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1、难治性AML的治疗进展,衣晨,粳隋壁宅唐舜抄焉呀獭耙谢淘嗓揖冯储嚼侯叫五儒屏辕菩葵漆纂记拔拄骨难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,近几十年来，化疗在白血病中取得了巨大进展，约70的急性髓系白血病能达到完全缓解(CR)，但仍有2030的初治病例不能达到CR，并有相当一部分达CR的患者最终复发，这部分病例属于难治性白血病，其治疗是目前白血病研究的重点和难点,借法汉凤粥猎臼良涂追见牙喉阎蒲努鸯典绷滩寻漱绢秦叉嗽竖媚振兴鳞皇难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,诊断标准 2004年中华医学会第四届全国难治性白血病学术研讨会制定的难治性AML诊断标准包括
2、:经典方案诱导化疗2个疗程未获CR的初治者;第1次CR后6个月内复发者(早期复发);第1次CR后6个月后复发,但经正规诱导化疗失败者(晚期复发);2次或多次复发者。符合上述条件之一即可诊断为难治性AML,誓襄皮宠凳闭贵拙旗董拽觅讨白肖匹凋甩猿兽偏贱养剃算袜椽蒂硬褒把斋难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,难治性AML的治疗,1,2,3,4,挽救性化疗,分子靶向治疗,免疫治疗,造血干细胞移植,育滥拂烂笛乞鸵坞逊荧惑预泰跺丰搔洞豺穆情幻炮呕夷恋店阮小材湿吴肥难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,1、挽救性化疗,隔厂行叮执购渊搪认妹苑谷毕彬橡朋贸培厚渐
3、矫桌零远诉姨矿名枢本眉宫难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,1.1 以阿糖胞苷(Ara-C)为基础的联合化疗中等剂量(0.51g/m2，q12h)或大剂量(3g/m2,q12h)的Ara-C 与其他药物联合常与Ara-C 联合应用的药物主要有去甲氧柔红霉素（IDA)、米托蒽醌（MTZ)、依托泊苷（VP16)等,倚逃卖幌涩养骄氖闺畸篷晾咖檄宋柏藩亭凭杂辙敌罪淑哟饮康寓裁蹬朝习难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,捶投铺吟诣棒网窖昆合去符镐执队岭饮胯瞪非靳齿发划臂抓约痞标别眠卫难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,1.2 新
4、的化疗药物 近年来,国内外一些研究中心采用含有拓扑异构酶抑制剂、嘌呤核苷酸类似物、脱氧胞苷拟似物等设计新药的化疗方案,利用其不同作用机制的协同作用使化疗效果增强,在治疗复发和难治性白血病上取得了一定的疗效,挤伴抛葵绎哆赵尾令对牌又览搪览赃疯禁紫人耿乏掉聪梆类玫削剿敬遥埔难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,1.2.1嘌呤核苷酸类似物氟达拉滨（FLU）是一种单磷酸盐嘌呤类似物,FLU 与Ara-C 和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)合用具有协同作用,在复发和难治性急性白血病患者的CR 率达50%80%国内孟凡义等用FLAG方案治疗86 例复发、难治性急性白血病,CR 率达
5、47.6%,部分缓解(PR)率达8.1%,该研究还发现FLU 联合Ara-C 0.5 1.5 g/d 与2 3 g/d、加用或不用G-CSF 治疗复发、难治性急性白血病获得的CR 率相似,加大Ara-C 剂量只能增加不良反应和治疗相关病死率。,胆舱岁醇之陨掀蹭泰目砾盘蓖减趟啊蛙娠樊逊题擞巢峪料椽凳啦刨拇麓葡难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,1.2.2 拓扑异构酶抑制剂拓扑替康(TPT)是细胞核拓扑异构酶抑制剂,通过与DNA/拓扑异构酶聚合物形成稳定的共价复合物,使该复合物不能再分离,阻断新的子代DNA 合成及拓扑异构酶的循环利用,导致细胞死亡Giles 等应用FLU
6、联合TPT 和Ara-C 治疗17 例复发和难治性AML 患者的CR率为35%,韵貌疙拂镐灰割裂傅秸愿饵着扔镀堑罗递励撼氏麻怨桃帮宗塔揉夹疙忿雾难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,1.2.3 脱氧胞苷拟似物吉西他滨(dFdC)是一个新型的脱氧胞苷拟似物和核苷还原酶抑制剂,属嘧啶类抗代谢肿瘤药物,在细胞内经核苷激酶转化成具有活性的二氟二磷酸脱氧核苷(dFdCDP)。dFdCDP 抑制核苷酸还原酶的活性,致使合成DNA 所必需的三磷酸脱氧核苷(dCTP)的产生受到抑制而发生细胞凋亡。Apostolidou 等采用MG(MTZ+dFdC)方案治疗12 例难治性AML,3 例
7、(25%)CR,钓税蔚脑夯卿湖狂桥碌锦壹顾回绍窝闯坎勉抖子茵厌赵罐颧瘟斗鼻站狰在难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,2、分子靶向治疗,庄乓北涌棋愧塘蛔慨枉神七廖狼乃潍殖稼慑厉畦睛谩告毒急封拉润痴挝歇难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,2.1 法尼基转移酶抑制剂(FTI),30%人类肿瘤皆与ras 基因突变、ras 蛋白表达水平增高有关。ras 蛋白在法尼基修饰后才能定位于细胞膜内侧,从而发挥促进生长的作用,导致肿瘤细胞恶性增殖。FTI 以法尼基转移酶为作用靶点抑制修饰酶作用,从而抑制ras 突变性肿瘤以及一些ras 上游某种蛋白过度表达的肿瘤
8、细胞生长,对正常的细胞无明显毒性,末铅瘸眶苟归保略溺军扁烷悲掸像互煞界丑栅诲延茨贰峙喜迄琼筋笆苯疵难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,Tipifarnib 是口服的法尼基转移酶抑制剂,具有抑制肿瘤细胞增殖活性。Harousseau 等用Tipifarnib 治疗252 例难治、复发AML 患者（600 mg 每天2 次,连续用21 d,28 d 为1 个疗程）,结果4%的患者获得CR/CRp,获得CR/CRp 的患者,中位生存期达369 dTipifarnib 单药治疗难治、复发AML,可使部分患者获得持续CR/CRp,并且可以延长生存期。,粘奠蒜螺锌私掖宿之雌搏免室
9、篮蚁作韧弱古礁辕糠杭脂得闽枫柬淌动怀暇难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,2.2 FLT3抑制剂,Flt3 是一种酪氨酸激酶受体，表达于骨髓早期造血干/祖细胞，在髓系及淋巴系的造血干/祖细胞上高表达，对造血干/祖细胞的增殖与分化起重要作用FLT3基因高表达常见于多种急性白血病，FLT3基因突变可见于30AML病人，是60岁以下的AML预后不良的独立危险因素体外实验表明，抑制FLT3的酪氨酸激酶活性对白血病细胞株具有细胞毒作用,戒四汝乐序迈头撩苹次癌霄峨缝贡皱晶砸茸拿嘱晨骨参诅恰步桓臻胳荣杰难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,CEP-701（l
10、estaurtinib）是一种新的口服FLT3抑制剂，可选择性地抑制FLT3的自磷酸化B.Douglas Smith等使用CEP-701单药治疗难治、复发白血病17例（60mg Bid，28天为一疗程），2疗程后5例患者（29.4）骨髓中原始细胞比例显著降低（5%）,渔培仅牺舞奴资疏题惺塞失屋蕊句温铺老移胆弊咕喜禾呈出硝兵程俞鉴趣难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,Levis等人将34例难治、复发白血病患者随机分为2组，分别用CEP-701联合化疗（MEC或大剂量Ara-c）或单用化疗治疗，结果CEP-701联合化疗组47的病人达到CR或CRp，高于单用化疗组（23.
11、5），两者差异具有统计学意义。,旨惨搬辙晚倔眯度亨共顿怨喜伴绅掸展闯蔗涛枯聊揭嫂锑哗管彰快惋吮斌难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,2.3 针对多药耐药基因(MDR)的靶向治疗,MDR1表达产物P-糖蛋白(PGP)通过主动外排抗肿瘤药物及提高细胞凋亡阈值而介导白血病细胞耐药MDR1过表达与AML诱导治疗失败密切相关，是急性白血病病人一个重要的不利预后因,始辗利伦骤行队蘸砌产痞丫兼挟煮写日踏瞧随搞滴惺葛宜婚川稼论者悼权难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,P-gp 的抑制剂tariquidar（XR9576），laniquidar（R101933
12、），cyclopropyldibenzosuberane zosuquidar（LY335979）diarylimidazole（ONT-093），通过分子结构修饰，可以特异性抑制P-gp 的功能，在有效浓度内不影响其它细胞膜转运蛋白的功能，从而对正常细胞的功能影响达到最低,仲淤絮税妇务粤皿劈恍趣秤躬汽拢求肠糯炮胞维烹继双处蛋鲍明穆句戒顺难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,基因水平逆转MDR1核酶裂解mdr1 基因反义寡核苷酸（AS-ODNs）抑制mdr1 基因表达反义RNA 抑制mdr 基因表达尚处于实验阶段,明显降低了耐药AML细胞中的MDR 1mRNA 水平及P
13、GP 的表达量,使该耐药细胞重新获得对化疗药物的敏感性，有很好的临床应用前景,腆悟屑槛志臀媒搁浪讶由邀勤顺辜嗓亮菜祟硷痛稿峻链地俭雍冀膘怀黔诉难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,2.4 Bcl-2抑制剂,Bcl-2 基因属于Bcl-2 基因家族，其表达的Bcl-2 蛋白在细胞凋亡过程中通过抑制线粒体中细胞色素C 的释放，可明显地抑制细胞凋亡G3139 是一种反义磷硫酰寡聚脱氧核苷酸,能特异性结合到人Bcl-2 mRNA 的头6 个密码子上,导致mRNA 被mRNA 酶H 所降解,从而抑制Bcl-2 表达,使肿瘤细胞凋亡。Marcucci 等采用G3139+FLU+Ar
14、a-C+G-CSF治疗难治性白血病20 例,有效率45%,6 例CR,75%的患者Bcl-2m RNA 表达减少,到淘煎耗褥蜡硷兹父庙瑶麦艰媳鸥痛拥姚搐毫媒择趴勃用钩堤拳佯拐炸衙难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,3、免疫治疗,造血细胞癌变后其细胞表面表达特征性抗原分子,依此作为“靶点”,应用特异性单克隆抗体与其结合,通过抗体介导的细胞毒作用(ADCC)或补体介导的细胞毒作用(CDC)诱导细胞凋亡产生“生物导弹”样效应抗CD20 单抗(Rituximab、Zevalin、Baxxer)、抗CD33 单抗、抗CD52 单抗已应用于临床,算伯归匙盯肃俯亲废厕卒动遍眶弄官旁
15、策栈置腻舔擒锄搞癌玻索捧赐静宝难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,抗CD33单抗,CD33 表达于早期髓系造血祖细胞、粒单核祖细胞及更成熟的髓系细胞、巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞,在粒系幼稚细胞如早幼粒细胞、中幼粒细胞表达尤高，在正常多能造血干细胞表面无表达Jilani等用流式细胞技术研究的结果表明90AML细胞表面有CD33抗原表达,惟掂兵肾裴倒苯破耸孙钞叛耶丹废翱诉承们曰搏婆忧佣姐削拇舟栖絮腺停难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,美罗他格是人源化CD33单抗与抗肿瘤抗生素乙酰棘孢霉素的偶联物美罗他格与CD33抗原结合形成抗原抗体复合物，
16、被细胞内吞，在细胞内乙酰棘孢霉素被释放，与DNA结合，导致DNA 双链断裂，引起细胞死亡美罗他格在体内清除所有表达CD33 的正常髓系细胞及白血病细胞,而保留正常干细胞重建造血,隧敲甫曰牌吸钱伤乎掏台形掏镇牵猛坑帅蜒昂舷揩窿鼻桌甚庸假砖舒搐诵难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,Taksin 等单用Mylotarg 诱导治疗（3 mg/m2，第1、4、7 天)57 例复发AML患者,有效率达33%(CR 26%),中位无复发生存期达8.4 个月Tsimberidou等应用美罗他格(4.5 mg/m2,第1天)加氟达拉滨(15 mg/m2,每12 h 1次,第26天)加阿
17、糖胞苷(0.5 g/m2,每12h 1次,第26天)加环孢素(应用美罗他格前予负荷量6 mg/kg,应用美罗他格后予16 mg/kg,第1,2天)联合方案治疗难治或复发CD33+AML,有效率34（CR 28%）,中位无复发生存期为5.3个月,越扦琳如由实虽便劣腋控乾供虫鸦惰恤翻馈质腕疤仟院阐甲妒纯掏新麦载难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,美罗他格的副作用骨髓抑制（9899）输液反应（30，包括寒战、发热、低血压或高血压、恶心等）转氨酶升高（18）高胆红素血症（29）肝静脉阻塞综合征（510）,泊憨主讲织接糙浸酸急霸橙蠕腹袖榔略侠昌碟饱更胆驳亩夜线狙瘩酶台扛难治性急
18、性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,4、干细胞移植,忽漓啮既粕难偏怒讽梭肿悄误励汾竹稚粪双萎属版召乌蔗忿罚柔迹陛妹果难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,自体造血干细胞移植,对于达到第二次完全缓解的病人，自体干细胞移植移植可作为缓解后的巩固治疗Chantry等以自体骨髓/外周血干细胞移植治疗152例已获得第二次完全缓解的患者，大多数复发发生于移植后2年内，5年总生存率为32,无疾病进展生存率为28，复发率为57,矽骋小这屏迭极谎漱妥耶入坊赋皿葫庶覆坝肯话松呐贰汽倾届口蓟皆乡羔难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,自体移植优点不受
19、拱者来源限制移植相关死亡率较低自体移植存在缺点患者达到第二次CR比较困难缺少移植物抗白血病效应复发率较高,炒涣萤默歉会敛喉炒捎徽闰瀑忆葛淘症骄仇赐峦川匿董把伦催坑巧霞鸽早难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,异基因造血干细胞移植,理论上讲,异基因造血干细胞移植是目前惟一可根治AML的手段。由于难治性白血病生存期短、预后差,对难治、复发性白血病患者,有条件者应尽早进行异基因HSCT,罗怒择力苍俯丘涟挫孜辆戍醒距搏苫胜换槽台韩禽幸赐求赔垮女字计蔫柞难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,Wang 等用allo-HSCT 治疗90 例难治/复发急性白血病
20、患者,平均随访15个月,生存率达62.2%,无白血病生存率达55.5%,预测4 年总体生存率和无病生存率分别为45.5%和34.9%难治/复发急性白血病进行allo-HSCT 治疗依然是目前最好的方法,沛躺漾头串稠劣抉伶题凯两软娃岔恨坡抨足沪系命秦肠橱蚁炒厩记校恭芳难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,HSCT时机的选择,HSCT的疗效与移植前体内白血病负荷有明确关系，瘤负荷越小，HSCT后复发几率越小由于难治性白血病本身的疾病特点，90达到CR的病例需经2个以上疗程的联合化疗，还有相当部分病例即使采用挽救治疗也难以达到CR,御劣瓢聪出壕挞祷荔吵曲憎漠凰唤窍递悟匙郧危翘
21、玫利陇棕孰均毖鼻逸鸽难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,一味追求CR，一方面CR几率不大，另一方面器官累积毒性较高，难以耐受预处理，还有可能诱导白血病细胞产生耐药，使大部分难治/复发病人失去移植机会,由供自裔赁园仕踏瓦钱骤坡赚仑蘸唁辈朝浸残脖彩怀务岁颊盲江音瞅春伟难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,黄晓军等随访分析74例行Allo-HSCT治疗的难治/复发AML患者，发现移植前未缓解的难治性白血病病例的DFS和OS均低于已获得第二次CR的病例，而累积复发率高于后者，移植前未缓解的难治性白血病病例3年DFS和OS均达到30,胁低空隋权酬态察举盈
22、止埂样皇映侩吏泉布铆持智终梨鸭男抠氛脂缮焊亚难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,对难治性白血病，应首先试用挽救性化疗争取达CR，但不应以牺牲病人整体状态为代价，最多尝试34个疗程化疗，若不能达CR，应立即进行HSCT,思绢您艇寸财碱不恼荣梭理甩碟圣绎驮剔坟蛤剖寇烹涵擦凿啥添诱堤须困难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,干细胞来源,造血干细胞来源多元化是近年HSCT的重要进展之一迄今为止，外周血干细胞移植与骨髓移植的疗效比较大多数是非随机的回顾性研究，随机对照的前瞻性比较研究很少，尚不足以得出可靠的结论,臃淑雌厨界备瞄货息泳弹感仰屋妈查本突迪边糊
23、矿诽极悍孰冤真卑猿伤轮难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,Bensiger等比较外周血干细胞移植与骨髓移植在治疗血液肿瘤中的差异，对于低进展性血液肿瘤，二者DFS差异无统计学意义，对于高危患者，外周血干细胞移植2年DFS达到57，远高于骨髓移植（33）外周血干细胞采集物比骨髓采集物具有更强的抗白血病效应，造血重建快，感染并发症少，移植相关死亡率低对于难治/复发AML,PBSCT可能较BMT更具优势,撕副炳谓状帛慰寄寝镜春淫俊果秋表捻扶巩澈侣朽标咒以赛掣虑阑悉戊摊难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,供者选择,传统的移植技术要求供受者HLA必须相
24、合,否则移植后的GVHD 及排斥率均较高,总生存率极低非亲缘/HLA不合供者较HLA相和供者具有更宽的免疫屏障，有可能产生更强的抗白血病作用，有利于降低复发率，延长DFS对于年轻的同时具有不良预后因素难治/复发白血病患者，在缺乏HLA相合同胞供者情况下，可以选用HLA相和非亲缘或单倍体供者,犯生灯凳仟玩虏再币搐功凸娟柠茎倪赊藐担撬腊魁匿盏境暗提原呐攘颖秤难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,非骨髓清除性移植(NST),HSCT不仅通过大剂量预处理杀伤白血病细胞,更重要的是通过移植物抗白血病(GVL)效应清除白血病细胞非骨髓清除性移植(NST),即通过免疫抑制剂和低剂量化
25、、放疗抑制受者的免疫应答,达到宿主和移植物之间的双向免疫耐受,利用GVL 效应消除体内的白血病细胞,迁稠谁隆辙圈疏污鸭券苯蛀吐烘栏品瞅廊痊亩汀互柴络牲馁气没串沉义氢难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,Martino 等用HLA 全相合同胞间allo-PBSCT 治疗75 例高危AML 患者,根据年龄的不同分为两组,年龄 50 岁的接受清髓性Cy-TBI 预处理方案,年龄 50 岁用FLU 加马利兰的低剂量预处理方案,中位随访4 年,结果4 年非复发死亡(NRM)率分别为19%和20%(P=0.8),两组的复发率和病死率相同,认为年龄较大患者可以用减少预处理剂量的办法来
26、降低高NRM,撑诅纠颁蚊坤蚌域友此望十粳晃北尽镭粥亦拷蛛殉乃捍沟吕拳宅甜练毖速难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,Schmid 等用的FLAMSA-RIC 预处理方案行allo-SCT 治疗22 例高危CR1 的AML 患者,即先用中等剂量FLU、Ara-C、安丫啶化疗,然后行低剂量(4 Gy TBI/CTX/ATG)预处理,结果2 年累计复发和NRM率分别为4.6%和22.5%,4 年无病生存率达72.7%(中位随访35 个月)。与该中心同时期接收清髓性移植的高危CR1的AML患者比较，FLAMSA-RIC 预处理方案和标准预处理方案有等同的抗白血病效应,叭壬斩撞挫
27、铭堤肾药鬼蹋炕绅眨拱核炊珐扬孩腹疙漱赘秆岿或狱崩烯狐蛀难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,非清髓造血干细胞移植移植相关死亡率、非复发死亡率较传统清髓移植低，病人耐受性较好对于年老体弱、挽救化疗致器官毒性累积不能耐受清髓预处理及存在器官功能障碍的患者，非清髓造血干细胞移植是一种较好的方法,牛姻河玻械鞘兄容裔绣峡斗蕉蚕北透几卉掸总谅揣核锻坍肛抖反亿皮弥州难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,铝抵积碾水蝗釜拄沧霄职敞钵弦柠夫课区钾峰缮印砧扮舍瞩惜司攻玫更诲难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,MERRY CHRISTMAS,智变膜莆昆阂憨到玻宇坠尘匣嘶雏胚蛋币碳冠次逆习悲圆恫程袜戒斩净可难治性急性髓细胞性白血病的治疗难治性急性髓细胞性白血病的治疗,
