产前诊断常见问题及地贫遗传咨询.ppt

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1、产前诊断转诊常见问题及地中海贫血咨询,钦州市妇幼保健院围产科 李琼飞2014-08-11,一、产前诊断转诊常见问题,产前诊断术前检查内容产前诊断孕周及方法唐氏筛查注意事项和结果咨询,产前诊断指征,高龄孕妇（年龄35周岁）。产前筛查的高危人群夫妇均为同型地贫或生育过重度地贫儿B超发现胎儿异常曾生育过畸形胎儿或染色体异常儿有不明原因反复自然流产或有死胎、死产史孕早期接触可能导致胎儿先天性缺陷物质（药物、生物及理化因子等）夫妇一方或双方染色体异常或有遗传病家族史孕妇可能为某种X连锁遗传病基因携带者羊水过多或过少,产前诊断术前准备,ABO血型、RH血型夫妇地贫筛查艾滋病和梅毒（近3个月）乙肝丙肝凝血功

2、能近期血常规近期（1月内）B超（夫妇是标准型地贫视情况而定，孕周在22-28周建议行级B超）,就诊要求,请丈夫陪同（丈夫不在本地者其他家属陪同）；携带孕产妇保健手册及所有检查资料就诊；请提前1天或当天上午到钦州市妇幼保健院 2楼 围产保健科(遗传咨询门诊)就诊，电话：地址：钦州市安州大道1号（水东）。,产前诊断孕周、时间,抽羊水孕周：18-22周，不超过24周；超过24周抽脐血；22-24周之间可抽羊水，也可抽脐血；抽羊水、脐血时间：每周二、周五。,绒毛活检术,经宫颈,经腹部,羊膜腔穿刺术,脐血穿刺术,脐静脉穿刺术,唐氏高风险转诊常见问题,唐氏筛查前未核实孕周，最多见胎儿小于停经孕周（最大相差

3、4周），双胎用单胎软件筛查，唐氏高风险重复筛查，关注了唐氏忽略地贫。,疑问：产前诊断前为什么要夫妇双方进行地贫筛查？,产前筛查和产前诊断，阻止有缺陷胎儿的出生是预防出生缺陷的第二道防线。广西是地中海贫血高发区，在确诊唐氏综合征前夫妇须行地中海贫血筛查（排除胎儿患中、重型地贫）。,疑问：一方地贫筛查阳性，为什么建议双方或正常方做地贫基因检查,大部分静止型地贫筛查无法发现，靠地贫基因诊断，一方为地贫筛查阳性，万一阴性方存在地贫，胎儿可有1/4几率患中、重型地贫；地贫遗传规律:“夫妇只有一方是地贫，子女有50%机率为地贫基因携带者（轻型），或者是轻于他们的贫血，50%正常”。一方地贫筛查阳性建时，议

4、夫妇双方或阴性方行地贫基因诊断，若查出地贫则配偶需做地贫基因检查；理解后不同意检查者签写意见。,母血清生化筛查注意事项,建册宣教、筛查孕周（试剂）、告知进行唐氏综合征及神经管缺陷筛查前应核实孕周，至少有1次B超。1、孕周=（孕囊平均直径+30）7 孕囊平均直径=(a+b+c)3或(a+b)2 2、孕周=CRL+6.5实际年龄当天体重预产期年龄达到或超过35周岁或有产前诊断指征的孕妇建议直接参加产前诊断。,筛查前告知,强调是筛查实验，非诊断解释高风险和低风险的意义交代筛查的阳性筛出率和假阴性筛查不包括所有的出生缺陷对不接受筛查的孕妇，要避免发生“未告知”纠纷，病例有孕妇放弃筛查的记录。,产前筛查

5、方案的评价(中孕期),年龄+AFP 38%年龄+hCG 49%年龄+uE3 48%年龄+AFP+free-hCG 61%年龄+AFP+free-hCG+uE3 71%年龄+AFP+free-hCG+uE3+INHA 79%,产前筛查方案的评价,早孕期筛查年龄+NT 74%年龄+PAPP-A+free-hCG 75%年龄+PAPP-A+free-hCG+NT 87%早中孕期筛查年龄+PAPP-A+AFP+uE3+hCG+INHA 87%年龄+NT+PAPP-A+AFP+uE3+hCG+INHA 95%,唐氏筛查低风险咨询,21三体筛查低风险，只表明胎儿发生该种先天性异常的机会很低，并不能完全排除

6、这种异常。即使在医务人员已认真履行了工作职责和严格执行操作规程的情况下，筛查低风险者仍然会有0.3%唐氏综合征发生。低风险不能排除其它胎儿畸形。基于以上原因，地贫基因产前诊断建议同时查染色体核型（自愿）。,筛查结果咨询注意事项,血清生化高风险，需要再复查吗？筛查结果高风险，但是超声正常还用作羊水穿刺吗？,高风险孕妇的处理,筛查结果为高风险的孕妇由产前咨询或遗传咨询人员解释筛查结果，详细说明风险值的含义，以及筛查与确诊检查的区别，向其介绍进一步检查或诊断的方法，由孕妇知情选择；对筛查结果为高风险的孕妇建议产前诊断，产前诊断率宜80%；筛查结果为高风险的孕妇不建议复查（除非孕周错误）、未进行产前诊

7、断之前，不能为产妇做出终止妊娠的处理；NTD高风险孕妇，建议行B超产前诊断；产筛机构应负责产筛高风险的病例转诊，产前诊断机构应在孕22周内进行高风险病例的后续诊断；对不接受产前诊断的孕妇，要避免发生“未告知”纠纷，病例有孕妇放弃产前诊断的记录。,超声检查分级,级超声检查：一般产前超声检查 胎儿生长发育的评估，不做胎儿畸形检查。级超声检查：常规产前超声检查（16周-32周）要求检出卫生部规定的6大畸形。级超声检查：系统性产前超声检查（18周-24周）检出胎儿颜面部、颅脑、心脏、内脏、肢体的大部分畸形。,孕期超声检查,早孕：是否宫内妊娠、胚胎数目(双胎性质)、是否存活、大小等。11-14周：测量N

8、T值，可检查常见畸形如无脑儿、无叶全前脑、脐膨出，NT增厚与染色体异常有关，筛查唐氏综合征的敏感性较高。18-24周（最佳24周，不超过28周）：级超声检查，建议在孕26周前检查，使严重畸形胎儿能在28周前引产。30-32周：超声检查：生长发育评估、发现18-24周尚未出现的畸形。,NT,正常NT 异常NT,孕期筛查内容,地贫筛查：不受时间限制，但最好在婚前、孕前和孕早、中期。甲状腺功能：甲亢和甲减优生：孕前、孕早期、孕中期母血清生化筛查：不同试剂检测孕周不同，要在试剂检测允许的范围内检测，我院：15周-20+5周。B超筛查：早孕、NT、18-24周、30-34周24-28周妊娠期糖尿病筛查（

9、OGTT）,二、地中海贫血的遗传咨询,地贫的定义遗传病的基础知识地贫的遗传规律地贫诊断的注意事项中间型地贫的临床表现及咨询地贫的预防,地贫的定义,由于珠蛋白基因的突变或缺失，导致珠蛋白链合成障碍，使形成血红蛋白四聚体的链和非链（肽链）比例失衡，导致无效造血和红细胞破坏而溶血。临床表现溶血性贫血。地中海贫血属单基因疾病，致病基因位于常染色体上，是常染色体隐性遗传遗传病。,染色体与基因,染色体是细胞内具有遗传性质的物体，易被碱性染料染成深色，所以叫染色体。主要化学成份是脱氧核糖核酸（DNA）和蛋白质构成。基因是具有遗传效应的DNA片断。每条染色体只含有1-2个DNA分子，每个DNA分子上有多个基因

10、，每个基因含有成百上千个脱氧核苷酸。,染色体结构,常染色体隐性遗传,定义：控制遗传性状的基因位于常染色体上，其性质是隐性的，在杂合（Aa）状态(两个等位基因中1个基因为致病基因,另1个基因为正常)时不表现相应性状，只有当隐性基因纯合（aa）时方得以表现，称为常为常染色体隐性遗传病。特点：杂合型隐性致病基因携带者，本身不表达相应的性状，外观上与正常人近似，但可将致病基因传给后代。这样的个体叫携带者。A显性的正常基因，a隐性的致病基因,常染色体隐性遗传病遗传图示,A a A a aa Aa Aa AAA显性的正常基因，a隐性的致病基因,纯合子（1/4）杂合子（1/2）正常 患者 携带者（1/4）,

11、（父）,（母）,人类染色体,地贫基因,地贫基因,地贫遗传规律,地贫的遗传特点,夫妇两人都不带地贫基因，下一代不会有地贫；夫妇只有一方是地贫，子女有50%机率与父辈一样的贫血（轻型），50%正常，或者是轻于他们的贫血；夫妇双方都是地贫（包括静止型或轻型）子女有25%机率为正常，25%机率为中间型或重型地贫，50%机率为静止型或轻型。,地贫的分布,全世界约有160个国家有地中海贫血这个疾病存在，共有500多种。主要分布于非洲、地中海地区和东南亚人群、我国长江以南。广西、广东和海南为高发区，广西的发病率居首位，约20%-25%。,地贫的分类与分级,分类：-地贫（常见）-地贫（常见）-地贫-地贫-地贫

12、-地贫 遗传性胎儿血红蛋白持续存在综合征(HPFH)分级（四级）：重型、中间型、轻型、静止型。,地贫筛查,广西婚前保健和孕前保健地中海贫血筛查与诊断技术规范（试行）地中海贫血筛查 血细胞分析：MCV82fl和/或 MCH27pg；血红蛋电泳分析：HbA23.5%和/或 HbF升高和/或 出现异常血红蛋白 以上任何一项异常则判为筛查阳性。地贫携带者无自觉症状，靠筛查发现。,MCV、MCH正常是否可排除地贫？,大部分静止型地贫MCV、MCH在正常范围，HbWS100%正常。双方地贫筛查正常，胎儿可排除中、重型地贫。,MCV、MCH正常是否可排除地贫？,MCV(fl)MCH(pg)Hb(g/L)Hb

13、A2(%)基因唐某 男 86.2 31.4 161 2.6-3.7凌某 女 84.9 28.8 95 2.9-3.7劳某 男 82.3 28.0 145 2.5-4.2陈某 男 83.1 28.0 156 2.4 CS李某 女 82.8 29.4 109 2.6 CS 龙某 女 85.2 28.9 97 2.5 CS在一方为轻型地贫携带者时，对表型正常方也应建议行地贫基因诊断。一方为缺失地贫携带者时，另一方要查缺失和突变地贫。,可直接做地贫基因诊断吗？,基因检测结果未检出中国人常见17种地贫未检出中国人常见3种地贫基因缺失未检出中国人常见3种地贫基因突变 是否就是正常？,我国地贫种类,中国至少

14、有22种（10种缺失型和12种非缺失型）-地贫。我国南方常见的 3种缺失型-SEA、-3.7、-4.2 3种非缺失型CS、QS、WS 占-地贫总人数的95%以上。在中国发现48种 地贫，南方有46种。其中的6种突变：CD41-42、IVS-654、CD71-72、CD17、-28、CD26为优势基因，占了-地贫总数的90%以上。大多数地贫是基因突变所致，只有少数是缺失型地贫。,常见的地贫基因,血细胞筛查阳性时，可不做血红蛋白电泳分析，直接做地贫基因诊断吗？,各种检查的局限性：血细胞不能筛查出大部分静止型地贫、不能确诊地贫；血红蛋白电泳检不出轻型、静止型地贫，不能对地贫进行基因分型；基因诊断只能

15、查出常见的基因类型（中国人常见17种地贫、常见3种地贫基因缺失和常见3种地贫基因突变），不能检出罕见及未知型地贫；不做血红蛋白电泳容易漏诊地贫，必须做血红蛋白电泳并结合血细胞检测分析才能对基因检测报告做诊断。,病例一,配偶黄某 MCV69.8fl，MCH21.9pg,Hb144g/L，HbA22.4%地贫基因：-SEA/，TN,N/N孕妇杨某 MCV77.5fl，MCH25.5pg，Hb106g/L，HbA22.4%地贫基因：/,TN,N/N孕妇血红蛋白电泳A2正常，MCV、MCH低，考虑为地贫携带者的可能性大，未查出常见的地贫，除了排除缺铁性贫血外（查血清铁蛋白），要考虑是否存在罕见型地贫。

16、孕妇经地贫基因测序：-THAI/，临床表现与-SEA/相似，-THAI/-SEA表现为水肿胎。,病例二,孕妇苏某 MCV75.6fl，MCH24.9pg，Hb106g/L,地贫基因：-3.7/,TN,N/N配偶黄某 MCV65.9fl，MCH26.2pg,Hb165g/L，HbA26.75%地贫基因：/，TN,41-42/N孕妇HbA26.92%孕妇进行地贫基因测序，-90。,病例三,黎某 MCV75.6fl，MCH24.9pg，Hb106g/L，地贫基因：-SEA/,TN,N/N HbA26.92%测序：HPFH/N（遗传性胎儿血红蛋白持续存在综合征）配偶杨某 MCV73.6fl MCH24

17、.2pg Hb150g/L，HbA22.6%HbF13.3%地贫基因：/，TN,N/N 地贫基因测序：G+（A）0/N（缺失型地贫）,病例四,孕妇李某，21三体高风险要求产前诊断（羊水）。MCV 82.8，MCH 29.4，Hb 109，A2 2.6；孕妇丈夫MCV 68.1，MCH 21.0，Hb 150，A2 2.3；孕妇地贫基因检测：/CS，N/N；孕妇丈夫地贫基因：-SEA/，N/N；胎儿地贫基因：-SEA/CS，N/N。,地贫筛查、诊断流程,婚育人群,地贫筛查（血常规+Hb电泳）,MCV82 MCH27 HbF2.02.5HbA23.5 未见异常Hb,MCV82 MCH 27 HbF

18、2.0 HbA23.5未见异常Hb,MCV82 MCH 27 HbF5.0 HbA2 3.5未见异常Hb,MCV82 MCH 27 HbF 5.030 HbA2 3.5未见异常Hb,异常血红蛋白,正常,静止型地贫,地贫携带者,地贫或+地贫,地贫或HPFP,正常/静止型 地贫,地贫特征,地贫特征,配偶为-SEA时行地贫基因分析,地贫基因+铁代谢,铁代谢异常未见地贫治疗后复查,铁代谢正常未查出常见的基因类型,地贫基因分析,未知突变进一步鉴定,地贫或地贫,地中海贫血的预防,公共卫生教育 让公众知道地贫的发病率、危害、如何预防，从而自觉参加筛查。专业队伍的建设 专科医生、妇产科医生、儿科医生、血液科医

19、生、超声医生、实验技术人员等。产前筛查 婚前夫妇、孕前与孕期的孕妇和配偶筛查，以发现高风险夫妇。遗传咨询 发现可能出生重型地贫患儿的家庭。产前诊断 阻止重症患儿出生，是目前世界公认的首选方法。地中海贫血是可预防的遗传病，通过婚前、孕前筛查，遗传咨询、产前诊断和选择性流产避免重型胎儿出生是国际上公认的预防地贫的重要措施。,地贫产前诊断适应症,曾生育过重型或中间型地贫儿的孕妇夫妇双方均携带同种类型的地贫基因 夫妇同为地贫或者地贫 一方是复合地贫时，另一方为地贫或者地贫时。,复合地贫,当一个人既有-地贫又同时有-地贫时 称为复合地贫。其血液表型为-地贫。为避免漏检检测地贫基因同时要进行地贫基因检测。

20、,以下情况不需产前诊断,双方均为静止型地贫后代仅有轻型地贫风险，可不行产前诊断。如-3.7，-4.2，WS之间；以及与QS、CS之间搭配。双方为不同类型地贫时：一方是地贫另一方为地贫。-SEA/WS：轻度贫血或不贫血。,重型地贫的临床表现,-地贫：胎儿在宫内死亡或产后数小时内死亡，苍白、全身水肿、肝脾肿大、体腔积液，巨大胎盘。孕妇可有妊高征、前置胎盘、胎盘早剥、产后出血，胎盘粘连或滞留，住院费用较正常高。-地贫：在胎儿期和出生时与正常胎儿无区别，于出生后4-6个月发病，出现进行性溶血性贫血，表现为在面色苍黄、肝脾肿大、发育不良，容易合并感染，骨髓增生，具有特殊面容。若不治疗，患儿多在5岁前死亡

21、。血红蛋白浓度在60g/L以下，MCV、MCH、MCHC明显降低，Hb A2升高或/和Hb F升高。,重型-地贫的预后,不接受输血等治疗 预期寿命5年接受不规则输血治疗 预期寿命1315岁接受规则高量输血但不去铁治疗 预期寿命20岁以上接受规则高量输血和正规系统去铁治 可长期存活接受造血干细胞移植并获得成功 可长期无病存活,中间型-地贫（HbH病）临床表现,4个基因中缺失了3个基因。基因型：（-/-）或（-/T）突变型HbH的临床表现比缺失型HbH更为严重。CS/CS、QS/QS、QS/CS也可表现为HbH病。贫血程度差异大，轻者没有明显的临床症状，重者需要不定期输血。Hb大多在60-100g

22、/L之间。多于幼童期出现症状、肝脾轻或中度肿大、可有黄疸，年龄较大的患儿可出现类似-地贫的特殊面容。,中间型地贫的咨询,文献报道：HbH病(CS)7个成人中4人偶尔输血，3人不输血；13个儿童中5人定期输血，4人脾切除，4人未输血，表现轻-中度贫血。7例HbH病(QS)3例孕30周后胎儿水肿；1例偶尔输血；1例中度贫血；2例轻度贫血,HbH病产前诊断前后咨询,产前诊断前充分告知各型地贫的表现、预后；产前诊断出HbH病再次充分告知；由夫妇知情选择：是否产前诊断，是否终止妊娠。,中间型地贫的基因组合,基因型：+的纯合子（+/+）、部分+/0双重杂合子、0/Hb E、-地贫复合HPFH或-地贫、0/

23、0合并-地贫。0地贫为链完全不能合成，+地贫为链合成量减少。0：CD41-42、CD71-72、CD17、CD27-28、CD14-15、CD31、CD43、IVS-654、IVS-1、Intm。+：HbE、-28、-29、-30、-32、CAP、IVS-5。由于基因缺陷，不能形成正常血红蛋白HbA 22），而持续不同程度产生链和链，链与链或链结合，HbA2（22）和HbF（22）明显升高。,中间型地贫的临床表现,呈多样性，贫血程度差异大，在2岁后或成年后发病，介于轻型和重型之间的中度贫血，Hb在60-100g/L之间，伴随不同程度的 肝脾肿大（脾大明显）、骨髓扩增对外界抵抗力弱，易感染重者与

24、重型-地贫相类似，需不定期输血维持生命。,中间型-地贫的预后,平时Hb水平在80g/L以下 患者如果不接受输血等治疗会在青少年时期逐渐出现程度不同的面部畸形、骨质疏松、肝脾大和心衰等，生长发育受到影响，生活质量较差，难以参加体力劳动。平时Hb水平能维持在80g/L 患者如果不接受输血等治疗会在青壮年时期或更晚些时期出现程度不同的骨质疏松、肝脾大和心衰等，生活质量稍好。,补助对象及条件,地贫基因诊断 双方地贫均筛查为阳性的夫妇（有一方是广西农业户口），做地贫基因诊断，一对夫妇补助800元。地贫基因产前诊断 双方均为同种类型地贫的夫妇（有一方是本地广西农业户口），做产前诊断时，补助1300元。补助需提供：双方户口簿、双方身份证 血常规单（地贫基因诊断）地贫基因单（地贫基因产前诊断）,谢 谢,钦州市妇幼保健院 围产科 咨询电话,