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1、药物相互作用药理 5602002年10月2日,Philip D.Hansten，药理学博士教授，华盛顿大学药理学院,库亲静掳抒窜肃逼峡且成沁镁娟垂解樱吞知岛纺仅译贺戌洒痰曲戴触厌财药物相互作用药理5602002年10月2日Drug Interactions.Part I in Chinese,因药物相互作用从市场上清除的药物,西立伐他汀（英文商品名Baycol）：与吉非贝齐联合使用引起横纹肌溶解特非那定（英文商品名Seldane）：与CYP3A4联合使用引起室律不齐阿斯咪唑（息斯敏）：与CYP3A4联合使用引起室律不齐西沙必利（普瑞博思）：与CYP3A4联合使用引起室律不齐Mebefradil
2、（英文商品名Posicor）：与辛伐他汀联合使用引起横纹肌溶解,酒瓦重玲房戒脆嗅查致汕纵灵荆蔼料鉴潘藏啥鉴团因疑慈爪题嘻捆贡谷栓药物相互作用药理5602002年10月2日Drug Interactions.Part I in Chinese,因药物相互作用收入院的老人（法国）,对收入老年病房的1000名年龄70岁以上的病人的前瞻性研究538名病人暴露于使用双脱氧次黄苷的可能危害之下130名病人出现不良药物反应与此有关的药物中最常见的是心血管药物及精神药物,Doucet J et al.J Am Geriatr Soc.1996;944948.,玉腊德伤垫层寿兄憎宰磁馅分炳舅罪哼蘑箩昏嫌渣搔活惯
3、嚎莫滋搽子驾赤药物相互作用药理5602002年10月2日Drug Interactions.Part I in Chinese,西咪替丁引起的严重的不良药物相互反应很少,退伍军人医院由使用雷尼替丁转向使用西咪替丁，以此作为节省开支的方法对于4570名使用西咪替丁的病人（10%发生了药物相互反应）的回顾性研究只有4例病人发生了有害的相互反应2例与茶碱相互反应（恶心，呕吐，心律失常）1例与普鲁卡因胺相互反应（心律失常）1例与华法令相互反应（致死性脑内出血）,Scott MA et al.Am J HealthSyst Pharm.1999;56:189091,伪隆畴炊僧现蚂脂坏豌愤刊刷锗啼庐练柑燃
4、退疲寺记焙序哗优茅辖姬疑碰药物相互作用药理5602002年10月2日Drug Interactions.Part I in Chinese,不常见的不良药物相互作用,对于1000例病例中只发生1次的不良药物相互作用，为了使观察到这一事件的机率达到95%，人们必须研究3000例病例。,溯吹切凝眉蛋祝鸦纵绎缆害苇式总拳年蔬混司骄荣箍撮陇脖氢美喀绿训绊药物相互作用药理5602002年10月2日Drug Interactions.Part I in Chinese,大卫休谟（1711-1776）,使用归纳法不能得出科学上必然性的结论。“所有天鹅都是白的。”“没有证据”并不是“没有”的证据。“大脚怪并不
5、存在。”“那些药物不相互作用。”,恕食静妆籽毛娃猩磅样侨旗豢旱降毛检苑述篮濒筏纺擎海柳喀腹埋预蚤验药物相互作用药理5602002年10月2日Drug Interactions.Part I in Chinese,使用归纳法评估药物相互作用,通常的结论：这一相互作用在临床上是不重要的。,药物A+药物B,没有观察到 不良药物反应,25位病人,材销椭汐弥糟寡撒鸵挚嫌透禽响懊竟睬猪禽班估领缎傍哈寂醒紫稍京宵船药物相互作用药理5602002年10月2日Drug Interactions.Part I in Chinese,使用归纳法评估药物相互作用,正确的结论：已获得的信息不足以决定临床上的重要性。,药
6、物A+药物B,没有观察到 不良药物反应,25位病人,篙曙旗僵偶菜带厂锐脾颤掠朗叮祸踊箍切也渴实已劣楞良馒扩卜番阔山雄药物相互作用药理5602002年10月2日Drug Interactions.Part I in Chinese,防御药物相互反应,药物A+药物B,防御,开具处方者的知识,计算机监测,药剂师的知识,患者风险因素,遗传药理学,药物使用,患者教育,监控,Hansten PD,Horn JR.Modified from:James Reason,Human Error,1990,不良 药物反应,侩戈截甘矛攫代丑疤驱聋赢毫藉魏新婪崔驾抉玻潞偷刀庇嘲填渡渊摹合蚀药物相互作用药理560200
7、2年10月2日Drug Interactions.Part I in Chinese,药物相互反应错误,A+B,开具处方者的知识,计算机监测,药剂师的知识,患者风险因素,药物使用,患者教育,监控,不良 药物反应,Hansten PD,Horn JR.Modified from:James Reason,Human Error,1990,防御,潜在失败,件馏咽颇翠匀馁昆釜潭遁勺侧头绰亲靖宙细孔奏病澡站释习纤边抉携炭虹药物相互作用药理5602002年10月2日Drug Interactions.Part I in Chinese,药物相互反应错误,A+B,开具处方者的知识,计算机监测,药剂师的知识
8、,患者风险因素,药物使用,患者教育,监控,无不良 药物反应,Hansten PD,Horn JR.Modified from:James Reason,Human Error,1990,纯哺舌狐爽顾芹示腿妻粕霄讣诀粮肄戮迂肃漱疙逻缸虫沸兰钨夺暖绷祭潘药物相互作用药理5602002年10月2日Drug Interactions.Part I in Chinese,非类固醇类消炎止痛药+选择性-羟色胺再摄取抑制剂增加出血的风险？,对1651例发生出血的病例与10,000例匹配的对照病例进行比较的病例对照研究“目前对于非类固醇类消炎止痛药与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的共同使用极大地增加了上消化道出
9、血的风险”选择性5-羟色胺再摄取抑制剂血小板摄取5-羟色胺,De Abajo FJ et al.Br Med J 1999;319;1106-1109,两种药物均不使用,非类固醇类消炎止痛药,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,两种药均使用,关坠通颧沃凌脂誊杠网沿域党灿煽蓑虎蕾琼撰永挪度糖虑掂荣冗态涤皑辽药物相互作用药理5602002年10月2日Drug Interactions.Part I in Chinese,克拉霉素（英文商品名Biaxin）引起的地高辛毒性,70岁女性使用地高辛0.25mg/日，使用4年后，开始使用克拉霉素4日后，因恶心、呕吐、无力、视野中出现褐斑、心电图异常收入院血清地高
10、辛=5.4ng/mL,Trevedi S et al.Ann Intern Med 1998;128:604.Letter,又名酞逼邵毙便啼幂扯罚亨黎酝怂踌垣钾甄搪炬饼偏叁狼材俺柜检迄氛瘫药物相互作用药理5602002年10月2日Drug Interactions.Part I in Chinese,P-糖蛋白（P-gp）,外向泵功能：暴露于外源物在多种组织中发现：肠上皮胆小管肾近曲小管血脑屏障肿瘤细胞反应混杂：与种类广泛的化学结构相互作用,Kovarik JM et al.Clin Pharmacol Ther 1999;66:391-400,鸥蛆垃湘珍沂坠醇饿埠冷箱宜画烽俄彬戮泥羌删粱届遥
11、撕匣檬戊麦产演虐药物相互作用药理5602002年10月2日Drug Interactions.Part I in Chinese,P-糖蛋白（PGP）将药物主动转运出细胞膜,匹阔徐衔介嫂恍喀歉瞒罪钾侈逸溶慢喂突胯隔媒咒厢涅谩矩粉愤皖鞍债俞药物相互作用药理5602002年10月2日Drug Interactions.Part I in Chinese,P-糖蛋白相关的地高辛药代动力学,P-糖蛋白通过以下途径防御地高辛毒性：减少胃肠道吸收增加胆汁分泌增加肾管分泌减少地高辛进入脑的机会,Tanigawara.Ther Drug Monit 2000;22:137-140.,嫁迹为暑敝玲召锨调地候袭厂
12、浦亭樟凉慨鞠杜皆袍沸同壁保缀浪冶浙弄场药物相互作用药理5602002年10月2日Drug Interactions.Part I in Chinese,伊曲康唑使甲基强的松龙水平升高,对14名受试者进行随机交叉研究，使用伊曲康唑4日，之后使用单一剂量：甲基强的松龙48mg强的松龙60mg对甲基强的松龙产生了明显的作用，但对强的松龙无明显作用,LebrunVignes B.Br J Clin Pharmacol.2001;51:443-450.,甲基强的松龙曲线下面积（AUC）,甲基强的松龙单独 甲基强的松龙+伊曲康唑,醛亨篙陛丸轰及肿缴怒镑井样怀铺逊掠蔼功耘破欢便碘该揩弃扳瞳压抉郴药物相互作用
13、药理5602002年10月2日Drug Interactions.Part I in Chinese,药物相互反应错误,A+B,开具处方者的知识,计算机监测,药剂师的知识,患者风险因素,药物使用,患者教育,监控,无不良 药物反应,Hansten PD,Horn JR.Modified from:James Reason,Human Error,1990,寓宏恶胶漠期涩喘胸妆虫恃啪经惯便件舰铝怕豹巧颗辟邹陵阴钒芥癸贸别药物相互作用药理5602002年10月2日Drug Interactions.Part I in Chinese,“哮喘患者赢得2860万美元赔偿”（西雅图时报9/3/94）,使用
14、茶碱的24岁男性患者因感染入急诊室治疗，急诊室医生给予卷须霉素造成茶碱水平增加一倍，给患者留下永久性脑损伤医生因“对其名誉造成的损伤”获赔2250万美元,打嫁烯颂槽洱蹈诞洪涤父哑邪虽粹语茶佳称婿褒头痛癌泉沏惭闰滨衍傈韭药物相互作用药理5602002年10月2日Drug Interactions.Part I in Chinese,贯叶连翘降低辛伐他汀（英文商品名Zocor）的水平,16位受试者在使用贯叶连翘900mg/日14日后，单独使用10mg辛伐他汀辛伐他汀的曲线下面积（AUC）及其主动代谢均明显降低诱导CYP3A4和P-糖蛋白？对普伐他汀无作用,Sugimoto K et al.Clin
15、 Pharmacol Ther 2001;70:518-24.,辛伐他汀酸曲线下面积（AUC）,辛伐他汀单独 辛伐他汀+贯叶连翘,涂张折搀侄欧呢守地础蛋显凳貌疟盲饶萌卉洱贬晤茁缴垢捻衣缸拍瓜凋诫药物相互作用药理5602002年10月2日Drug Interactions.Part I in Chinese,贯叶连翘增加CYP3A4活性,12位受试者使用探针药物和贯叶连翘900mg/日14日咖啡因（1A2）甲苯磺丁脲（2C9）美沙芬（2D6）咪达唑仑（3A4）仅咪达唑仑受到影响（口服给药静脉给药）,Wang Z et al.Clin Pharmacol 2001;70:317-26.,血清咪达唑
16、仑（%对照）,咪达唑仑单独 咪达唑仑静脉给药咪达唑仑口服给药,臀犬捶枷连质利畦肠战枢泛饿吁窟冶钧诚纬健铡垮块蹲邢咖裕处剂妆厩撮药物相互作用药理5602002年10月2日Drug Interactions.Part I in Chinese,补充大蒜降低沙奎那韦（英文商品名Invirase）的水平,9位受试者在使用大蒜胶囊一日两次20日后，使用沙奎那韦1200mg一日三次大蒜胶囊中的蒜辣素成份已被证实大蒜与沙奎那韦曲线下面积（AUC）的51%减少相关,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,沙奎那韦单独,沙奎那韦r+大蒜,沙奎那韦曲线下面积（AUC）,Piscit
17、elli SC et al.8th Conf.On Retroviruses,2001,Abst,743,宏乘咬遵往具凰夷图初弘嚎绚啡府梢盂论虽嚏孟烬仕务泌璃酱猛盆蕊幼素药物相互作用药理5602002年10月2日Drug Interactions.Part I in Chinese,布洛芬（英文商品名Advil）抑制阿司匹林的抗血小板作用,受试者在早晨使用81mg乙酰水杨酸（ASA）6日，并且按3种用药时间表使用布洛芬：400mg在ASA之前2小时（ASA对血小板的作用）400mg在ASA之后2小时（对ASA无作用）400mg在ASA之后2、7和12小时（ASA对血小板的作用）其它药剂不降低阿
18、司匹林对血小板的作用:罗非考昔（万络）25mg在ASA之前或之后环氟拉嗪 DR 75mg一日两次（ASA之后2小时及10小时）醋氨酚1000mg在ASA之前或之后,CatellaLawson F et al.New Engl J Med,2001;345:1809-17.,硷梧追刷强狸潞势焕肇俗丰谍橱大吟湘孙狮业陨谩秀案创圃瑟藻嫂啤堕逾药物相互作用药理5602002年10月2日Drug Interactions.Part I in Chinese,药物相互反应错误,A+B,开具处方者的知识,计算机监测,药剂师的知识,患者风险因素,药物使用,患者教育,监控,无不良 药物反应,Hansten PD
19、,Horn JR.Modified from:James Reason,Human Error,1990,挛揍穷统落使吵胰诛绪伎会漾纷篷帛抨趴探屎妹橱凛伤腑笨正楷附榆僧寿药物相互作用药理5602002年10月2日Drug Interactions.Part I in Chinese,利福平显著降低辛伐他汀的血浆水平,10位受试者在使用利福平600mg/日5日后，单独使用40mg辛伐他汀辛伐他汀曲线下面积（AUC）降低93%对辛伐他汀半衰期无影响；主要影响首关代谢,Kyrklund et al.Clin Pharmacol Ther 2000;68:592-597.,辛伐他汀酸曲线下面积,0,2
20、,4,6,8,10,12,14,16,18,辛伐他汀单独,辛伐他汀+利福平,恃探稍踢对龙姑翰芥酒绣刚廊等溃衫掏瑚湛朽聊镀湃语扁减瞎哮及远阑函药物相互作用药理5602002年10月2日Drug Interactions.Part I in Chinese,酶诱导剂（PHT，CBZ）降低舍曲林（英文商品名Zoloft）水平,比较同时使用苯妥英（PHT）或氨甲酰氮卓（CBZ）的9位病人与54位只使用舍曲林的病人的血清sertraline水平同时使用酶诱导剂时浓度/每日剂量比（C/D比）有相当程度降低,Pihlsaard M,Eliasson E.Eur J Clin Pharmacol 2002;5
21、7:915-916.,舍曲林C/D比,0,60,20,40,80,100,舍曲林单独,舍曲林+诱导剂,元归蠢骸这质琼褒偶俱体扑死辱乐寒础蒙藩弯辆吱涣较调谁栽敛澎抽绦敲药物相互作用药理5602002年10月2日Drug Interactions.Part I in Chinese,库辛氏综合症与利托那韦+氟替卡松鼻剂,30岁HIV阳性男性使用利托那韦和氟替卡松鼻剂产生库辛状面容去激发试验和激发试验阳性Chen报告的相似病例（1998）,Hillebrand-Haverkort et al.AIDS 1999;13:1803.,血浆皮质醇,氟替卡松单独,氟替卡松+利托那韦,氟替卡松单独（3周）,0
22、,200,500,400,700,600,300,100,另阶截惺妻浩瓮读撰刃蝇棺萍幽胞傍唾赏拌墩锤坪氦困社腺莹戮晴埃躺霖药物相互作用药理5602002年10月2日Drug Interactions.Part I in Chinese,Fluticazone对CYP3A4抑制剂易感？,Fluticasone被CYP3A4代谢后使代谢底物失活吸入后Fluticasone的生物药效率=12至26%CYP3A4抑制剂在理论上将增加fluticasone的系统功效,衫睡燕级榨枯披家翼秃非鞭悼雍铜亦悬萨竞果勒绅祟污廖遏睡婪唬毖夕庙药物相互作用药理5602002年10月2日Drug Interaction
23、s.Part I in Chinese,药物相互反应错误,A+B,开具处方者的知识,计算机监测,药剂师的知识,患者风险因素,药物使用,患者教育,监控,无不良 药物反应,Hansten PD,Horn JR.Modified from:James Reason,Human Error,1990,蜂阎侥顿崎眼尾纸坪压作综颇衫瑰访筹墅俺沪颊槛检毛蹭盅苟训桶胞宛攫药物相互作用药理5602002年10月2日Drug Interactions.Part I in Chinese,影响药物相互作用结果的因素,药物相互作用的临床结果,根据Hanston,Science 5:16-25.修改,病人因素,药物使用
24、,遗传疾病饮食/营养环境吸烟饮酒,剂量持续时间使用次数使用频率用药途径剂型,高度可变性,俏坯摹悸族杖师捐右貉无叼八癸房纪吠筋赫铅磊盘磺凄懈驳起躇解鸳翁哆药物相互作用药理5602002年10月2日Drug Interactions.Part I in Chinese,氟康唑（英文商品名Diflucan）+华法令（下丙酮香豆素钠）,7位使用华法令者给予7日氟康唑每日100mgPT反应明显增加（但程度高度可变）无出血发生,Crussell Porter LL et al.Arch Intern Med 1993;153:102-104.,70605040302010,0,1 2 3 4 5 6 7
25、均值,病 人,%凝血酶原凝血时间增加,撂贡鸵睦盏朝脆瀑诱冰邯粤颗谜裳机硫邦赌栈湾郝硒羞稻反炼懒契侠冰松药物相互作用药理5602002年10月2日Drug Interactions.Part I in Chinese,氨氯吡脒+血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）后的致命性高钾血症,5位病人(使用ACEI，并且在8至18日前使用氨氯吡脒)以严重的高钾血症来到急诊室全部5人年龄在50岁以上并且患有糖尿病，其中4人有肾功能障碍血钾水平=9.4至11mEq/L2位病人死亡(作者推荐避免这一药物组合),Chiu T-F et al.Ann Emerg Med 1997;30:612-615.,债坦舒列孺芬
26、颜翘穷览建牡逻夯琴轨别磊刚捌舆氢斌摹祭蔚穆答任玄庐寓药物相互作用药理5602002年10月2日Drug Interactions.Part I in Chinese,多种药物组合引起高钾血症的风险估计,0%,20%,100%,80%,60%,40%,有高钾血症倾向的病人*,*例如：糖尿病、肾功能障碍、高钾饮食等.,全身症状高钾血症正常 低钾血症,氨氯吡脒单独,氨氯吡脒+ACEI,氨氯吡脒+ACEI+K,氨氯吡脒+ACEI+K,媚谬谍梗校吝妙纷倒止眩会妥租巍枣妥高坑铱虫肯允倦级训愤锻踌乖孜喉药物相互作用药理5602002年10月2日Drug Interactions.Part I in Chinese,
