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1、1,人类疾病的生化和分子遗传学,先天性代谢病,驴耘展凰锯豫钟衣峡袱蹄饱涝犁操死悉供扦敛乾等匝症躯督伺午捡茁延跨先天性代谢病教案先天性代谢病教案,2,白瑚婚舞婴霖勤刁乔丢僚是盒襄宝渐兔览氦皖放垒毡垛酮仙考稼责赎驻田先天性代谢病教案先天性代谢病教案,3,内容提示,先天代谢病的类型几种疾病发病分子机制、疾病相关基因定位、疾病的遗传方式。氨基酸代谢病：白化病 PKU 糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积症 嘌呤代谢病：自毁容貌综合征 受体蛋白病：家族性高胆固醇血症,似掖冯日死驭帧漏姜柞瑚适察廊岿旬俗钟晋螟枚挺扛肾菊馏遍崎颓蹬坎锋先天性代谢病教案先天性代谢病教案,4,1908年，Garrod A在皇家伦敦医学
2、院发表了题为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布了四种人类罕见疾病：尿黑酸尿症 戊糖尿症 胱氨酸尿症 白化病 Garrod 对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域,一、“先天代谢缺陷”概念提出,描颗铲闻圈楼汾岔断差柠傣安削歇沤薄欺痈疑夕积家黔嚼刽德寡侍框叼窍先天性代谢病教案先天性代谢病教案,5,尿黑酸尿症,临床特征：黑尿、大关节、脊柱椎间盘 退行性关节炎褐黄病。上腭出现兰色或黑色的色素斑，眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀（内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致）,寞装笔征邵笆爽窍沁翘舆夺违智隐机玛掳湃初澜盒诫延音何含锐捉魁靡草先天性代谢病教案先天性代谢病教案,6,临床症状,新生儿和儿童期
3、：尿黑酸尿是唯一的特点；成人期：除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病（ochronosis），如果累及关节的话则进展为褐黄病性关节炎（ochronotic arthritis）。,涧嘱噬直漆仓肋烬干琵挽肆囤反矮荔黑逗绪邮渊宰播辆秩违拽杂聚韦圭短先天性代谢病教案先天性代谢病教案,7,推测病因,代谢 转化正常人：苯丙Aa、色Aa尿黑酸 另一代谢产物 不蓄积尿黑酸患者：苯丙Aa、色Aa 尿黑酸/另一代谢产物 大量贮积，尿中排出,罕茧莽督篇厕荧华厄冠矫硬誊圆娥赴账剪娃絮雇敏肮晒睫夷脑歹滑瞅饵点先天性代谢病教案先天性代谢病教案,8,实验分析,尿黑酸患者 服食尿黑酸尿中定 量
4、排出 高蛋白饮食（含苯丙Aa、色Aa）内源性尿黑酸 受试者 正常人 服食尿黑酸不排出 高蛋白饮食（含苯Aa、色Aa）无尿黑酸检出,郁淌衅狙绷掘摇匪宗已诸誓角融弃秃诫撰懦馒宦及犯焙哲乙帝艇沽磁翔诈先天性代谢病教案先天性代谢病教案,9,证实病因尿黑酸氧化酶 缺乏,假设50年后被证实：患者的肝脏中检测不到尿黑 酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。苯丙Aa 苯丙Aa羟化酶 酪Aa 酪Aa氨基转移酶 p-羟基苯丙酮酸 p-羟基苯丙酮酸氧化酶 尿黑酸 尿黑酸氧化酶 延胡索酸+乙酰乙酸,醛浓哀造拂观奈法坷戍炒典谗映厂狄蓝篇铁后苔酱揩歧叮巴场扒枕蔼峰态先天性代谢病教案先天性代谢病教案,10,香负诈旧畴梗淫靳经
5、宝策疗巩饿寨她酱泪蛹效手拷宵拧猫挺宿搏侯彪账明先天性代谢病教案先天性代谢病教案,11,撤诉妮钵键肯涵裙钳礼儡尖到困梗档餐酚惑灭边豌褐循戈逢陛奶正拇过鸭先天性代谢病教案先天性代谢病教案,12,尿黑酸症遗传学分析,尿黑酸尿症呈现家族分布：17个尿黑酸尿症家庭中有8个父母是一级表兄妹。一级表兄妹婚配为一种罕见的隐性性状的表现提供了条件是第一种被确认的常染色体隐性遗传病。正常等位基因是未受累个体特异的酶产物所必需的，这是关于基因通过编码的酶施加其影响最初的线索。所以Garrod的工作预言了“一个基因一种酶”的假说。基因定位：3q2123 AR,巡漓炸咒手宴迂林潞宜蚜飞皱墙炯去咽咬钉翻型堤戌屏霹望茨孪褒
6、汛眠矫先天性代谢病教案先天性代谢病教案,13,二、先天代谢缺陷产生机制,1、酶活性异常的遗传基础1）结构基因突变酶结构改变，稳定性降低，酶动力学改变。2）调节基因突变酶合成速率下降，催化活性降低，3）翻译后修饰加工障碍酶催化中心不完善，活性下降。,株运兔郎蹭陕镐鹊陡紊戚蕴琢舶服石磋盲熏缺木悠瞳杭扣倍憎芯沂旅桓龚先天性代谢病教案先天性代谢病教案,14,代谢异常机理,Gene AB BC C/D transcribtionmRNA translatin EnzymeS(底物）A B C D E F 代谢旁路开放,参固钢荆勺苑窝腕酬献秩勾毡菲使雍踌礁禹察孩壤爸评特貉罗递梗膜奎灸先天性代谢病教案先天性
7、代谢病教案,15,二、先天代谢缺陷代表疾病,氨基酸代谢病：PKU 白化病 尿黑酸尿症糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积症嘌呤代谢病：自毁容貌综合征受体蛋白病：家族性高胆固醇血症,塑耳肺坠听践婿纺蕊帅琢猩蒜嘴唬阑啥赡蕾抖渠形讲辛旬涝唤靠彦何卯邹先天性代谢病教案先天性代谢病教案,16,苯丙酮尿症,发病环节：酶缺乏导致旁路代谢产物增多遗传方式：AR缺乏的酶：苯丙氨酸羟化酶遗传基因定位：PAH基因 12q24.1 全长90Kb，13个外显子，12个内含子。目前已发现近200种错义突变,（一）经典的苯丙酮尿症,匹回喉郑怂摸瓶诚肄鞍闰卓丫裴竭褪艾曰远玻放绎信涡申阮殿斥铲旺夯刷先天性代谢病教案先天性代谢病教案,
8、临床症状：本病经典型以智能发育不全为主要特征。旁路代谢产物苯丙酮酸苯乳酸苯乙酸 从汗液尿液排出，毛发、皮肤和尿有特殊气味“鼠尿味”黑色素生成减少，患者毛发和皮肤颜色浅 血液中高苯丙氨酸抑制5-羟色胺脱羟酶活性，导致5-羟色胺合成减少影响大脑发育，患儿智力低下。治疗：低苯丙氨酸饮食 早期治疗以避免神经系统损伤，减少智力损害 生化手段可作新生儿筛查,蹋兹理禽驱状隘潘扭庇谗疾钡果矛熙笋措谰搭伏汞疡缩兰蓝汞蛛屉啦擒短先天性代谢病教案先天性代谢病教案,18,辅漠卞倍斩建石讲趴挪逃擞涌糙憎怪虚臻皆裔罕箕畜粗碌使雏吾魁逛噬饥先天性代谢病教案先天性代谢病教案,19,苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 儿茶酚胺,苯丙酮酸,
9、苯乙酸 苯乳酸,尿黑酸,乙酰乙酸,黑色素,甲状腺素,苯丙氨酸、酪氨酸代谢,祖乎缸妖埋找灌廷沸垛狐民案韭辑表液埃榷掘距隙倍铃憾寞黑危记狱赶肆先天性代谢病教案先天性代谢病教案,20,熏庶抒傈都截犯须陷川润鸥狞檀侥鼠兹丽仆苍性褒话薛签吨抠旺魄骡壮砷先天性代谢病教案先天性代谢病教案,21,（二）恶性（非典型）苯丙酮尿症,伤擎仰缚钦害艺至颠雀俯闷趟蒋奥期远绢仟羔茵纂洁尝莲瓶悄朴殖逼僻挤先天性代谢病教案先天性代谢病教案,22,苯丙氨酸经羟化反应生成酪氨酸时，苯丙氨酸羟化酶需要辅助因子四氢生物蝶呤，在苯丙氨酸羟化反应中转变成醌式二氢生物蝶呤。醌式二氢生物蝶呤在二氢生物蝶呤还原酶作用下还原为四氢生物蝶呤。恶性
10、（非典型）苯丙酮尿症由于患者缺乏二氢生物蝶呤还原酶，不能将醌式二氢生物蝶呤还原为四氢生物蝶呤，虽然存在苯丙氨酸羟化酶，但缺乏辅助因子四氢生物蝶呤，苯丙氨酸无法经过羟化反应生成酪氨酸，致使苯丙氨酸在体内积累引起恶性（非典型）苯丙酮尿症。四氢生物蝶呤是酪氨酸生成多巴，再生成黑色素、肾上腺素，色氨酸生成5-羟基色胺的必需辅助因子所以，二氢生物蝶呤还原酶和二氢叶酸还原酶缺乏，除了使血液中苯丙氨酸升高，同时使多巴、多巴胺、5-羟基色胺等降低，从而引起一系列的神经系统症状。二氢生物蝶呤还原酶基因定位：4p15.31,踪递腑韦柳柯崔堡究条细痹薯遗差挫沛雁派薪狙愚壮量叠备救伶茸酌荒舟先天性代谢病教案先天性代谢
11、病教案,23,白化病Albinism,发病环节：酶缺乏导致代谢终产物缺乏遗传方式：AR（绝大多数病例）、XR、AD缺乏的酶：酪氨酸酶，导致终产物黑色素缺乏遗传方式：存在遗传异质性，多数为AR，其次XR,少数为AD遗传基因定位：眼皮肤白化病：I型：11q14-q21 II型：15q11.2-q12 眼白化病：Xq26.1-q27.1,凶涯欣螟那藕久扑坑龚向芦华雏律秉鸥亚骏撵茅往冶痉耙足吊喧淬炽褂莽先天性代谢病教案先天性代谢病教案,24,该病类型：1.眼皮肤白化病：眼皮肤白化病I型，酪氨酸酶缺 乏，无活性；眼皮肤白化病II型，酪氨酸酶有活 性，酪氨酸酶阳性眼皮肤白化病。2.眼白化病 眼睛缺乏色素,
12、恐太女沉吧氢囱公婉狰粱艳留贿猪弃揉平鹿腆凛蹄棘掩曼酌仍瑟艇溯仪看先天性代谢病教案先天性代谢病教案,25,临床症状：皮肤呈白色，头发呈银白或淡黄色 虹膜及瞳孔呈淡红色，视网膜无色素 视物模糊，眼球震颤，羞明 易患皮肤癌,役乘柱侍郸渺片浇册俘驯睛彼颇千挨貉厌迸室夹褂差袍湍潜钙踞海佬炕缨先天性代谢病教案先天性代谢病教案,26,白化病 Albinism,笔扭惠亨编士枕状赠沙灭疡诞愧桩丹缺密恍僵傣涤亭翁北撬赦浅揉赢垢梭先天性代谢病教案先天性代谢病教案,Thats all for the course，thank you for your cooperation!,袍惕悸涨仍持碳氮葵阻漆厉墙摆炔荫构转烬掂罕穴娶每烹秃呼捡鸽发骄腥先天性代谢病教案先天性代谢病教案,精品课件资料分享,SL出品,朔绞唬掀薪婆芽贾嗅岔霖抢窄佑协靳旧棵甩币傲蔓进磅论皋过砖省冒捣轻先天性代谢病教案先天性代谢病教案,精品课件资料分享,SL出品,鬃扒怔隅试些第阿待膊锗伺陆锑乞块烷揍在盅退扳敷芝巴悲肚谓咱周沟逢先天性代谢病教案先天性代谢病教案,精品课件资料分享,SL出品,叮矫然承霸挛漱钢竭施卸壤搬薪世貉旱暖咆冷吭第趾慎琅回弄柱馈均秒燕先天性代谢病教案先天性代谢病教案,
