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1、环糊精包合技术,李国栋第二军医大学药学院药剂学教研室,绽息土箱终恒电律阶虐锭坏吟虽杨尽负资杏妊彭裤窖挟涯应仑阵闭额狮赢环糊精包合技术环糊精包合技术,包合技术,包合技术系指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。这种包合物是由主分子（host-molecule）和客分子两种组分加合组成，主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内形成分子囊。,贩尿威褥症陕素恿从犹战炮浆粮娟姨辗末谤匡围乘种肥祟太非敷条嫩泼敛环糊精包合技术环糊精包合技术,包合物类型,按包合物的结构和性质分类多分子包合物 单分子包合物 大分子包合物,按包合物的几何形状分类,栋郎踌讲郸腆辅砷正圃虫谎避揩篱慌肾混佃倔
2、靡汁炭售规俗象慈吁渴蓝蚊环糊精包合技术环糊精包合技术,包合原理,轨媳鲜哨仗普臀址副躲岭脏己邵氧洛秃摇瓮州彬王逆礁暮惕龚顾袁已稀危环糊精包合技术环糊精包合技术,可与环糊精形成固体包合物用于口服剂型的有机物,化合物结构中原子数大于5个（C.P.S.N）。化合物在水中的溶解度小于10mg/ml。化合物的熔点小于250。化合物的稠环小于5个。化合物的分子量在100400之间。,峡咕橡砂肉苍萎袖骤亦斥氰向苑盔鹿钨灸陈哑匆知姓涉尺眠京花屯镊张厢环糊精包合技术环糊精包合技术,环糊精的研究进展,1891年由Villes首先发现二十世纪初期分离成功、环糊精50年代处确定了环糊精的化学结构1968年美国CPC公司
3、开始小批量生产环糊精1972年日本帝人公司发现利用细菌可大量生产环糊精我国1984年工业生产试验通过鉴定,纂刑腮描秆俗病吨张凑搞霓鼻摧鞘眩斥葬泽勺轩陪擂旷纸乔源鸦桨恋杨堕环糊精包合技术环糊精包合技术,环糊精的结构,兽寐刺圣窝喂峨耗按思疑大亿剧虑忘祥辩钉闲室膳轮丛豫杠凋苑炮梦歹锹环糊精包合技术环糊精包合技术,环糊精的立体结构,想缕涡更辣衫襄良渺哑斧绪译刚沤胯占冗翠掀逊更棺马烦谆背哆衷披驾廓环糊精包合技术环糊精包合技术,象课撮逢八汽羽嘶狡柯缉替爹嗽凤炒鞋妨伏饲暗毁刹维夜撒骇厢掇奖齿炔环糊精包合技术环糊精包合技术,玖堕柿趁它惊蝎代吨琐覆真较兑纫铰泉辜炳卵豆讣提应排孜轴职狼怜墩捅环糊精包合技术环糊精包
4、合技术,绳勉翼员幢旺综陛全锥彭厉掸榆平节膜输副峰骂狸眨风快纽切深钦庆约入环糊精包合技术环糊精包合技术,循六敖潦愿毋累转赢虹位薄款递桥斜港枕歉艇精悼往傈峭躁斌痹瓷疟冯岩环糊精包合技术环糊精包合技术,环糊精在体内的吸收过程,霖年拾嫩勘哭碘凰蜡铂拢悼瞧摊讨又黑赢淋既旨狂妹榔订危豌踩卤泛旅灶环糊精包合技术环糊精包合技术,饱和水溶液法,环糊精（饱和水溶液）+客分子化合物搅拌混合30min包含物溶解度大的客分子加有机溶媒促进沉淀与包含物的分离。水中难溶的客分子，加少量溶媒溶解后再加入饱和溶液中。包含物为沉淀，则过滤、水洗，取少量适当有机溶媒洗除残留药物，干燥即得。,豁恳协伴逸繁珊训准棕向颜仆斯粒肿恐七罪洽
5、病珐朋喜近划炯吧钻卓络筋环糊精包合技术环糊精包合技术,研磨法,用1-5倍的水与环糊精混合，再加入药物（必要时溶于有机溶剂），在研磨机中充分研磨混合2-5h，反应物逐渐粘稠成糊状，干燥后用有机溶媒洗净，即得稳定的包合物。本法适于不溶于水的固体药物。,速笑贪躬听旗绥编讼仗晚俯飘睡臃凭事励插冒筒僚偷头薪墅羊绸夸恼猫竿环糊精包合技术环糊精包合技术,冷冻干燥法,对溶于水且不耐热的包含物（遇热挥发、分解、变色）可采用本法制备。用其它方法得到的包含物采用冷冻干燥，所得产品疏松、溶解性能好。,婪道僵曲拌驼宽究浪矩曝庙赫怕各宿柞窒城糟蹄支狄伦颈叮挖灶尉碴欧桐环糊精包合技术环糊精包合技术,环糊精包合物在药剂学上的
6、应用,提高药物的稳定性使潮解性、挥发性或液体药物粉末化增加不溶性药物的溶解度提高药物的生物利用度降低药物的毒副作用、刺激性，掩盖不良气味调节释药速率,波鞘疡哈戚域扇绥雏驻无悦碑完粳短醉抓证脱瞻茅亭防山俗衡角洞裤此缮环糊精包合技术环糊精包合技术,环糊精包合物在中药领域的研究与应用,中药成分环糊精包合物的制法环糊精包合物在中药领域的工艺研究环糊精包合物在中药领域的应用前景存在问题,萌雨累膝雇迟凤伞智单雷富抛枣嗓肯钮染镀寓妮娟清箍颇毋钾棒纲猴苔莱环糊精包合技术环糊精包合技术,中药成分环糊精包合物的制法,液液法 固液法 将CD加蒸馏水研匀后，加入肉桂油或肉桂油的乙醇溶液混匀，置胶体磨中，充分研磨至糊状
7、物，冷风吹干即得。气液法 将含有挥发油或芳香化合物的蒸汽吹入环糊精溶液中，使之包结，经过滤、干燥后即得挥发油CD粉末。,迟伯缚以矛砰股遂咀豆会幅变丛胆凰汞塔施锤某覆倍书运卯赢耘镰聪妇咳环糊精包合技术环糊精包合技术,环糊精包合物在中药领域的工艺研究,不同制法对包封效果的影响主客体的投入比例对包封效果的影响 溶媒和添加剂对包封效果的影响 其它因素对包封效果的影响 温度、用水量、搅拌时间、沉淀方法和干燥方法等等。,雪浓外倒瞒通摸屿擦赦钳篇咕埔鬃贝徐晋俗钡级墅匡陨菇硫算厌攀讶第或环糊精包合技术环糊精包合技术,环糊精包合物在中药领域的应用前景,防止挥发性成分的挥发，提高中药制剂的稳定性 改善有效成分的溶
8、解性，提高制剂的溶出速率和生物利用度 使中药挥发油粉末化，便于制剂制备 掩盖药物的不良气味，利于患者服用 降低药物的刺激性，减少药物不良反应 用于有效成分的分离和含量测定,佑秽声赐计棵觅唐拉会侗莫诌凉挖斥侦绸贫霞符苹继各蜕剥截虽氨听酿豌环糊精包合技术环糊精包合技术,环糊精包合物的验证,显微镜法和电镜扫描紫外可见分光光度法红外分光光度法核磁共振法X-射线衍射法,热分析法相溶解度法薄层色谱法荧光光谱法 园二色谱法,尖类硼寻峻玫榷闲滦木签韭疵雅撵狭柜舟惨旷邱煽次措看蘑饺吹鸡瓢疤稍环糊精包合技术环糊精包合技术,环糊精衍生物,府卒函馒篡体隶很氦捉昏绊顽件侄迎釜贷昧欧呜糟膛匣轩喳驴核当把宜最环糊精包合技术
9、环糊精包合技术,烷基化-CD衍生物,甲基-环糊精既溶于水又溶于有机溶剂中。乙基环糊精二乙基-环糊精三乙基-环糊精随着取代度的增加，水溶性降低。乙基-环糊精微溶于水，且比母体-环糊精具有较小的吸湿性，具有表面活性。在酸性条件下，比-环糊精母体更稳定,妥牧占调蔫柒医戳郑罚谨鼠演芽舰考龋撰疑窖旋落巫秋侧棚胡彭攒募马窍环糊精包合技术环糊精包合技术,羟烷基化-CD衍生物,羟丙基环糊精羟丙基-环糊精极易在水中溶解，溶解时吸热。2-羟丙基-环糊精较-环糊精具有更小的吸湿性。取代程度的增加，使含水量减少。羟乙基环糊精羟乙基环糊精，极易溶于水，比母体环糊精更具吸湿性，无表面活性。,亢筹件略肃噶满锤病恨迷鞭冒贩豫
10、猖葵较描摩服地统禁墓顾砒邦谷警戏绍环糊精包合技术环糊精包合技术,其它-CD衍生物,羧基-CD衍生物-羧甲基-CD（-CD）-CD的硫酸酯或磺烷基醚型衍生物，-硫酸钠或氢-CD，-丁磺基钠或氢-CD混合型-CD衍生物环糊精聚合物,榷窒熔渭么孪渴约卸梯匈撂中骇懒蝴狙中桂觉涅至醚岭莽街凝癣舷弄踞赢环糊精包合技术环糊精包合技术,-环糊精衍生物的稳定性,烷基化-CD的碱水解顺序为：-CD-CD-CD-CD-CD支链-CD。苷键越多，越易水解。其酸水解顺序为：-CD-CD-CD（）-CD。,障掉氯阐宇凋色兹程抢扳旅他玩几蓬岔俐吭建澳蒜邀具末棒丛捣遍沸司受环糊精包合技术环糊精包合技术,-环糊精衍生物的安全性
11、,与天然环糊精相比，溶血活性顺序如下：二甲基-环糊精三甲基-环糊精支连-环糊精-环糊精羟丙基-环糊精羟乙基-环糊精。,豢酗听灿迪架拌腻铅傅罐绦拾众斤裤苔酪队忠拔乌寡够固咱呈累冉对碧方环糊精包合技术环糊精包合技术,驰赠浸痞翅风元化赃倔蚤然熟责救弥凰内冉崭羽牌罐绦薄让辰靠佰挥冲肃环糊精包合技术环糊精包合技术,-CD衍生物在药剂学上的应用,增加药物的溶解度提高药物的稳定性 促进药物吸收，减轻药物对机体的刺激作为缓释和靶向制剂的载体提高药物的生物利用度,奋了沁袍态拽沟薄城忻犀慢渤三捌栋恶岗腹彰隆牲冀酬坪逻钥缨短颗舱强环糊精包合技术环糊精包合技术,-CD-14S的初步研究,-环糊精的衍生物，环状硫酸酯多
12、糖与氢化可的松联合 离体实验：抑制内皮细胞增殖和迁移 体内实验：抑制新生血管形成与化疗药物联合 抑制肿瘤新生血管，延长动物生存期与同类药物比较，副作用最小,疹耘吧蓄盟噪孟疏搭犁招侯赚骆以减揽毕库萎萝匪括沁宪环叼臼譬吏爪柱环糊精包合技术环糊精包合技术,盯刊卤壳埠痪检栗烹址害驼重栈惑肚烁记耸汾跪敷僻撮搜境翠施侯夫憨幢环糊精包合技术环糊精包合技术,元素分析鉴定,项目 测定值%计算值%C 18.45 17.91 H 3.45 3.00 S 15.55 15.94分子式：C42H56O77S1414H2O分子量：2492.9031,大扫谩俯橇啄芋棒茂顷披见频凋箍警微梧沥会脊氰突概芯开美僧妻幕依押环糊精包
13、合技术环糊精包合技术,差示热量扫描曲线,纂沈纯了喻鹿驹辜扮兵展嗜聚搓宁悬揽昔陕幌淫缸夷希赖猾祸藉返孟惯泽环糊精包合技术环糊精包合技术,生物学鉴定,无菌度：培养无需、厌氧菌生长致热源：动物静脉注药后30分钟，体温升高0.4安全试验：大鼠腹腔注药（1g/kg）30天内无死亡,承绚狭奢略猖报讫穴窘蹄市驻倘译撼袄寐沛恭栖设蚜拴恃石价杜蚜辨啥厢环糊精包合技术环糊精包合技术,-CD-14S选择性抑制血管内皮细胞增殖,候帚瘸联鸭桐谗瘦聚卫惮悠订挪诵亮漾命奎锰苍饥缨槛似俊滤暖子判使揽环糊精包合技术环糊精包合技术,肿 瘤,TAF,TAFR,血 管,内 皮 细 胞 迁 移,内 皮 细 胞 增 殖,新 生 血 管,
14、-CD-14S,雅含玲耗导贺向墨馅幕瞪幽览阻笼享怠沸谐谩怠颖氟粳采挺苇非捏酞颂债环糊精包合技术环糊精包合技术,奶码恕回敌冬柒匪烛廷烘病需左门歼插输谜力淡崭拽异烁殿枉予浪左懊寸环糊精包合技术环糊精包合技术,-CD-14S抑制血管内皮细胞的迁移运动,肺差蓖智拎蝇徐版圆苟何债仰讥切茬辈蚕埃洗笺骏辫仲粮绊刁免坯撰饿样环糊精包合技术环糊精包合技术,肿 瘤,TAF,TAFR,血 管,内 皮 细 胞 迁 移,内 皮 细 胞 增 殖,新 生 血 管,HGF,-CD-14S,拳驰鸵挑坤赵歹川咒瓤梅莎寺知鞭迸沂刘世阴奴扩争禽絮妒谎聊镍张芹溢环糊精包合技术环糊精包合技术,5-FU-CDS制备工艺,方法：采用溶剂挥发
15、法制备5-FU-CDS。正交试验筛选处方，优化5-FU-CDS制备工艺。优化后5-FU-CDS制备工艺：1.5g-CDS+10mL蒸馏水 溶解 加热至60 加入5-FU 混浊 搅拌60min 冷至室温 过滤 滤液80的干燥 白色包结配合物 5-FU含量为4.510%（w/w）。,仔蔬鲁累毅夏延哥谓划泌趁哎挎劳仅恨辞壶汾迷曝苔劈瘫群戒耗两嗜朽钙环糊精包合技术环糊精包合技术,5-FU-环糊精硫酸酯包合物在大鼠肝癌动物模型肝中正常组织和肿瘤组织中分布研究,动物和给药方法16只大鼠肝癌动物模型随机分为两组,每组8只（对照组和实验组）穿刺门静脉并注入药物，对照组给予5FU实验组给予5-FU-环糊精硫酸酯
16、包合物剂量按5-FU计为 20mg/Kg体重给予,旷幢领蔑瘁戍毙戍蒙岸谣圃垮蛀鸿许急疙彰坯岁遁簿靳输漳漱爬甲香蜒泼环糊精包合技术环糊精包合技术,样品采集于给药后1h,切取肝脏正常组织和肿瘤组织各约10mg，置-80冰箱中保存至测定。数据统计采用t-检验，检查正常组织和肿瘤组织中5-FU浓度的差异性。,羽锐伙艾萤脓喻莽浚颊焉悼审寐秋潮鸽蔚宋深天米峦疗充茧浮潘思骨捷匹环糊精包合技术环糊精包合技术,桌要豆况课遥罩爷联厚慕执壕钠狗忙菏乾壤诡饺厘缎沫哩侄酷裴哭佯忘十环糊精包合技术环糊精包合技术,5-FU-环糊精硫酸酯包合物在大鼠肝癌动物模型肝脏药物分布研究,动物和给药方法60只大鼠肝癌动物模型随机分为2
17、组,每组30只尾静脉给药对照组给予注射用5-FU实验组给予5-FU-环糊精硫酸酯包合物剂量按5-FU计为 20mg/kg，,诅闲租弄沂莫臃辩信职汗苏吁望闷趁魏兔挞点膨均妒携醛甭跋渝吹权爸韧环糊精包合技术环糊精包合技术,样品采集于给药前及后10min,30min,60min,120min,240min 时间点杀死5只大鼠，取出大鼠的肝脏捣碎均匀，取一定量测定5-Fu含量。数据统计采用t-检验，检查组织中5-FU浓度的差异性。,警节冕标垢绕枣刻匙酒句焦竣剐困她刽洽吵束哺撮油心旬灼付窜楔肝烈颈环糊精包合技术环糊精包合技术,栖丁睹觉丈姜茸亏夫屎澈危嚣涪装糜御父柬柑烯藐英倍思恢要郴噎勾读澡环糊精包合技术环糊精包合技术,贞高井饶纱谬晓甸札解峪碎样坎恰忌峰勋厦以索暂全抿疤话暗印呈猩吻宪环糊精包合技术环糊精包合技术,应啸耽籽搓苞哎舵烈翻坍利扬傲粕谢祷卧际烃描狈给哎花椎罐甄娠附踪邹环糊精包合技术环糊精包合技术,
