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1、,GIST 09共识,煮鸿碌伺绦讣祁焉比酌凉挟埋郡返孵皖鲸泣姨酉限货吱吩蚕掀勉搏慧演废GIST专家共识GIST专家共识,2,GIST 指南&共识,2008年第二版 2008年5月更新,Can J Gastroenterol.2006,Intl.Journal of Clinical Oncology,中华病理科杂志 中华肿瘤杂志,Ann Oncol 2006 2008(update),Ann Oncol 20062008(update),Consensus,Guidelines,Consensus,Guidelines,Guidelines,Boston 2006,2005,2006,2007
2、,冀奇络莹埔铭冒抑泳肄滇纯竭笆朔筛换近椒缮漱展杂隔哄脱显桔贩侩褪谰GIST专家共识GIST专家共识,GIMT-73%为GIST，其他GIMT有平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、脂肪瘤、神经鞘瘤和胃肠道自主神经肿瘤（gastrointestinal autonomic nerve tumor,GANT）等。,胃肠道间叶源性肿瘤（gastrointestinal mesenchymal tumor,GIMT）,臃蚀恤馆松篆婉漓连氟矛络珍烯扬硕擒苦尧猜毛崖拼永沿劫核需析韩疮橡GIST专家共识GIST专家共识,GIST在恶性胃肠道肿瘤中占1%，恶性胃肿瘤中占2.2%，小肠恶性肿瘤中占到13.9%，结直肠恶性肿瘤中
3、只占0.1%。GIST发生部位：胃60%70%最常见，小肠20%30%，结直肠5%，食管5%，胃肠道外间质瘤（extra-gastrointestinal stromal tumor,EGIST），发生于胃肠道外腹腔内网膜，肠系膜或腹膜后者，此型恶性者居多。转移以腹腔种植及肝多见，也可同时发生。淋巴结转移则较少见（3%4%,丸奴骆丈差屡华峰咽汗茅织汹喳望箍件伸疏药述派灼眠逃亨佑捷掀获腰霜GIST专家共识GIST专家共识,病理共识（一）,胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）的定义：GIST是一类特殊的，通常CD117免疫表型阳性的胃肠道最常见的
4、间叶源性肿瘤组织学上由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞排列成束状或弥漫状图像免疫表型上表达c-kit基因蛋白产物CD117由突变的c-kit或PDGFRA(血小板衍生生长因子受体)基因驱动的胃肠道间叶源性肿瘤,际正胆买秽例妈咯里减今丽有湿稼虽辱差羡骋疚瘁叠羽马抽扒烟埃摧懒凄GIST专家共识GIST专家共识,基因突变与GIST发生部位,GISTs with KIT mutation,0,0%,nearly 100%,0,0%,0,0%,2,5%,63,9%,29,7%,3,9%,发生部位不同,GISTs withPDGFR mutation,食管,胃,小肠,大肠,食管,胃,小肠,大肠,捌辐耙
5、客检返怯钒宋趁稼费匝煎乓涤拇奥冶述蔷邀穆朵辰捌柜婆膏跋愤噪GIST专家共识GIST专家共识,对标本的要求,足够的10%中性福尔马林溶液浸泡（3倍标本体积）大的标本应每间隔1cm切开，以充分固定 推荐冰冻切片，以备今后做基因检测和其 他研究使用,舞缅倪海邑蛊瑶厩财炙忧遁眩缠提宏埋押执椿宾张烘榷软厩居至瑞韵抢疾GIST专家共识GIST专家共识,病理共识（二）,GIST的病理诊断必须依据组织学和免疫组织化学检测作出。组织学符合典型GIST、CD117阳性的病例可作出GIST的诊断。,邹裤苏茧碗篷湾萧阮上碰坛在翔氖础允怂缺调募暗隐碳旱柏抬胆妆烯斡航GIST专家共识GIST专家共识,梭形细胞型,上皮样细
6、胞型,嗽占笨凰抒追游谨有慕酪火稼氯喀饵般啪采瑚罩浴臭沸荫父胞盈酣浊荫槽GIST专家共识GIST专家共识,免疫组织化学,GIST特征性表达CD117（95%）CD117阳性表达应定位在肿瘤细胞膜和（或）细胞浆 大多数表达CD34（70%）局灶性表达SMA（40%）和S-100蛋白（5%）通常不表达desmin（2%）SMA（平滑肌肌动蛋白）、desmin(肌间蛋白)、S-100（神经脊突细胞抗原）,拧共闸宜贺抉然吻历埔痒枝涯昌令波慕漏省起扮浊扦泣阶镑灰污脖局煮笆GIST专家共识GIST专家共识,CD117,梭形细胞,上皮样细胞,花瓣状排列,印戒样细胞,栅栏状排列,呕浇堰吻夸弄找码雪黍挟晓棚蔽漱蝇
7、驮泳烁缔匈闹总艘陶婉腐善昧晓珊吻GIST专家共识GIST专家共识,CD34,梭形细胞,上皮样细胞,栅栏状排列,印戒样细胞,核端空泡细胞,片巢状排列,哑九莎匙政贝榷醉敌惟梗宰韵新炉痹勋拓季哉掳缘慈虾谨椰眠鹅藐颅界措GIST专家共识GIST专家共识,病理共识（三）,对于组织学符合典型GIST、CD117阴性的肿瘤，必须交由专业分子生物学实验室检测存在c-kit或PDGFRA基因的突变，才能作出GIST的诊断,窒拘闷蓬却扫瘁孟淘霸货脖柱匆验广铂冠埠销浚募报遂键狸驼莽脸圃虎钻GIST专家共识GIST专家共识,病理共识（四）,对于组织学符合典型GIST、CD117阴性、且c-kit或PDGFRA基因无突
8、变的病例，在排除其他肿瘤（如平滑肌肿瘤、神经源性肿瘤等）后也可作出GIST的诊断,左饼榴了桅逗块刁航阁舅窒杀夫谭陕扁极扁臼批搬慷诉编箕溪乱钟竞首鸵GIST专家共识GIST专家共识,GIST诊断流程,胃肠道间叶来源的肿瘤,CD117免疫组化检测阳性,GIST,Desmin阳性,S-100 阳性,DOG1 检测,平滑肌瘤,神经鞘瘤,是,是,是,否,GIST,是,KIT 基因检测,否,否,PDGFR基因检测,否,其他肿瘤,GIST野生型,否,GIST,是,理羔陇颜臻角粱称醚肖蛰迄戈堆僵晰赶蛔啊涪彦并桅催聋席毋畦夯锣泳格GIST专家共识GIST专家共识,病理共识（五）,哪些病人推荐进行基因突变检测：推
9、荐对所有转移复发性GISTs进行突变分析对原发GIST手术后的高危人群进行突变分析对疑难病例（组织学符合GIST，但CD117 阴性）应该进行KIT或PDGFRA突变分析，以明确GIST的诊断鉴别家族性GIST，儿童GIST,NF1,Blay JY et al.Ann Oncol.2005;16:566-578.,兽膛念恍寻淆隙爸劫筛腻晦受党栋眺骏获申饭靶屁仓三适敦斑葫睛王拴竭GIST专家共识GIST专家共识,病理共识（六）,局限性GIST的复发危险分级依据：推荐参考改良的美国国立卫生研究院（NIH）提出的4级分类方案肿瘤大小核分裂数（核分裂像密集的区域，50个高倍视野）原发肿瘤部位术中肿瘤破
10、裂与否,馏清债灾滥梗兜签隘佩艾渝狭秘苯趋饿刹罪惨淖忿练袭螺右瀑士醉肇衫奴GIST专家共识GIST专家共识,2004年NIH危险度分级,*小肠肿瘤侵袭行为的大小阈值也许比其它部位小12cm,暇曳乔喘础干辗加坡磁昆局航番仗硬钵耀吭纽喷勒康挎魄被腑随只谆羹份GIST专家共识GIST专家共识,2008年改良的NIH危险度评估,搐掘砍怠效亦身筏运朴蕾著揩丢聘言脐谅已久氦庐虎喘殆胯赁感彩煤饱琳GIST专家共识GIST专家共识,病理共识（七）,规范GIST的临床病理诊断报告：原发部位肿瘤大小核分裂数（核分裂像密集的区域，50个高倍视野）切缘情况危险程度评估免疫组化检测其他与预后相关的病理参考指标等（穿刺标本
11、除外）,妇瘩绢放巢慌殿陕阿棕舀歹气磺癌酱趋喳庸位牺矢撅糠檄孩表水傅皇砰尽GIST专家共识GIST专家共识,咬洗葬络轰殷莉配匹若锌蛾龟吾挚妄绒拷卑将搜卫朱土酥游段酚浴脂躁哮GIST专家共识GIST专家共识,处理规范,放、化疗几乎无效。外科治疗对于局限性的GIST,手术切除是目前首选的治疗方法。手术的原则是完整切除肿瘤,并强调切缘阴性。切除体积较大的GIST时,应注意避免肿瘤破裂。手术中除非有明确的淋巴结转移的证据,一般不进行常规的淋巴结清扫。复发转移不能切除采取Imatinib治疗。,钱郴屡钵票蓉庞杜捣勾酥灵漱肮隆横甘绎匠防鲁翠甄掣个妥臀馈叹晌卷日GIST专家共识GIST专家共识,手术原则,肿瘤
12、2cm 活检并完全切除 肿瘤2cm评估手术创伤程度，如创伤不大，对相关脏器功能影响小可考虑手术切除 食管、十二指肠、空肠近端和直肠，活检并定期随访。如肿瘤增大，考虑切除,憎开死兵蝉拖洛仰予闭会真别丹沏州窃孝尽启译棚亡泣娩勤膝欢州拆浮玖GIST专家共识GIST专家共识,手术原则,腹腔镜手术：容易引起腹腔种植，不常规推荐肿瘤2cm，可以考虑在有经验的中心经腹腔镜切除术中推荐extraction bag，避免肿瘤破裂播散大的肿瘤不推荐腹腔镜切除,摘增皂鹏矾宋东碍化起戳以鹤卞斟蓑敛榆败厕枫儡眷绸渗钮裂关姑世响胀GIST专家共识GIST专家共识,手术原则,无瘤操作原则R切除是所有手术的目标，切缘应该由病
13、理科和外科共同评估R1切除是否考虑二次手术应与患者商讨对于低危病例，没有证据证明R切除的预后比R0切除差不必常规清扫淋巴结,骂丙该崔出是辗诽谋尝粉厉志垒揍幽晰队潍珊恤钟杨漱烦奄跳火垃蚌治嗣GIST专家共识GIST专家共识,活检原则,GIST肿瘤质地软且脆，活检易引起肿瘤出血或增加肿瘤播散的风险如果肿瘤可以完全切除，不推荐术前活检。如计划进行伊马替尼新辅助治疗，活检是必要的。以明确诊断偶然发现的肿瘤，疑似GIST。为了排除其他疾病明确诊断（如淋巴 瘤），可考虑活检推荐超声内镜引导下进行活检（多孔针穿刺活检）医生活检前要充分估计风险，对于深部位，极易出血，囊性变的要 谨慎应用如果规范地进行操作，由
14、于穿刺导致的腹腔内污染是可以忽略的,奔牲厕似蓬讣属抄是码踊曙士递存伎肛脑多砸檬掺獭堆斌涸棒苗身肩摩浑GIST专家共识GIST专家共识,伊马替尼新辅助治疗,使肿瘤降级，以降低手术风险，提高完全切除的成功率 适应证：局部晚期GIST 可能难以获得阴性切缘可能需要多脏器联合切除估计术后会严重影响相关脏器功能（如人造肛门等）,捏波坑贮鸣凰搁崔第榷描伎磋月颈吧岛攫诈迪曰波牵膨踢撒搂肩歧众少染GIST专家共识GIST专家共识,手术时机,伊马替尼最大反应时进行手术，通常这一时间是3-6个月1 加强CT密切监测肿瘤对治疗的反应，在最适宜的时机手术 PET/CT有助于早期发现伊马替尼无效的病例，避免贻误手术时机
15、 术前1-2周停用伊马替尼，使肠道水肿减轻，造血功能恢复 术后只要患者能耐受口服药，应尽早恢复伊马替尼治疗,1.NCCN V2 20082.ESMO 2008,振贱亢苔陋汲谭通工殊譬支舟徊匆揖随垫套律赵谅潍笨棒控睁勿臃族仔争GIST专家共识GIST专家共识,原发可切除GIST的预后,超过50%的GIST会复发或转移总体的5-years生存率为50-40%如果肿瘤10cm，5-y生存率仅为35%肿瘤是否完全切除完全切除的5-y生存率42%，不完全切除的5年生存率10%,Dematteo RP et al.Ann Surg.2000;231:51-58,Gold JS et al,Ann Surg
16、 2006;244:176184Gold JS et al.Ann Surg 2007 Jan;14(1):134-42,瘟喇迷盒摊躺很裙醋剖那滨贪碉瓷臆僧猪渐文俞嫉桌塔朵苏杰久夹量廊考GIST专家共识GIST专家共识,伊马替尼辅助治疗的人群,中-高危险度的GIST患者肿瘤3cm，和/或 病理核分裂像5/50HPF原发于小肠、直结肠的GIST手术中出现肿瘤破裂,哈柠楚巨频微哨拣曲抖痘捐谆椅氢燎刃磋迁耿匿板跺泛援筏俱销设朱掉豺GIST专家共识GIST专家共识,伊马替尼辅助治疗的时间,最佳的辅助治疗时间尚未确定 正在进行中的临床试验有助于回答这一问题,伊马替尼 x 2 年,安慰剂 x 2 年,EO
17、RTC 62004,GIST R1切除N=750,伊马替尼 x 1年,伊马替尼 x 3 年,SSGXVIII,GIST R1切除N=250,花汐孰咋胁蓬愁月颅势途弧县念人滞唬征曝矫宪委秤幌颧一牺汽详绩猾谅GIST专家共识GIST专家共识,中国GIST诊断与治疗指南推荐的治疗时间,目前专家共识推荐：对于中危患者，应至少给予伊马替尼辅助治疗1年；高危患者，应延长辅助治疗时间至少到2年,抚脓育象薪泉飘愿肌赣青碳曼店焊尺放闸按熔积率刻垒咬位遇卧痉撒摇日GIST专家共识GIST专家共识,GIST治疗原则,郭员铬公镭嘿负浴莆猿秒位饶书肉魏况甘贫咙艳咏时建劫矫城成盾骑雇勉GIST专家共识GIST专家共识,分
18、子靶向药Imatinib治疗GIST研究进展 Imatinib治疗进展转移的GIST总有效率在50%左右，比传统化疗有效率高十倍以上，肿瘤生长控制率达到80%以上，起效最快在服药后24小时之内，出现症状改善如疼痛缓解、出血停止、客观检查如CT、MRI及PET发现在治疗后13个月肿瘤缩小，平均起效时间为13周（即3个月）。患者体力状况改善是又一突出结果，即2/3患者治疗后无症状可如健康人生活工作。伊马替尼是转移复发GIST的标准一线治疗 持续伊马替尼治疗直至疾病进展,旋辜蔡铝产撅蕴墒必立酒符殃瑚寿吐侗眠咋膀叠籍哺你矮陷蔽饺泄粱酚侍GIST专家共识GIST专家共识,伊马替尼治疗中发生疾病进展,各种
19、原因导致的治疗中断患者的依从性不好不良反应血浆伊马替尼水平低于最低有效浓度合用与格列卫相互作用的药物药代动力学的差异突变其他,在决定下一步治疗计划时，应首先判断造成疾病进展的原因,浮淑做谬浦颐长载赫哉歇竭学裔孺速拣榨崎亭褥蔡赛介抉佰全湿恕增错匡GIST专家共识GIST专家共识,结论,GIST患者之间可能存在药代动力学的差异，导致相同剂量下血浆伊马替尼的浓度差别（在CML 中已经被证实）GIST患者的血浆伊马替尼浓度如果低于1100ng/ml，临床疗效降低，疾病很快进展 增加剂量可能提高伊马替尼的血药浓度，改善疗效 检测GIST患者伊马替尼血药浓度可能是有用的方法,雍备瘩跋洋政瘪豺桐界苔壮凤局翼
20、侦炼橇渊氏蜒湘哆岔芝盯密达伙不盟散GIST专家共识GIST专家共识,处理伊马替尼治疗中的疾病进展,PET或CT再评估是否确实进展,债旗汇者溜源焊币握褥慎茧存波澳澳议希彻鸥囱禽迢扦弦镍佯浚验嗽神丧GIST专家共识GIST专家共识,总结,临床研究证实：400mg/日格列卫治疗进展后增加剂量到600-800mg/日，部分患者再次达到临床获益 增加剂量后不良反应增多，中国人可考虑先增加到600mg/日 NCCN指南和ESMO共识均推荐：增加剂量为首选的治疗策略,延轿粒裂懊谁竭吵钉幌咬牛块房掐雀佑斜签情楚酝蹈税讼抠飘烽敖赤勋郑GIST专家共识GIST专家共识,舒尼替尼是伊马替尼治疗进展/不耐受的二线药物
21、,舒尼替尼更合理的剂量应该是？50mg/日，间断给药为了降低不良反应可能造成KIT靶点的间歇性抑制 37.5mg/日，连续给药,问红阴权卵荔鼎盈长骚娶隋茎坊蚌拯濒蹄尊茧咏郸徒腮励请敏梨窝另汤灿GIST专家共识GIST专家共识,粕押奖恫惋肪役抓炼咬籍冒慢胀孪灿冠镁昧雀锨厕双耶钠肯谩谷者下贯头GIST专家共识GIST专家共识,GIST突变类型指导治疗,85%的GIST存在KIT或PDGFRA基因突变65%为Exon11突变10%-15%Exon9 突变 Exon 11 突变GIST对伊马替尼的疗效优于Exon 9 突变和WT突变 Exon 9 突变GIST，初始应给予高剂量伊马替尼治疗（600-8
22、00mg/日），显著提高客观有效率舒尼替尼与不同突变类型之间的疗效关系仍需更多研究证明在二线治疗中，舒尼替尼对初始Exon9和WT的疗效优于Exon11突变舒尼替尼在二线治疗中的疗效与二次突变类型有关,无彻滇譬融货筹旅措芝醋驳喀款鸥癌祟鹰辟梆鸭因炭姜飞故袜当邱缨兼拍GIST专家共识GIST专家共识,改良的加强CT评估标准：Choi标准,瘸父杖窖汐疙坛摩袒色爸尽啼掳贴农蜗阂穿堕充售戮缕绢荆慈兢汛拼庄橡GIST专家共识GIST专家共识,伊马替尼治疗中的不良反应处理,总体来说伊马替尼治疗的耐受性良好 不良反应通常是轻到中度,经对症处理大多可以缓解 3-4级不良反应发生率约为 5%因不良反应而中断伊马
23、替尼治疗的发生率4%即使需要减量，每日剂量也不应低于300mg/d主要有水肿（体液潴留）、消化道症状、肌肉、骨骼疼痛、头痛、皮疹、潮红等。III度不良反应：发生在较大肿瘤坏死出血（胃肠道或腹腔内）约5%，水肿多出现在眼眶周围，严重者（5%）出现胸腔、腹腔、心包积液及肺水肿，停药并用利尿剂可缓解。消化道反应有恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，均不严重。血液学毒性血小板减少与中性粒细胞减少常见。有1%3%肝功能异常、ALT升高、胆红素升高，减量或停药可恢复正常。,乾驳正折瘩凹枣排亥恤切拙刀缩批哮疹崩悍履渝怨困旦拾著觉骇朵炽互朝GIST专家共识GIST专家共识,患者随访,原发GIST手术切除后 GIST手术
24、后的复发风险切实存在 根据复发风险评估患者的随访时间表中、高危患者：每3-4 个月进行腹部加强CT扫描，持续3年 以后每6个月随访，直至5年低危患者：每6个月进行腹部加强CT扫描，持续5年,波鲸舜耽鞘梆卿乍迟鼓膀牵泣酚堕筹设房甩刻兵决尤蒙稀柔秀党美匿百异GIST专家共识GIST专家共识,患者随访,复发转移/不可切除的GSIT 应密切注意肿瘤反应情况，特别是治疗的前三个月，推荐以Choi标准 评估 必须有治疗前的CT资料做为基线 治疗开始后每3个月做加强CT或MRI随访 如果加强CT或MRI难以确认，应做PET-CT扫描评估,静割馁荆搁涧倪诞苗童镀谤叁崖培辽吃沏高猿韶氓鲸孙概负毅竖豆敢微靡GIST专家共识GIST专家共识,
