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1、益生菌作用机制,一个值得不断研究的课题,益生菌作用机制三个角度,（益生菌-细胞）恢复肠道正常通透性刺激粘液产生促进粘膜再生,（益生菌-细菌）竞争营养和定植位点产生抗微生物物质,（益生菌-免疫）刺激或增强IgA的产生NK-cell 的活性白细胞的吞噬活性T细胞和B细胞的增殖活性细胞因子的产生,增强肠道粘膜屏障功能和定植抗力,阻止病原菌的黏附和定植,增强肠道粘膜和系统的免疫反应,有效对抗病原体，调节肠道菌群平衡，维护肠道粘膜屏障功能,益生菌与细菌的相互作用,肠道菌群对肠粘膜屏障的作用机制,粘液,产生粘液,避免病原菌定植,能量供应,释放防卫素,肠腔,产生IgA,浆细胞,激发和维持肠相关淋巴组织,淋巴
2、滤泡,细菌脂多糖鞭毛蛋白等,M细胞,调节紧密连接,纤维素益生元,生物屏障,机械屏障,化学屏障,免疫屏障,Stephan C Bischoff.Gut health:a new objective in medicine?Bischoff BMC Med 2011,9(24).http:/,肠道细菌间的相互作用,细菌的不同生物学特性与生活习性决定其不同的生理作用厌氧菌和需氧菌腔菌群和膜菌群糖分解细菌和蛋白分解细菌细菌之间的生存竞争拮抗,腔菌群和膜菌群组成的生态系统,膜菌群：专性厌氧菌双歧杆菌、乳杆菌等免疫原性低或无,腔菌群深层：兼性厌氧菌类杆菌、消化链球菌等,腔菌群浅层：需氧菌肠球菌与大肠杆菌等
3、,肠道内优势菌为专性厌氧菌，约占肠道细菌总数的99%,营养竞争与定植拮抗,病原菌,益生菌,1.抑制致病菌黏附于肠上皮,2.抑制不耐酸的肠道致病菌生长,4.竞争营养物质,3.激活免疫系统，提高抗感染能力,5.维持粘膜屏障完整性,2,5,益生菌产生细菌素的作用,1、益生菌产生细菌素作为定植蛋白，产生定植抗力，与病原菌进行占位竞争并抑制病原菌定植2、细菌素可直接抑制或杀灭病原菌3、细菌素作为信号蛋白，向肠道菌群和免疫系统传递信息,1,3,2,Alleson Dobson,American society for Microbiology,2012,益生菌抑制病原菌生长,大肠杆菌,鼠伤寒沙门菌,金黄色
4、葡萄球菌,蜡样芽孢杆菌,对照组（没有益生菌）,嗜酸乳杆菌LA5,鼠李糖乳杆菌LC705,乳酸杆菌亚种LC01,双歧杆菌BB12,费氏丙酸杆菌谢氏亚种,益生菌与肠上皮细胞的相互作用,肠道菌群对肠粘膜屏障的作用机制,粘液,产生粘液,避免病原菌定植,能量供应,释放防卫素,肠腔,产生IgA,浆细胞,激发和维持肠相关淋巴组织,淋巴滤泡,细菌脂多糖鞭毛蛋白等,M细胞,调节紧密连接,纤维素益生元,生物屏障,机械屏障,化学屏障,免疫屏障,Stephan C Bischoff.Gut health:a new objective in medicine?Bischoff BMC Med 2011,9(24).h
5、ttp:/,益生菌保护肠道上皮组织的机制,可能作用机制包括：共生菌通过促进纤维素和营养物质的消化，从而提供能量和物质（短链脂肪酸、多种酶，多种维生素等）促进杯状细胞产生黏液、潘氏细胞释放防御素和上皮细胞合成紧密连接蛋白，调节肠道的通透性，维持肠道机械屏障功能调节和预防上皮细胞凋亡减少活性氧自由基产生益生菌免疫调节,肠道菌群紊乱导致内毒素移位是细菌易位的前奏,内毒素（endotoxin)移位,细菌(bacterial)易位,细菌感染及全身炎症反应,严重程度,普遍程度,肠道菌群紊乱，G-杆菌过度繁殖,肝脏功能异常,Gut 2005;54:556563王兴鹏，肠道屏障功能障碍基础与临床.,激活Kup
6、ffer细胞释放炎症介质，肠道屏障功能受损,肠道粘膜通透性,肠屏障功能,益生菌：维护肠道生态平衡，避免内毒素移位,肠上皮细胞阻止细菌易位机制,肠腔内因素：厌氧菌占多数，可抑制需氧菌和兼性厌氧菌生长黏液、IgA和胆汁的附着作用上皮细胞完整性和紧密连接T细胞和巨噬细胞的免疫应答效应,细菌与肠道免疫系统的相互作用,肠道菌群对肠粘膜屏障的作用机制,粘液,产生粘液,避免病原菌定植,能量供应,释放防卫素,肠腔,产生IgA,浆细胞,激发和维持肠相关淋巴组织,淋巴滤泡,细菌脂多糖鞭毛蛋白等,M细胞,调节紧密连接,纤维素益生元,生物屏障,机械屏障,化学屏障,免疫屏障,Stephan C Bischoff.Gut
7、 health:a new objective in medicine?Bischoff BMC Med 2011,9(24).http:/,益生菌与宿主免疫系统的交互作用,改变信号途径，影响靶细胞的增殖和生存（如通过NFkB通路影响巨噬细胞增殖活化）与树突状细胞相互作用，影响T细胞分化为Th1，Th2或Treg，分泌神经递质分子,调节痛觉受体的表达,影响肠道运动和痛觉感受增加sIgA,益生菌调节信号转导途径,调整多种信号途径：NFkB（核转录因子kB）MAPK（分裂原活化蛋白激酶）Akt/PI3K（磷酸肌醇3激酶）PPARr（过氧化物酶体增殖 与活化受体r）,NF-B 活化途径,NF-B活化
8、涉及以下六步：IB分子抑制剂磷酸化IB分子抑制剂泛素化IB分子抑制剂被蛋白酶体(VSL#3）降解NF-B的活化形式易位到细胞核NF-B在核内与促炎性基因定向结合促炎性基因产物生成，如：MCP-1,IL-8,Elaine O Petrof.Probiotics and Gastrointestinal Disease:Clinical Evidence and BasicScience.Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chen.2009,8(3):260-269.,益生菌抑制NF-B激活的途径,益生菌抑制NF-B激活：通过阻断IB泛素化途径,Ravi Man
9、gal Patel,Patricia W Lin.Developmental biology of gut-probitic Interaction.Gut Microbes.2010,1(3):186-195.,益生菌介导的固有免疫调节,益生菌介导的固有免疫调节,Michael H Hsieh，James Versalovic.THE HUMAN MICROBIOME AND PROBIOTICS:IMPLICATIONS FOR PEDIATRICS.Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care.2008,38(10):309-327,益生菌作用机制总结,细
10、菌毒素增加水分分泌,细菌破坏肠粘膜上皮细胞间紧密连接侵犯肠粘膜,抗生素破坏肠道正常菌群,病毒感染破坏成熟肠上皮细胞,双糖酶减少导致渗透性腹泻,炎症,IgA抗体减少,益生菌对有害菌的作用1、抗毒素作用a.分泌糖蛋白拮抗艰难梭菌A/B肠毒素b.分泌蛋白磷酸酶拮抗大肠埃希菌脂多糖2、抗菌活性a.营养竞争和占位保护阻止有害菌黏附和定植b.分泌枯草菌素、多粘菌素、制霉菌素、短杆菌肽等细菌素抑制有害菌，减少细菌对肠上皮细胞的攻击,益生菌对肠上皮细胞的保护3.产生短链脂肪酸，降低肠道PH值，恢复正常肠功能4.保护肠上皮细胞间紧密连接，维护肠道粘膜屏障完整性5.促进消化吸收a.产生多种维生素（Vit B,VitK等）b.产生蛋白酶（特别是碱性蛋白酶）、糖化酶、脂肪酶、淀粉酶、-半乳糖酶等促进消化,益生菌粘膜抗炎作用效应6.促进sIgA分泌增加，增强肠道免疫屏障7.作用于多个细胞信号，激活和维护肠道免疫平衡，促进巨噬细胞增殖活化，调节炎症介质的合成,Thank You!,
