中枢神经系统脱髓鞘疾病的综合观.ppt

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1、中枢神经系统脱髓鞘疾病的综合观,中枢神经系统脱髓鞘疾病,CNS脱髓鞘疾病以脑&脊髓炎症性脱髓鞘病变为主要特征以多发性硬化(MS)为代表，也包括某些罕见的疾病,本文从CNS脱髓鞘疾病的大视角，讨论其分类、病理、临床特点及治疗。,多发性硬化(MS)及其变异型 视神经脊髓炎(Devic病)急性播散性脑脊髓炎 临床孤立综合征 脱髓鞘性假瘤 营养、代谢、感染及中毒引起的脱髓鞘疾病,CNS脱髓鞘疾病分类,一、多发性硬化及其变异型,MS是CNS自身免疫病，遗传易感个体与环境因素作用 CNS散在分布的多数病灶与病程中的缓解复发(症状&体征空间多发性&病程时间多发性构成了MS的主要临床特点)发病率较高，呈慢性病

2、程和倾向于年轻人罹患 估计目前世界范围内年轻的MS患者约100万人,(1)Marburg变异型(2)Schilder弥漫性硬化(3)Bal同心圆硬化(4)MS合并周围神经病(5)复发性Bell麻痹?,1MS的经典型 2MS的变异型,一、多发性硬化及其变异型,1MS的经典型,病理可见多发性脱髓鞘病灶 多数小病灶可融合成较大的病灶 小静脉周围炎性细胞浸润 神经细胞、轴突相对完整,常见的经典型包括：1复发-缓解型2慢性进展型,MS是CNS最常见的脱髓鞘疾病,病程中复发与缓解相当于 病理上脱髓鞘与髓鞘再生过程 大多数病例呈慢性进展性加重,1MS的经典型,患者常以肢体无力或麻木起病 常见不对称痉挛性或共

3、济失调性轻截瘫 可出现视力障碍、眼震及眼肌麻痹、感觉障 碍、精神障碍、认知障碍和自主神经障碍等 球后视神经炎及横贯性脊髓炎常为MS典型 发作症状,1MS的经典型,临床表现,CSF细胞数、IgG指数和IgG-OB 诱发电位 MRI 对MS诊断最具意义,1MS的经典型,实验室诊断,同时检测CSF与血清，只有CSF存在OB而血清缺如才支持MS诊断,1MS的经典型,实验室检查：视觉诱发电位(VEP),1MS的经典型,R-R型皮质类固醇：抗炎和免疫调节，MS急性发作和复发 IFN-b1a(Rebif)首次发作可用22mg或44mg,皮下,12次/W 考帕松：人工合成类似物，20mg，1次/d，皮下 硫唑

4、嘌呤：23mg/(kgd)口服,降低MS复发率 IVIg：0.4g/(kgd)，57dSP型：类固醇无效，可选用：氨甲蝶呤(MTX)硫唑嘌呤、环磷酰胺、可拉屈滨、米托蒽醌 环孢霉素A 2.5mg/(kgd)IFN-b可能对继发进展型有效,1MS的经典型,治 疗,是快速进展性MS(急性MS)Marburg(1906)首先报道一例30岁妇女 头痛、意识模糊、步态共济失调伴左偏身无力 1个月内迅速进展死亡 活检发现脑部炎症脱髓鞘病变,2MS的变异型,(1)Marburg变异型,极少，高度恶化型突然起病，数周内出现昏睡、昏迷及去大脑状态，伴大脑、脑干、脊髓和颅神经受损症状，许多病例治疗反应极差，常在发

5、病数月内死亡有些儿童及青少年病例是非致命性，数月后意外地痊愈,2MS的变异型,(1)Marburg变异型,Schilder(1912)首先描述一例脑弥漫性炎症性脱髓鞘患者，不断进展导致死亡，也称Schilder病特点是皮质、皮质下白质、基底节、小脑和脑干同时发生多灶性炎症性脱髓鞘病变,2MS的变异型,(2)Schilder弥漫性硬化,脱髓鞘病灶较MS广泛、严重，常呈进展性病程，CSF缺少淋巴细胞增多和寡克隆带某些病例可有MS典型复发-缓解病程，可见MS斑Poser和Van Bogaet称为转变性硬化(transitional sclerosis)，认为是Schilder病与MS的一种“过度”疾

6、病,2MS的变异型,(2)Schilder弥漫性硬化,儿童晚期和青年期较常见，出现头痛、意识模糊、情感不稳、癫痫发作、视神经炎和脑干受累(眼运动麻痹、面瘫、构音障碍和吞咽困难)、轻偏瘫、四肢瘫、失语症、膀胱直肠功能障碍等本病皮质受累较多见亚急性起病并进展，数月至数年内可完全残疾和死亡。皮质类固醇治疗偶可改善病情,2MS的变异型,(2)Schilder弥漫性硬化,CT显示低密度大病灶，常有占位效应和薄环状增强MRI显示双侧大病灶，T1WI低信号，T2WI高信号，完全或不规则环状增强，常为囊性病变，有时与肿瘤或脓肿难以区别CSF通常正常，淋巴细胞不增多，IgG指数正常，无寡克隆带。,2MS的变异型

7、,(2)Schilder弥漫性硬化,本病应与变性及代谢性疾病如异染性或肾上腺脑白质营养不良鉴别，Poser等提出鉴别标准：累及半卵圆中心1或2个双侧对称性斑块，至少2个是3cm2cm是临床、影像学检出的唯一病变不累及周围神经系统肾上腺功能正常血清脂肪酸碳链长度正常组织学与MS一致 还须与进行性多灶性白质脑病、Krabbe球状白质脑病鉴别,2MS的变异型,(2)Schilder弥漫性硬化,CT显示某些患者大剂量甲基泼尼松龙静脉滴注有效快速进展病例用皮质类固醇无效者可试用 米托蒽醌(mitoxantrone)干扰素 考帕松(copaxone)IVIG 血浆交换,2MS的变异型,(2)Schilde

8、r弥漫性硬化,较罕见。本病与MS关系不清特征性同心圆病变，位于半卵圆中心，极少在脊髓和视交叉，活动性脱髓鞘区可见血管周围炎细胞浸润，可伴MS典型硬化斑Joseph Bal(1927)首先全面报道本病，Marburg和Lhermitte之前有过报告,2MS的变异型,(3)Bal同心圆硬化(Bals concentric sclerosis),Bal原始病例：23岁法学系学生，最初发现用右手写字困难，数周后感觉右侧无力与麻木，伴头痛、恶心和呕吐，变得卧床不起、尿失禁和出现右侧痉挛，发病2个月后死亡死后剖检发现脑白质同心圆形灰、白色条带状病变同心圆形脱髓鞘病变是本病的病理学金标准,2MS的变异型,(

9、3)Bal同心圆硬化,典型亚急性起病，可卒中样急性起病，轻偏瘫，四肢瘫伴意识模糊及癫痫发作多以精神障碍为首发症状，如淡漠、反应迟钝、发呆、无故发笑、言语错乱和重复语言相继出现大脑弥漫性多灶性损害症状，如头痛、欣快和行为异常，共济失调、轻偏瘫和激越，感觉性失语，眼外肌麻痹、眼球浮动、构音障碍和吞咽困难表现较MS严重，多呈单相性进展病程，数月导致严重残疾或死亡，类似MS的Marburg变异型临床也可与Schilder病相似，也可发展成典型的MS,2MS的变异型,(3)Bal同心圆硬化,MRI显示特征性同心圆形病变如洋葱头样明暗相间条纹T1WI可见额叶、顶叶、枕叶、颞叶白质树木年轮样黑白相间的类圆形

10、病灶，直径1.53cmT2WI显示大的类圆形高信号病灶，直径较T1WI略大，黑白相间环带不清FLAIR像和钆增强显示分层脱髓鞘病变均较T1WI和T2WI清晰,2MS的变异型,(3)Bal同心圆硬化,本病以皮质类固醇为一线疗法，许多病例可获得临床改善，但MRI并不一定显示病变消失偶有患者临床改善而活动病灶增大,2MS的变异型,(3)Bal同心圆硬化,MS患者可合并多发性神经病或多发性单神经病是脊髓及周围神经同时发生自身免疫性脱髓鞘病变所致也可合并慢性炎症性多发性神经病,2MS的变异型,(4)MS合并周围神经病,2MS的变异型,(5)复发性Bell麻痹(recurrent Bells palsy)

11、,很少见，系列病例报告发生率为10%15%Bell麻痹是特发性炎症性脱髓鞘病变，通常为单相病程，极少复发复发性Bell麻痹可复发34次，文献曾报告一例有11次复发Bell麻痹偶可与其他颅神经病出现在一项51例Bell麻痹患者连续研究中，检查发现40%的患者有其他颅神经异常，三叉神经最多(25%)。Bell麻痹被认为是唯一的良性多发性颅神经炎，急性但半自限性。许多复发性Bell麻痹患者有家族史,2MS的变异型,(5)复发性Bell麻痹(recurrent Bells palsy),但Bell麻痹也可由脑干实质内病变仅累及面神经核或面神经引起，临床上与面神经周围病变难以区别,高分辨率MRI显示脑干

12、和面神经影像是最简便的鉴别在一组18例急性Bell麻痹患者中，5例发现有脑白质脱髓鞘病曾报道MS病例出现周围性面瘫在MRI上显示脑干病变累及面神经核及面神经核下部复发性Bell麻痹是否是MS的变异型表现尚不清楚，但应予关注,Allbutt(1870)、Erb(1880)即有描述Devic(1894)复习了16例病例及其本人的1例死亡病例描述NMO临床特征：急性或亚急性起病的单眼或双眼失明，其前或其后数日或数周伴横贯性或上升性脊髓炎后来本病被称为Devic病或Devic综合征,视神经&脊髓同时或相继受累 急性或亚急性脱髓鞘病变,二、视神经脊髓炎(Devic病)(Neuromyelitis Opt

13、ica,NMO),NMO与MS关系有待阐明西方人MS以脑干病损为主，东方人常见视神经和脊髓损害，可能遗传素质和种族差异Wingerchuk等描述71例NMO患者疾病谱、临床索引事件(index events，即视神经炎和脊髓炎)特点、CSF和血清学、MRI特征和长期病程评估，发现NMO临床经过、CSF及神经影像学特点均与MS不同,NMO脊髓可为坏死性病变 反映炎症过程严重性，症状和体征严重和持久,二、视神经脊髓炎(Devic病),发病年龄多在2141岁短时间内连续发生急性横贯性或播散性脊髓炎及双侧同时或相继发生视神经炎(ON)，导致截瘫和失明病情进展迅速，可有缓解-复发少数患者可亚急性(12个

14、月)或慢性起病,临床表现,二、视神经脊髓炎(Devic病),自然病程呈多样性。多数仅一次发作，1个月内发生双侧ON和脊髓炎常预示单相病程。通常迅速发生较严重的索引事件，约半数患者受累眼全盲，约70%截瘫，单侧ON可孤立存在数月至数年或复发恶化视力障碍通常起病较急，数小时或数日单眼视力部分或全部丧失，可伴眼球胀痛和头痛，眼球转动或按压时明显，眼底可见视神经乳头炎或球后视神经炎。另眼可相继发生，可有缓解-复发视野缺损常为中心暗点、偏盲或象限盲,临床表现,二、视神经脊髓炎(Devic病),复发型约1/4患者视力受累，约1/3截瘫多见于女性、起病年龄较大和脊髓疾病较轻，复发索引事件间隔期较长(66天)

15、某些患者泼尼松合用硫唑嘌呤有效,临床表现,二、视神经脊髓炎(Devic病),CSF-MNC明显。73%单相病程和82%复发型CSF-MNC5106/L，36%单相病程和34%复发型MNC 50 106/L，迅速进展型MNC100106/L复发型CSF蛋白显著高于单相病程患者，OB不常见血清可检出NMO-IgG自身抗体，靶抗原为水通道蛋白(aquaporin-4,AQP4)AQP4对NMO有高度敏感性(58%76%)和特异性(94%100%)。Wingerchuk将其列入NMO修订的确诊标准，可与MS鉴别,临床表现,二、视神经脊髓炎(Devic病),MRI检查：88%的NMO患者脊髓纵向融合病变

16、3个脊柱节段与MS脊髓病变通常为12个脊椎节段不同常见脊髓肿胀(50%)和钆强化(64%),临床表现,二、视神经脊髓炎(Devic病),本病恶化一般应用皮质类固醇静滴，通常甲基泼尼松龙1,000mg/d或地塞米松200mg/d，连续5d；后用泼尼松口服对严重的类固醇难治性恶化可选择血浆交换,临床表现,二、视神经脊髓炎(Devic病),突然起病，发热、头痛、意识模糊、癫痫发作、倦睡和谵妄等常伴局灶性神经功能缺失，如轻偏瘫、脊髓病和视神经炎,ADEM是CNS急性多发局灶性炎症性脱髓鞘疾病,三、急性播散性脑脊髓炎(ADEM),临床表现,CT,FLAIR,Acute disseminating enc

17、ephalomyelitis急性播散性脑脊髓炎,T2WI,FLAIR,AHLE是ADEM的罕见形式，白质发生出血病灶病情严重，病死率和致残率高,急性出血性白质脑炎(AHLE),三、急性播散性脑脊髓炎(ADEM),临床表现,MDEM是ADEM的复发ADEM通常为单相病程，复发极罕见在一组52例ADEM台湾患者，仅1例(2%)MDEM。大多数成年期复发病例转变为MSMDEM与MS明确的鉴别标准目前还难以确立儿童ADEM复发不少见，美国多中心系列为32%。这些MDEM病例可能是MS，在一组121例儿科病例中39例(32%)复发，其中17例(14%)确诊为MS,多相性播散性脑脊髓炎(MDEM),三、急

18、性播散性脑脊髓炎(ADEM),临床表现,通常为单侧，偶为双侧，双侧复发性ON极少高度提示ON征象包括：视神经萎缩、严重视乳头水肿和玻璃体改变、视乳头出血、双侧视力下降、无痛性视力下降和早期未恢复、严重的持续眼球疼痛2周、进行性视觉减退2周患者对皮质类固醇反应良好，但易复发,CIS是免疫介导的CNS脱髓鞘病。三种综合征：,(1)孤立的视神经炎(optic neuritis,ON),四、临床孤立综合征(Clinical isolated syndromes,CIS),病变以下脊髓功能完全丧失，极少是MS的首次发作播散性脊髓炎仅部分功能丧失(如轻截瘫、感觉麻木)，经常是MS首发,四、临床孤立综合征(

19、CIS),(2)孤立的横贯性脊髓炎,通常表现脑干脑炎(rhombencephalitis)发热、头痛、眩晕、呕吐、眼震、复视、非对称性脑神经麻痹、共济失调、痛性痉挛发作和轻偏瘫等须注意与脑干卒中、后颅窝肿瘤、延髓空洞症、偏头痛和Chiari畸形等鉴别,临床发作轻微的CIS患者，最佳方法是等待和观 察(wait-and-see)，决定是否应用激素或IFN-免 疫调节治疗,(3)孤立的脑干综合征,四、临床孤立综合征(CIS),1中青年患者较多，多为亚急性或慢性起病，病前感染史或诱因不明显急性起病患者局灶性神经功能缺失症状较明显。多为单相病程，预后相对较好少数患者为多相病程，复发时影像学显示新的类肿

20、瘤样病变，须注意鉴别,DPT是酷似脑肿瘤的特殊类型脱髓鞘疾病 临床表现、MRI及病理检查与脑胶质瘤难以鉴别,五、脱髓鞘性假瘤(Demyelinating pseudotumor,DPT),临床表现,2分为脑型和脊髓型脑型：首发症状常为头痛，病灶多发或周围水肿引起颅内压增高所致；髓鞘脱失导致皮质下白质功能损害，可见认知障碍如淡漠，定向力、记忆力和计算力下降，以及轻偏瘫、肢体麻木和病理征等脊髓型：症状常较脊髓胶质瘤重，进展迅速，MRI显示脊髓肿胀增粗，强化明显；胶质瘤相对进展缓慢，症状较轻，早期很少出现尿便障碍。如数月后脊髓强化更显著应考虑胶质瘤,五、脱髓鞘性假瘤(DPT),临床表现,3CT显示低

21、密度病灶，很少强化MRI可见T1WI低信号、T2WI高信号的单发或多发圆形或类圆形病灶，可有明显强化随着病灶中心坏死可出现典型的开环征(open-ring sign)强化(肿瘤也常出现开环征)另一重要特点是DWI呈高信号，而胶质瘤早期多见等信号或低信号，高信号很少见,五、脱髓鞘性假瘤(DPT),临床表现,4病理改变与脑胶质瘤相似，但可见特征性Creutzfeuldt细胞许多DPT病例最终被证实为MS、Schilder病或Bol同心圆硬化多数DPT患者激素治疗有效,五、脱髓鞘性假瘤(DPT),临床表现,13岁女孩因讲话困难及手笨拙1个月，CT发现左半球占位病灶，病理活检最初误诊为星形细胞瘤级几年

22、后再评价显示为炎症性脱髓鞘。经过2个短疗程化疗和6周放疗后病灶完全消失4年半后再次出现右手笨拙及右侧进行性轻偏瘫复查CT显示左半球增强的占位病灶复查活检为炎性脱髓鞘最终被诊断为Schilder弥漫性硬化,五、脱髓鞘性假瘤(DPT),文献病例报道,1炎症性/免疫障碍疾病：小脑炎表现孤立的共济失调，常见于水痘-带状疱疹病毒感染副肿瘤性脑脊髓病、RA、SLE、神经白塞病、Sjgren综合征可表现类似MS复发,其他少见的脱髓鞘疾病,六、营养、代谢、感染及中毒引起的脱髓鞘疾病,2感染性疾病：HIV感染可见弥漫性斑片状双侧脑白质异常信号进行性多灶性白质脑病(PML)是乳头多瘤空泡病毒引起的亚急性多灶性脱髓

23、鞘病变，顶枕部多见，与HIV感染、免疫缺陷状态有关Lyme病可导致脑白质多发病变热带痉挛性轻截瘫(TSP)是逆转录病毒THLV-1导致的脊髓脱髓鞘病变，颇似MS脊髓型,六、营养、代谢、感染及中毒引起的脱髓鞘疾病,3肉芽肿病：结节病韦格纳肉芽肿病(Wegener granulomatosis)淋巴肉芽肿病(lymphoid granulomatosis)。,六、营养、代谢、感染及中毒引起的脱髓鞘疾病,4遗传代谢性及缺氧性疾病：儿童和青少年慢性进行性脑白质营养不良(包括球样细胞性、异染性和肾上腺性脑白质营养不良)-遗传代谢性疾病Marchiafava-Bignami病(原发性胼胝体变性)-神经营养

24、障碍性疾病缺氧性脑病-缺氧导致脑皮质深层放射状脱髓鞘,六、营养、代谢、感染及中毒引起的脱髓鞘疾病,5中毒代谢性疾病：脑桥中央髓鞘溶解症(CPM)与慢性酒中毒、过快纠正低钠血症、脱水及电解质紊乱、败血症等有关一氧化碳中毒性脑病在急性中毒后数周发生弥漫性皮质下白质脑病放射线所致髓鞘溶解症药物如环孢霉素、泰克利玛(Tacrolimus)导致脑白质病典型位于枕部后部可逆性脑病综合征(Posterior reversible encephalopathy syndrome,PRES)为两侧顶枕部灰质与白质病变，与高血压、肾衰竭及应用类固醇有关,六、营养、代谢、感染及中毒引起的脱髓鞘疾病,综上所述，CNS

25、脱髓鞘疾病可能有共同的发病机制，伴宿主特异性变化 如Schilder病、Bal同心圆硬化和MS的Marburg变异 型除有独特的病理改变，均可见MS经典脱髓鞘斑 临床及MRI检查都可证实疾病复发与缓解 对皮质类固醇、免疫抑制剂或血浆交换等治疗有效,七、结语,由于本组疾病组织病理学既不完全相同，又极相似 因此，在CNS脱髓鞘疾病大范畴内分类 每种疾病病情-轻微或严重 病程-复发-缓解或不断进展 对免疫抑制剂或免疫调节剂-显著有效或呈难治性,七、结语,转变性硬化(transitional sclerosis)的概念提出了Schilder 弥漫性硬化与典型MS的过度型 孤立的ON或横贯性脊髓炎经常演变为NMO或MS 急性播散性脑脊髓炎可进展为MS 脱髓鞘性假瘤最终被证实为MS、Schilder病或Bol同 心圆硬化,七、结语,通过适当地改变刺激因素(如髓鞘素剂量和途径，附加 百日咳菌素作为佐剂等)可制造不同类型的动物模型 轻微的和严重的 弥漫性和局灶性 均提示本组疾病的联系,七、结语,总之，由于中枢性炎症脱髓鞘性疾病可有相互重叠，以综合观的视角审视本组疾病既看到共性，更重视差异，对有利于探讨发病机制、制定临床策略也期待对近年来MRI诊断中经常不适宜地应用“脱 髓鞘”概念的混乱加以澄清和避免误诊,七、结语,