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1、免疫耐受-临床完整课件第十五章免疫耐受免疫耐受的形成免疫耐受机制免疫耐受与临床医学在一定条件下机体免疫系统接1触某种抗原刺激后所表现出的特异性免疫无应答或者低应答状态，称为免疫耐受(immunologicaltolerance)0免疫耐受包括天然免疫耐受和获得性免疫耐受。耐受原(ToIerogen):指诱导免疫耐受形成的抗原。2同一种抗原物质既可以是耐受原，也可以是免疫原，主要取决于抗原的理化性质、剂量、进入途径、机体遗传背景和生理状态等因素。免疫耐受具有高度特异性，不同于免疫抑制或者免疫缺陷所致的非特异性的低反应或者无反应状态。3第一节免疫耐受的形成4在胚胎发育期所形成的免疫耐受，通常长期持
2、续，不易被打破。后天形成的免疫耐受，能持续一段时间，但可能随诱导因素的消失而逐渐消除。一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受51.胚胎期嵌合体形成中的耐受2.在胚胎期人工诱导的免疫耐受67二、后天接触抗原所致的免疫耐受8(一)抗原因素1.抗原剂量(1)低带耐受及高带耐受低带(lowzone)耐受：抗原剂量过低，不足以激活T、B细胞。高带(highzone)耐受：抗原剂量过高，则诱导应答细胞凋亡，或者可能诱导Treg活化。9低带与高带耐受的主要特征低带耐受高带耐受参预细胞T细胞T、B细胞产生速度快慢持续时间长短抗原种类TD-Ag任何抗原10(2)B细胞耐受及T细胞耐受11通常，TI-Ag需高剂
3、量才干诱导B细胞耐受，而TD-Ag在低剂量与高剂量均可诱导耐受。低剂量TD-Ag可诱导T细胞耐受；高剂量TD-Ag同时诱导T、B细胞耐受。121314T细胞耐受：所需抗原剂量较B细胞低10010OOO倍,且发生快，耐受持续时间较长(数月数年)。B细胞耐受：需较大剂量抗原，且发生较慢，耐受持续时间较短(数周)。2.抗原类型及剂型15耐受原：小份子、可溶性、单体免疫原：大份子、颗粒性、聚体3.抗原免疫途径腹腔注射皮下及肌肉注射易产生耐受最难产生耐受静脉注射口服164.抗原持续存在17若无APC提供的共刺激信号，单纯被自身抗原反复刺激的T细胞，易发生活化后凋亡，导致对自身抗原的特异耐受。5.抗原表位
4、特点18以鸡卵溶菌酶(HEL)蛋白免疫H-2b小鼠，可导致免疫耐受。原因是HEL的N端氨基酸构成的表位能诱导Treg活化，而其C端氨基酸构成的表位能诱导Th活化。耐受原表位(tolerogenicepitope)19(二)机体因素201.年龄及发育阶段：免疫耐受的诱导普通在胚胎期最易，新生期次之，而成年动物最难且产生的耐受也不持久。2 .生理状态：单独应用抗原不易诱导成年个体耐受，与免疫抑制措施联合则可诱导耐受。3 .遗传背景第二节免疫耐受机制免疫耐受按其形成时期的不同，分为中枢耐受和外周耐受。21中枢耐受(centraltolerance)是指在胚胎期或者出生后T、B细胞在中枢免疫器官发育过
5、程中，遇自身抗原所形成的耐受。外周耐受(peripheraltolerance)是指成熟的TB细胞,遇内源性或者外源性抗原所形成的耐受。22 一、中枢耐受(Centraltolerance)23(一)T细胞中枢耐受的建立(二)B细胞中枢耐受的建立阴性选择受体编辑克隆无能CentralTcelltolerance.StrongrecognitionofselfantigensbyimmatureTcellsinthethymusmayleadtodeathofthecells(negativeselection,ordeletion).Selfantigen3/8recognitioninthe
6、thymusalsomayleadtothedevelopmentofregulatoryTcellsthatenterperipheraltissues.242526ThefunctionofAIREindeletionofTcellsinthethymus.A,TheAIREproteinispartofacomplexthatregulatestheexpressionoftissue-restrictedantigens(TRAs)inmedullarythymicepithelialcells(MTEC).Peptidesderivedfromtheseantigensaredisp
7、layedontheMTECandrecognizedbyimmatureantigen-specificTcells,leadingtothedeletionofmanyself-reactiveTcells.B,IntheabsenceoffunctionalIRE,theseself-reactiveTcellsarenoteliminated;theycanentertissueswheretheantigenscontinuetobeproducedandcauseinjury.髓质胸腺上皮细胞AIRE,autoimmuneregulator27CentraltoleranceinB
8、cells.ImmatureBcellsthatrecognizeselfantigensinthebonemarrowwithhighavidity(e.g.,multivalentarraysofantigensoncells)diebyapoptosisorchangethespecificityoftheirantigenreceptors(receptorediting).Weakrecognitionofselfantigensinthebonemarrowmayleadtoanergy(functionalinactivation)oftheBcells.二、外周耐受28(一)克
9、隆清除自身反应性淋巴细胞在外周遇自身抗原后，若自身抗原高表达，且与TCR具有高亲和力，经APC提呈后将为T细胞活化提供有效的第一信号，如果APC不能提供足够强度的第二信号，T细胞不仅不能被活化，反而会被诱导凋亡。29同样，若高水平的自身抗原导致BCR广泛交联，同时却缺乏T细胞提供的辅助信号，B细胞也将发生凋亡。(二)免疫忽视30免疫系统对低水平抗原或者低亲和力抗原不发生免疫应答的现象称为免疫忽视(immunologicalignorance)O如果自身抗原水平或者共刺激信号强度发生显著改变，潜伏的自身反应性细胞有可能从免疫忽视状态转变为免疫应答状态。(三)克隆失能31在外周，自身反应性T、B细
10、胞常呈克隆失能(clonalanergy)状态。其核心是T、B细胞不能被有效活化。T细胞克隆失能的最常见原因可能是由不成熟DC提呈自身抗原所致。止匕外，B细胞长期暴露于可溶性抗原时，也会成为失能的B细胞，因为可溶性抗原常以单体形式存在，不能使BCR发生交联。(四)免疫调节细胞的作用321.接触依赖性抑制作用2.分泌细胞因子(IL-10、TGF-等)抑制免疫应答Treg(CD4+CD25+Foxp3+)3334RegulatoryTcells.RegulatoryTcellsaregeneratedbyselfantigenrecognitioninthethymus(sometimescall
11、ednaturalregulatorycells)and(probablytoalesserextent)byantigenrecognitioninperipherallymphoidorgans(calledinducibleoradaptiveregulatorycells).ThedevelopmentandsurvivaloftheseregulatoryTcellsrequire5/8IL-2andthetranscriptionfactorFoxP3.Inperipheraltissues,regulatoryTcellssuppresstheactivationandeffec
12、torfunctionsofotherself-reactiveandpotentiallypathogeniclymphocytes.35MechanismsofperipheralTcelltolerance.Thesignalsinvolvedinanormalimmuneresponse(A)andthethreemajormechanismsofperipheralTcelltolerance(B)areillustrated.36MechanismsofTcellanergy.Tcellresponsesareinducedwhenthecellsrecognizeanantige
13、npresentedbyaprofessionalAPCandactivatingreceptorsontheTcells(suchasCD28)recognizecostimulatorsontheAPCs(suchasB7).IftheTcellrecognizesaselfantigenwithoutcostimulation,theTcellbecomesunresponsivetotheantigenbecauseofablockinsignalingfromtheTCRcomplexorengagementofinhibitoryreceptors(suchasCTLA_4andP
14、D_1).ThesignalingblockmaybetheresultofrecruitmentofphosphatasestotheTCRcomplexortheactivationofubiquitinligasesthatdegradesignalingproteins.TheTcellremainsviablebutisunabletorespondtotheselfantigen.DC,dendriticcell.37MechanismsofactionofCTLA_4.A,EngagementofCTLA_4onaTcellmaydeliverinhibitorysignalst
15、hatterminatefurtheractivationofthatcell(cell-intrinsicfunctionofCTLA-4).B,CTLA-4onregulatoryorrespondingTcellsbindstoB7moleculesonAPCsorremovesthesemoleculesfromthesurfaceoftheAPCs,makingtheB7costimulatorsunavailabletoCD28andblockingTcellactivation.CTL-4mediatedinhibitionbyregulatoryTcellsisacell-ex
16、trinsicactionofthisinhibitoryreceptor(sincetherespondingTcellsaresuppressedbyanothercell).38PeripheraltoleranceinBcells.Bcellsthatencounterselfantigensinperipheraltissuesbecomeanergicordiebyapoptosis.Insomesituations,recognitionofselfantigensmaytriggerinhibitoryreceptorsthatpreventBcellactivation.(六
17、)免疫豁免部位的抗原在生理条件下不引起免疫应答39将同种异体组织移植到机体的某些部位，通常不引起移植排斥反应，移植物能长期存活，这些部位被称为免疫豁免部位(immunologialprivilegedsite)。产生免疫豁免效应的原因主要有：401.生理屏障2.局部微环境易于诱导免疫偏离，促进Th2型反应，而抑制Thl型反应；3.通过表达FasL,诱导表达Fas的淋巴细胞发生凋亡；4.产生TGF-为主的抑制性细胞因子，或者通过表达PD-IL抑制T细胞应答。第三节免疫耐受与临床医学一、诱导免疫耐受41可以从抑制特异性免疫应答及拮抗免疫原两方面入手。大多仍处于实验阶段。421.口服或者静脉注射抗原2.使用可溶性抗原或者自身抗原肽的拮抗肽3.阻断共刺激信号4.诱导免疫偏离5.骨髓和胸腺移植6.过继输入抑制性免疫细胞二、打破免疫耐受43在慢性感染和肿瘤患者中，常因缺乏活化型共刺激份子或者Treg水平的异常升高导致病理性免疫耐受。针对这种份子或者细胞的措施有可能打破免疫耐受，恢复免疫应答。441.阻断免疫抑制份子2.激活共刺激信号3.减少Treg的数量或者抑制Treg的功能4.增强DC的功能5.细胞因子及其抗体的合理使用
