 million(4.6%),Southeast Asia32.3 million(2.15
3、%),2023/6/1,5,基 因 型 分 布,6个基因型及不同亚型基因1型呈全球性分布，占所有HCV感染的70以上1b和2a基因型在我国较为常见，其中以1b型为主；某些地区有1a、2b和3b型报道；6型主要见于香港和澳门地区,2023/6/1,6,内 容,丙型肝炎治疗现状 全球流行概况自然史治疗原则聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎丙型肝炎治疗新进展,丙肝自然病史,2023/6/1,8,内 容,丙型肝炎治疗现状 全球流行概况自然史治疗原则聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎丙型肝炎治疗新进展,各国指南均以清除HCV RNA作为丙肝治疗的首要目标,2004年中国指南、20
4、09年美肝会指南、2011年欧肝会指南丙肝治疗的目标就是清除HCV RNA治疗终点：持续病毒学应答（SVR）即为病毒学治愈达到SVR从而改善或减轻HCV相关的肝损害及并发症,1.中华内科杂志.2004;43(7):551-555.2.Hepatology.2009;49(4):1335-1374.3.J Hepatol,2011.,越来越多不同类型的丙肝患者纳入临床规范治疗范畴,约1/3的患者ALT指标正常，临床症状仅有乏力、恶心和腹痛，但肝脏病变仍在不断进展；隐匿性丙肝HCV RNA可能处于低水平复制，虽然无法检测，但对肝脏损伤并未停止,庄辉.全国丙肝论坛.,各国指南均推荐的首选用药PEG-
5、IFN+利巴韦林,2004年中国指南、2009年美肝会指南慢性丙肝的首选治疗方案是PEG-IFN+利巴韦林2011年欧肝会指南慢性丙肝的一线治疗方案是PEG-IFN+利巴韦林,1.中华内科杂志.2004;43(7):551-555.2.Hepatology.2009;49(4):1335-1374.3.J Hepatol,2011.,2011年欧肝会指南提出的治疗禁忌症,绝对禁忌症未获控制的抑郁、精神病、癫痫症状未获控制的自身免疫性疾病ChildPugh B级或更高孕妇或不愿执行避孕措施的夫妇严重的合并症：未获控制的高血压、心力衰竭、未获控制的糖尿病、COPD,相对禁忌症血象指标异常(男性Hb
6、1.5 mg/dl显著的冠心病未经治疗的甲状腺疾病肝硬化失代偿期治疗应谨慎,J Hepatol,2011.,2023/6/1,13,推荐初始HCV治疗的治疗方案,Inclusion of RBV to pegIFN increases ETR rates and decreases relapse ratesOptimal duration of treatment should be based on the viral genotype,Ghany MG,et al.Hepatology.2009;49:1335-1374.,2023/6/1,14,治疗应答的定义,*RVR=快速病毒学应答
7、*EVR=早期病毒学应答,2023/6/1,15,目前丙型肝炎治疗疗程,G1/4,G2/3,48周疗程,24周疗程,48周疗程,48周疗程,72周疗程,48疗程,中止常规治疗,中止常规治疗,RVR,cEVR,pEVR,非EVR,利巴韦林(RBV)mg/天800-1400800,2023/6/1,16,内 容,丙型肝炎治疗现状 全球流行概况自然史治疗原则聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎丙型肝炎治疗新进展,2023/6/1,17,IDEAL研究(N=3070):头对头比较按体重个体化给药的PEG IFN-2b与固定剂量给药的PEG IFN-2a加利巴韦林治疗初治基因1型丙肝,以优化治
8、疗方案,Individualized Dosing Efficacy vs.FlatDosing to Assess Optimal Pegylated InterferonTherapy(IDEAL),PEG IFN/RBV治疗初治基因1型丙肝比较,2023/6/1,18,IDEAL研究(N=3070),全球病例数最多、随机、对照、前瞻、头对头研究，比较两种PEG IFN+RBV治疗初治的基因1型丙肝全美118个肝病中心参加治疗失败的定义(将停止治疗):第12周HCV RNA下降2 log10第12周HCV RNA下降2 log10，但第24周时仍然阳性,N Engl J Med 2009;
9、361:580-93,2023/6/1,19,IDEAL研究设计(N=3070),N=1019PEG IFN-2b 1.5g/kg/周+RBV 800-1400 mg,N=1016PEG IFN-2b 1.0g/kg/周+RBV 800-1400 mg,N=1035PEG IFN-2a 180g/周+RBV 1000-1200 mg,筛选,24周随访,24周随访,24周随访,N Engl J Med 2009;361:580-93,三组病人基线特征相同(N=3070),2023/6/1,21,病毒学应答,8*(显著差异)(95%CI-13.2%,-2.8%),HCV RNA阴性%,2023/6
10、/1,22,60,黑人,白人*,44,44,44,40,26,23,17,20,PEG-2b 1.5g/kg/wk,PEG-2b 1.0g/kg/wk,PEG-2a 180g/kg/wk,SVR(%),0,美国白人与黑人的SVR,N Engl J Med 2009;361:580-93,2023/6/1,23,空腹血糖与SVR,N Engl J Med 2009;361:580-93,2023/6/1,24,第12周达到cEVR者获得SVR的概率,*95%可信区间内不含零,统计学上有显著差异 cEVR:第12周 HCV RNA阴性,N Engl J Med 2009;361:580-93,20
11、23/6/1,25,第4周达到RVR者获得SVR的概率,*95%可信区间内不含零,统计学上有显著差异,N Engl J Med 2009;361:580-93,缓慢应答者:第12周HCV RNA(+),24周()延长疗程至72周：提高SVR，降低复发率,标准48周疗程的SVR,Sulkowski,l.EASL 2009,PEG IFN-2b+RBV治疗基因1型缓慢应答者,病人特征:基因1型,初治丙肝患者,48%难治的美国黑人ALT升高,79%高病毒载量，24%F3/4，30%BMI30,HCV RNA(+)且 2log n=86,PEG-IFN-2b 1.5 g/kg/周+按体重 RBV，治疗
12、 48 周,PEG-IFN-2b 1.5 g/kg/周+按体重RBV，治疗 72 周,第12 周,利巴韦林(RBV)按体重给药 800-1,400 mg/天,HEPATOLOGY,Vol.46,No.6,2007,60,40,20,10,0,ETR,SVR,50,(%),45%,18%,48%,38%,30,48 周,72 周,59%,20%,复发率,P=NS,P=0.03,P=0.04,HEPATOLOGY,Vol.46,No.6,2007:1688,PEG IFN-2b+RBV治疗基因1型缓慢应答者,2009年美国肝病学会发布的慢性丙肝临床实践指南明确指出：曾应用IFN-联合或不联合RBV
13、，或单用PEG-IFN 治疗无应答或复发者，可以考虑再次应用PEG-IFN 联合RBV治疗，特别是对桥接纤维化或肝硬化患者；对完成PEG-IFN 联合RBV全疗程治疗而未获得SVR的患者，不推荐再次应用PEG-IFN联合RBV治疗，即使采用不同类型的PEG-IFN也不予推荐。,仅依靠优化PEG-IFN 联合RBV的标准治疗，疗效有限。对基因1型病毒感染初治患者PEG-IFN 治疗缓慢应答者如何提高SVR率？对完成PEG-IFN 联合RBV全疗程治疗而未获得SVR的或复发的患者，如何治疗？近年来显著提高基因1型病毒感染者SVR的治疗是特异性靶向抗HCV治疗（specific targeted a
14、ntiviraltherapyfor hepatitis C，STAT-C）,目前在研的主要小分子化合物,Pawlotsky JM.Hepatology 2011 epub ahead of printZeuzem S.CCO slide set,蛋白酶抑制剂及其他新型药物的出现，能缩短治疗时间及提高耐受性，以获得更佳的治疗效果蛋白酶抑制剂是丙肝药物的一次革命在丙肝标准治疗方案基础上引入蛋白酶抑制剂可把治愈率提高超过30%，这在内科治疗领域是难以想象的，是丙肝治疗史上的一次里程碑,33,蛋白酶抑制剂的出现,PEG-IFN是第一代三联方案的基础用药 Boceprevir和Telaprevir三联
15、方案,Peg-IFN,利巴韦林,蛋白酶抑制剂,Peg-IFN,利巴韦林,Telaprevir相关III期研究 ADVANCE研究（初治患者）,随访 24 周,随访 24 周,随访 24 周,安慰剂+派罗欣+RBV,TVR 750 mg q8h+派罗欣+RBV,TVR 750 mg q8h+派罗欣+RBV,T12/PR48,Peg IFN-2a+RBV,派罗欣+RBV,周,48,0,24,12,8,派罗欣+RBV,No eRVR;Peg IFN-2a+RBV,T8/PR48,SOC,eRVR;24周停止治疗/随访,非eRVR;派罗欣+RBV,eRVR;24周停止治疗/随访,Jacobson IM
16、,et al.To be presented at AASLD 2010.Abstract 211.,TVR组的设定疗程：患者达到eRVR(第412周HCV RNA维持阴性)则接受总共24周治疗患者未达到eRVR则继续接受派罗欣/RBV治疗，直至48周,派罗欣+RBV,非eRVR;派罗欣+RBV,慢性丙肝初治患者,G1,N=1095,ADVANCE研究三联方案可以显著提高病毒学应答,P0.0001,P0.0001,75,69,44,0,20,40,60,80,100,SVR率,患者比例(%),T12/PR48,T8/PR48,SOC,Jacobson IM,et al.AASLD 2010.A
17、bstract 211.,271/363,250/364,158/361,9,9,28,复发率,ADVANCE研究三联方案的不良事件停药率明显上升,Jacobson IM,et al.AASLD 2010.Abstract 211.,1.4,0.8,0.5,3.3,0,0.6,0,2,4,6,8,10,皮疹停药,贫血停药,患者比例(%),T12/PR48,T8/PR48,SOC,7,8,4,总体停药,Boceprevir相关III期研究SPRINT-2研究（初治患者）,Poordad F,et al.Hepatology 2010;52(S1)abstract LB-4,BOC RGTN=36
18、8,BOC+SOC N=366,TW 824 HCV RNA维持阴性,TW 824 HCV RNA detectable,安慰剂+Peg-IFNa-2b+RBV 44 wk,随访 24 wk,（周）,12,24,48,72,28,BOC+Peg-IFNa-2b+RBV 44 wk,SOCN=368,随访 24 wk,随访 24 wk,随访 24 wk,0,4,BOC+Peg-IFNa-2b+RBV 24 wk,PEG+RBV4 wk,PEG+RBV4 wk,PEG+RBV4 wk,安慰剂+Peg-IFNa-2b+RBV20 wk,慢性丙肝初治患者，G1，N=1097,BOC=boceprevi
19、r(800 mg PO tid);SOC=Peg-IFNa-2b(1.5 g/kg/wk)+RBV(6001400 mg/d);RGT=response-guided therapy,随机分组；队列1=938例非黑人患者;队列2=159例黑人患者,SPRINT-2研究病毒学应答和复发率,Poordad F,et al.AASLD 2010.Abstract LB-4.,美国黑人,除黑人外的其他人种,SPRINT-2研究Safety,5种治疗中最常见的不良事件,2组用BOC治疗的患者贫血停药率均为2%，常规组为1%BOC RGT组不良事件总体停药率为12%，BOC+SOC组为16%，常规组为16
20、%,Poordad F,et al.AASLD 2010.Abstract LB-4.,随访,随访,随访,TVR+派罗欣+RBV,派罗欣+RBV,TVR+派罗欣+RBV,派罗欣+RBV,派罗欣+RBV,T12/PR48n=266,0,12,24,36,48,72,PR48(SOC)n=132,T12/PR48*n=264,慢性丙肝既往治疗无效患者,G1,N=662,既往治疗无效=复发53%，既往部分应答19%（12周时HCV RNA下降2 log10，但24周时未转阴），完全无应答28%（12周时HCV RNA下降2 log10）包括4周的诱导期，采用派罗欣+RBV治疗,周,Week 4 16
21、,*,Vertex press release,September 7th,2010.Available at:,Telaprevir相关III期研究 REALIZE研究（复治患者）,p0.0001,p0.0001,p0.0001,22/132,346/530,Zeuzem et al,EASL 2011,oral,171/266,175/264,17%,64%,66%,65%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,SVR HCV RNA 25 IU/mL,SOC,T12/PR48,PR诱导T12/PR48,T12/PR48联合统计,REALIZE研究三联方案的SVR率显著提高,RE
22、ALIZE研究各患者亚组的SVR率显著提高,83%*,59%*,29%*,88%*,54%*,33%*,24%,15%,5%,0,20,40,60,80,100,既往复发患者,既往部分应答患者,既往完全无应答患者,SVR(%),T12/PR48,PR诱导T12/PR48,SOC,121/145,29/49,21/72,*p0.001 vs.SOC,Zeuzem et al,EASL 2011,oral,124/141,16/68,26/48,4/27,25/75,2/37,Boceprevir相关III期研究 RESPOND-2研究（复治患者）,BOC RGT,BOC+SOC,安慰剂+PEG+
23、RBV12 wk,TW 8 HCV RNA转阴,BOC+Peg IFN-2b+RBV 32 wk,PEG+RBV4 wk,TW 8 HCV RNA阳性/TW 24转阴,PEG+RBV4 wk,安慰剂+Peg IFN-2b+RBV44 wk,随访24 wk,（周）,12,24,48,72,36,BOC+Peg IFN-2b+RBV 44 wk,PEG+RBV4 wk,SOC,随访 36 wk,随访 24 wk,随访 24 wk,随机分组 1:1:1既往治疗失败患者不包括对Peg IFN-2b+RBV完全无应答患者BOC=boceprevir；SOC=Peg IFN-2b+RBV；既往治疗失败患者
24、包括复发患者和无应答患者（12周时HCV RNA下降2 log10，但疗程中HCV RNA始终为阳性）,0,4,Bacon BR,et al.AASLD 2010.Abstract 216.,慢性丙肝既往治疗无效患者,G1，N=403,RESPOND-2研究 三联方案的SVR率显著提高,Bacon BR,et al.AASLD 2010.Abstract 216.,（周）,48,0,72,慢性丙肝既往治疗无效患者*,G1,N=201,派罗欣180 g/wk+RBV 1000-1200 mg/d+安慰剂(从第5周开始),Boceprevir 800 mg tid+派罗欣 180 g/wk+RBV
25、 1000-1200 mg,36,4,PEGASYS+RBV,8,24周随访,24周随访,A,B,Flamm et al,EASL 2011,LB poster(1366),*既往治疗无效包括：无应答（12周HCV RNA下降2 log10但疗程中HCV RNA始终为阳性）和复发患者；完全无应答患者未纳入研究。,Boceprevir+派罗欣+RBV治疗基因1型既往Peg-IFN+RBV治疗失败患者,Boceprevir联合派罗欣方案能够显著提高既往治疗无效患者的SVR率,派罗欣/RBV,派罗欣/BOC/RBV,SVR（%）,P0.0001,1/20,17/36,13/47,69/98,21,5
26、,28,64,47,70,0,10,20,30,40,50,60,70,80,总体,无应答,复发,Flamm et al,EASL 2011,LB poster(1366),3844,1721,初治患者,6375,5966,复治患者,ADVANCE/SPRINT-21,2,RESPOND-2/REALIZE3,4,ADVANCE/SPRINT-2/ILLUMINATE1,5,RESPOND-2/REALIZE3,4,1.Poordad F,et al.Hepatology 2010;52(S1)(abstract LB-4)2.Jacobson IM,et al.Hepatology 2010
27、;52(S1)(abstract 211)3.Bacon BR,et al,et al.Hepatology 2010;52(S1)(abstract 216)4.Foster GR,et al.APASL 2011(abstract 1529)5.Sherman KE,et al.Hepatology 2010;52(S1)(abstract LB-2),BOC和TVR三联方案可以显著提高基因1型初治或复治患者的SVR率,SVR(%),0,20,40,60,80,100,三联方案,常规方案,SVR(%),三联方案,常规方案,利托那韦替代干扰素,第47届欧洲肝病研究学会年会上，应用ABT-45
28、0/r（ritonavir，利托那韦）来替代干扰素的全口服治疗丙型肝炎的策略在难治性HCV感染患者中显示出良好的应答率。Eric Lawitz应用ABT-450/r、ABT-072及利巴韦林，疗程12周，治疗基因1型丙型肝炎患者。在治疗结束后24周共有91%的获得持续病毒学应答（SVR）。,利托韦林治疗基因1型丙肝HCV RNA下降情况,小结,.标准治疗方案形成阶段第一个里程碑 干扰素(IFN)应用第二个里程碑 利巴韦林(RIB)与IFN的联合治疗第三个里程碑 聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN)与RIB联合方案标准方案,小结,.应答指导的治疗阶段:PEG-IFN与RIB联合治疗的持续病毒学应答
29、(SVR)可以达到61%65%。约35%CHC患者的疗效还没有完全解决。临床研究的结果分析，不同的患者采用不同的疗程,保持HCV RNA低于检测限下后再维持治疗44周,会取得更好的SVR,小结,.丙型肝炎特异性治疗阶段:IFN、RIB两者的联合治疗方案,是CHC的非特异性的抗病毒治疗随着对HCV生活周期研究的不断深入,针对NS3丝氨酸蛋白酶、NS5B的RNA依赖性RNA聚合酶的抑制剂的研究进展最快。特拉普韦(Telaprevir)和宝赛普韦(Boceprevir)是进展最快的两种药物,在国外都已经进入期临床研究阶段。ABT-450/r（利托那韦）替代干扰素的全口服治疗丙型肝炎的策略在HCV感染患者中显示出良好的应答率。,小结,从目前获得的临床研究资料来看,将来有更为有效的小分子抑制剂药物的出现,而且作用的环节也不仅仅限于NS3、NS5B这两个靶位点上。随着这些小分子药物的逐步上市,CHC临床抗病毒治疗随即进入到特异性治疗阶段,即丙型肝炎特异性靶向抗病毒治疗(specifically targeted antiviral therapy forhepatitisC,STAT-C)阶段。,谢 谢！,
