中枢神经系统药理.ppt

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1、第二篇中枢神经系统药理,第一章镇静催眠药和抗焦虑药,镇静催眠药：指对中枢神经系统具有选择性抑制，能够引起镇静和催眠作用的药物。抗焦虑药：指能解除焦虑症状，如兴奋、不安、失眠以及相应躯体症状的药物。药物分类：,苯二氮类（BDZs）,巴比妥类,其他（水合氯醛）,非快动眼睡眠（NRMES）,快动眼睡眠（REMS）,正常生理性睡眠,1，2期：浅睡眠,3，4期：深睡眠（慢波睡眠，SWS）,慢波睡眠有助于机体的发育和疲劳的消除快动眼睡眠则对脑和智力的恢复起重要作用镇静催眠药可诱导入睡和延长睡眠时间，使患者的精神和体力得以恢复。药物性睡眠与生理性睡眠毕竟不完全相同，如巴比妥类缩短REMS，长期用药骤停可引起

2、REMS反跳，出现焦虑不安、失眠和多梦。苯二氮卓类则延长非快动眼睡眠第2期，而缩短慢波睡眠；水合氯醛和格鲁米特则抑制REMS。,剂量不同，药理作用不同 镇静催眠药从小剂量开始逐渐增大剂量，对中枢的抑制作用逐渐加深，依次可产生镇静、催眠、抗惊厥、麻醉、甚至昏迷、死亡。反复用药易产生耐受性和依赖性 目前常用镇静催眠药为苯二氮卓类，由于其有较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大，目前几乎已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药。,共同药理作用特点,苯二氮卓类,分类,长效类（t1/220h）：地西泮（diazepam，安定）,中效类（t1/2：6-20h）：奥沙西泮、氯氮卓（利眠宁）,短效类（t1/26h

3、）：三唑仑,苯二氮卓类药物多属1，4-苯并二氮卓的衍生物,【体内过程】,吸收：口服吸收良好，不同药物之间吸收速率存在差异。分布：血浆蛋白结合率高，脑组织中浓度较高，可蓄积于脂肪组织和肌组织中。代谢：主要在肝药酶作用下进行生物转化，多数药物代谢产物具有与母体药物相似的活性，其半衰期更长。排泄：与葡糖醛酸结合失活，经肾排出。也可通过胎盘屏障，并随乳汁分泌,【作用与用途】,抗焦虑作用,小于镇静剂量即可，是治疗焦虑症的常用药，可能是药物选择性作用于边缘系统的结果。持续性焦虑状态，可选用长效类药物；间断性严重焦虑患者，可选用中、短效类药物。,镇静催眠作用,缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间。,对快相睡眠

4、影响小，反跳较轻，对慢相睡眠延长，但无明显不良后果。,安全性高。,对入睡困难者，选用起效快的短效类药物较好；对维持睡眠困难及早醒者，选用长效类较好。此外，应注意对因治疗。,镇静作用快，可致短暂性记忆丧失。,常用于用于手术麻醉前给药，心脏电击复律或内窥镜检查前给药等，多用地西泮静脉注射。,抗惊厥作用,所有本类药物都有抗惊厥作用，临床用于治疗破伤风、子痫、小儿高热、药物中毒引起的惊厥。地西泮是治疗癫痫持续状态的首选药。,中枢性肌松作用,对中枢神经病变和局部病变引起的肌张力增高、肌肉痉挛可起到肌肉松弛作用。,【作用机制】,GABA作用于GABAA受体，使细胞膜对Cl-通透性增加，Cl-大量进入细胞膜

5、内引起膜超级化，使神经兴奋性降低。苯二氮卓类可促进GABA与 GABAA受体结合，也通过增加Cl-通道开放的频率增强GABA对GABAA受体的作用而显示中枢抑制效应。,【不良反应】,治疗量：可出现头晕嗜睡乏力等副作用过量：共济失调、语言不清、昏迷、呼吸抑制等长期用或滥用：耐受性、依赖性与其他中枢抑制药合用增强毒性。,巴比妥类,巴比妥类是巴比妥酸的衍生物,分类,长效类：苯巴比妥,中效类：异戊巴比妥,短效类：司可巴比妥,超短效类：硫喷妥,【体内过程特点】,脂溶性高低与药物起效快慢、作用维持时间长短的关系,巴比妥类多是肝药酶诱导剂,尿液pH值对苯巴比妥的排泄影响较大,【作用与用途】,巴比妥类对中枢起

6、抑制作用。随剂量由小到大，相继出现镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用，过量中毒可致死。,【机制】,主要是增强GABA介导的Cl内流（通过延长Cl通道开放时间而增加Cl内流，引起超级化）；与苯二氮卓类药物增加Cl通道的开放频率不同，巴比妥类主要延长Cl通道的开放时间。,较少用于镇静催眠安全性小于苯二氮卓类，较易发生依赖性。,苯巴比妥、戊巴比妥可用于控制癫痫持续状态。,硫喷妥可用于小手术等的静脉麻醉,【不良反应】,催眠剂量：后遗效应、过敏反应 中度量：轻度抑制呼吸中枢 久用可产生习惯性、依赖性突然停药易发生“反跳”现象，成瘾后停药，戒断症状明显。较苯二氮卓类易引起依赖性等。过量：急性中毒,其他镇静催眠药

7、：,具有镇静、催眠、抗惊厥作用。不缩短快动眼睡眠时间，反跳轻；局部刺激性大，安全范围小。久服也可引起耐受性、依赖性和成瘾性。,水合氯醛,第二章抗癫痫药和抗惊厥药,癫痫是一类慢性、反复性、突然发作性大脑功能失调，其特征为脑神经元突发性异常高频率放电并向周围扩散。由于异常放电神经元所在部位（病灶）和扩散范围不同，临床表现为不同的运动、感觉、意识、行为和植物神经功能紊乱的症状。,抗癫痫药,癫痫的分类：,癫痫持续状态,单纯性,综合性（精神运动性发作）,失神发作（小发作）,肌阵挛发作,强直阵挛性发作（大发作）,全身性发作,局限性发作,抗癫痫药的作用方式及作用机制,【作用方式】,直接抑制病灶神经元过度放电

8、,作用于病灶周围正常神经组织，以遏制异常放电的扩散,【作用机制】,加强脑内GABA介导的抑制作用,干扰Na+、Ca2+、K+等阳离子通道,苯妥英钠（大仑丁）,【作用机制】,膜稳定作用：治疗浓度抑制 Na+、Ca2+内流；较大浓度抑制 K+外流 使用依赖性：对高频异常放电的神经元的Na+、Ca2+通道阻滞作用明显，而对正常的低频放电并无明显影响。,高浓度间接增强脑内GABA介导的抑制作用。,【作用与用途】,抗癫痫：大发作：疗效最好，可作为首选药；部分性发作：次之，可作为首选药；小发作：禁用。,治疗中枢疼痛综合征：使疼痛减轻、发作次数减少甚至消失。,抗心律失常（见抗心律失常章节）。,【不良反应】,

9、局部刺激反应 胃肠道反应、局部给药时反应神经系统反应 毒性反应：眩晕、共济失调、眼球震颤、复视等；严重昏睡甚至昏迷。过敏反应慢性毒性反应 齿龈增生；巨幼红细胞性贫血；低血钙症其他：致畸胎儿妥因综合症,苯巴比妥,【机理】,增强GABA介导的抑制作用或拟GABA作用,膜稳定作用,【应用】,可用于除失神发作以外的各型癫痫,iv 可控制癫痫持续状态,扑米酮,体内代谢生成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺，原型及代谢物三者都有抗癫痫作用。对大发作和部分性发作优于苯巴比妥，对小发作无效。,苯二氮卓类,地西泮治疗癫痫持续状态的首选药,氟硝西泮各型癫痫均有效，尤以对小发作、肌阵挛性发作和不典型小发作为佳。,卡马西平（酰

10、胺咪嗪）,【作用机制】似苯妥英钠,【作用与用途】,除小发作外，其他发作均有较好疗效；,大发作和部分性发作的首选药之一；,对三叉神经痛和舌咽神经痛疗效优于苯妥英钠；,可用于抗躁狂症。,【不良反应】,用药早期的不良反应多不严重，一周左右逐渐消退,少见而严重的不良反应：骨髓抑制、肝损害、心血管虚脱,乙琥胺,治疗小发作的首选药，对其他癫痫无效。副作用较少。,丙戊酸钠,广谱抗癫痫药（对小发作疗效优于氟硝西泮、乙琥胺，但有肝毒性，不作首选）。,【机制】,抑制电压敏感性Na+通道；增强GABA介导的抑制作用。,抗癫痫药用药原则,对症选药：针对单纯类型癫痫常选用一种有效药物。剂量渐增：由于个体差异大，用药量需

11、从小剂量开始，以控制症状制止发作又不产生严重副作用为度，然后维持治疗。先加后撤：在治疗过程中，不宜随意更换药物，必须换用它药时，应在原药的基础上加用新药，待发挥疗效后，渐撤原药。久用慢停：癫痫需长期用药，待症状完全控制后至少维持2-3年，并在最后一年内逐渐减量停药，否则会导致复发。,抗惊厥药,常用抗惊厥药有巴比妥类、地西泮和水合氯醛等。,注射给药有抑制中枢、松弛骨骼肌和降压作用，可用于各种原因所致（尤其对子痫）惊厥。,硫酸镁,机制：Mg2+与Ca2+性质相似，竞争拮抗Ca2+的作用，抑制神经化学传递和骨骼肌收缩，从而使肌肉松弛。同时，也作用于中枢神经系统，引起感觉和意识消失。,第三章抗帕金森病

12、药,帕金森病（Parkinson disease）,是神经系统常见的慢性进行性疾病，典型的症状为运动徐缓、肌强直、震颤和共济失调。,现认为帕金森病是因为黑质有病变，多巴胺合成减少，使纹状体内多巴胺含量降低，黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能（起抑制作用）减弱，而胆碱能神经功能（起兴奋作用）相对占优势，从而产生帕金森病的肌张力增高症状。,拟多巴胺类药,左旋多巴（Levodopa,L-dopa）,【体内过程】,口服后，大部分在外周生成多巴胺，多巴胺不易通过血脑屏障，在外周引起不良反应；实际进入中枢神经系统的仅为用药量的1%左右，在脑内转变为多巴胺发挥治疗作用。,【作用与用途】,抗帕金森病,特点起效慢

13、，疗效持久，且随用药时间延长而递增；轻症、年轻患者疗效好但老年、严重患者效果差；肌肉强直、运动困难改善好但对肌肉震颤效果差；多种原因引起的帕金森综合症有效，但对抗精神病药（阻断中枢多巴胺受体）引起的无效；缓解症状但不能阻止病情发展。,治疗肝昏迷：L-dopa在脑内转变成NA，恢复正常的神经活动。,【不良反应】,胃肠道反应：长期偶见溃疡、出血和穿孔。心血管反应：体位性低血压、心律失常。精神障碍：可能与多巴胺作用于大脑边缘叶有关。运动障碍：不自主的异常运动，可有“开关现象”。,维生素B6是脱羧酶的辅基，可增强L-dopa 外周副作用，降低疗效，不能合并用药。抗精神病药物，如吩噻嗪类和丁酰苯类，均能

14、阻滞黑质-纹状体多巴胺通路功能。利血平耗竭多巴胺，它们均能引起锥体外系运动失调。抗抑郁药能引起体位性低血压，加强L-dopa的副作用。,【相互作用】,L-dopa 氨基酸脱羧酶抑制药,卡比多巴（carbidopa）：-甲基多巴肼,不易通过血脑屏障，抑制外周多巴脱羧酶的活性。是左旋多巴的重要辅助药，合用提高左旋多巴的疗效，减轻其外周的副作用；单用基本无药理作用。,金刚烷胺,【作用特点】,疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药；见效快，持续短，数天可达最大疗效；与左旋多巴合用有协同作用。,【机制】,促使纹状体内残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺；并能抑制多巴胺的再摄取；且有直接激动多巴胺受体的作用

15、及较弱的抗胆碱作用。,多巴胺能神经递质促释药,口服易吸收，可通过血脑屏障。小剂量主要激动结节漏斗部的多巴胺受体，用于产后停乳和催乳素分泌过多；大剂量主要激动黑质纹状体通路的多巴胺受体，用于治疗帕金森病。多与复方多巴制剂合用。,溴隐亭,多巴胺受体激动药,胆碱受体阻断药,阻断中枢胆碱受体，纹状体中Ach作用。,适用于：,轻症患者；不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者；合用左旋多巴，可使50%患者症状进一步改善；对抗精神病药引起的帕金森氏综合症有效。,苯海索（安坦）,【作用】,外周抗胆碱作用引起口干、散瞳、尿潴留、便秘等。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。,抗震颤疗效好，但改善强直及运动迟缓较差，对某

16、些继发性症状如过度流涎有改善作用。,【不良反应】,第四章抗精神失常药,精神失常是由多种原因引起的思维，情感和行为等精神活动障碍的一类疾病。常见有精神分裂症，躁狂抑郁症和焦虑症等。,临床常用的抗精神失常药,脑内DA系统,功能与DA通路,调控锥体外系运动功能：黑质纹状体DA通路，调控姿势反射和协调运动。调控精神活动：中脑皮质DA通路、中脑边缘系统DA通路，前者有认知、意识活动功能，后者是情感表达的中枢。垂体激素分泌：下丘脑结节漏斗垂体DA通路，D2受体参与催乳素抑制因子释放、促性腺素释放激素释放、ACTH的释放、垂体生长素的释放。,DA受体的分类：,脑内DA系统,D1样受体家族：包括D1和D5，抗

17、精神病药和D1和D5受体亲和力与其抗精神病疗效无关。D2样受体家族：包括D2、D3 和D4，抗精神病药的药理作用与阻断D2和D4关系极为密切。,指具有治疗精神病性症状（阳性症状）如幻觉，妄想，思维及行为障碍以及精神分裂症的阴性症状如感情淡漠，思维贫乏，意志减退等作用的药物。,按化学结构的不同分为：,抗精神病药,吩噻嗪类,【药理作用】,氯丙嗪（冬眠灵）,阻断DA-R，M-R，5-HT-R和-R，作用广泛，且副作用亦多。阻断D2受体发挥抗精神病作用并发生锥体外系反应。,镇静安定作用：阻断D2受体外；阻断脑干网状结构上行激活系统外侧部位的受体。,抗精神病作用：阻断中脑边缘叶及中脑皮质通路中的多巴胺D

18、2受体有关。,镇吐作用：小剂量抑制催吐化学感受区（CTZ）,大剂量则直接抑制呕吐中枢部位的D2受体。,对体温调节的影响：抑制体温调节中枢，使体温调节失灵，体温随环境温度变化而升降。在物理降温配合下，可使体温降至正常以下。用于低温麻醉和人工冬眠疗法。,加强中枢抑制药的作用：可增强麻醉药、镇静催眠药、镇痛药及乙醇的作用。,【不良反应】,阻断黑质纹状体通路的D2受体，使纹状体中DA功能减弱，Ach的功能增强而引起锥体外系反应，包括帕金森综合征、急性肌张力障碍和静坐不能。长期用药致使多巴胺受体上调，导致迟发性运动障碍。阻断结节漏斗通路的D2受体，导致内分泌紊乱，引起乳房肿大及泌乳、排卵延迟、生长减慢等

19、。阻断受体，引起体位性低血压，也可翻转肾上腺素的升压效应，因而氯丙嗪引起的低血压不可用肾上腺素抢救。阻断M受体常表现口干、便秘、视力模糊、眼压升高、心动过速等阿托品样效应。青光眼患者禁用。,对急、慢性精神分裂症疗效好，也可治疗抑郁症。对植物神经系统几无影响，锥体外系反应轻。,抗精神病及锥体外系反应均很强，镇吐作用强，镇静、降压作用弱，常用于精神分裂症及呕吐。,镇静作用强，其他作用均较弱。另有较弱的抗抑郁作用，适用于伴有焦虑或焦虑性抑郁的精神分裂症，更年期抑郁症等。,舒必利,氟哌啶醇,泰尔登,其他,丁酰苯类,硫杂蒽类,抗躁狂症药,碳酸锂,对躁狂发作者有显著疗效。能够抑制脑内NA及DA的释放，并促

20、进其再摄取，降低突触间隙NA浓度而抗躁狂。也可干扰脑内PIP2（磷脂酰肌醇二磷酸）系统第二信使的代谢。过量可致锂盐中毒，应监测血锂浓度。静滴生理盐水可加速锂的排泄。,抗焦虑药,为选择性5-HT1A受体的部分激动剂，减少5-HT释放，降低5-HT神经功能而治疗焦虑症。不良反应少，无明显药物依赖性。,常用苯二氮卓类,丁螺环酮,第五章镇痛药,阿片类镇痛药包括阿片生物碱类及其人工合成品，镇痛作用强大，抑制呼吸和欣快作用明显，长期应用易产生耐受性和依赖性。,镇痛药是指作用于中枢神经系统，在不影响患者意识状态下选择性地解除或减轻疼痛的药物。,本类药物通过激动中枢神经特定部位阿片受体而发挥镇痛作用，故称为阿

21、片类镇痛药。,疼痛是临床许多疾病的常见症状，剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱，甚至诱发休克。,阿片生物碱类镇痛药,阿片为罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，含20余种生物碱，其中仅有吗啡、可待因和罂粟碱具有临床药用价值。,阿片肽类药物与CNS的阿片受体相互作用而发挥镇痛作用，体内存在相应的内源性阿片样物质，统称为内源性阿片肽，与其受体结合参与疼痛的调节。,阿片肽与阿片受体特异性结合产生吗啡样作用，其效应可被阿片受体阻断药纳络酮所取消。,阿片肽在体内的分布广泛，除中枢神经系统外，也分布于自主神经节、肾上腺、消化道等组织和器官。,阿片肽和阿片受体共同组成机

22、体抗痛系统。在感觉神经元冲动传递过程中，其神经末梢释放P物质，后者作用于接受神经元上的相应受体，将冲动传人中枢。内源性抗痛机制是脑啡肽神经元释放阿片肽，激活感觉神经末梢上的阿片受体，抑制P物质的释放，从而阻止痛觉冲动的传导。阿片类镇痛药直接作用感觉神经末梢上的阿片受体，干扰痛觉冲动的传导。,耐受性与依赖性,长期反复应用阿片类药物易产生耐受性和依赖性。,耐受性是指长期用药后中枢神经系统对其敏感性降低，需要增加剂量才能达到原来的药效。按常规用量连续23周即可产生耐受性。剂量越大，给药间隔越短，耐受发生越快越强。阿片类药物存在交叉耐受性。,依赖性表现为身体依赖性和精神依赖性。,身体依赖性是指机体对药

23、物产生的适应性改变，一旦停药则产生难以忍受的不适感如兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等，称为停药戒断综合征。,精神依赖性是药物对中枢神经系统作用所产生的一种精神活动，迫使患者继续需求药物的一种病态心理。阿片类药物可产生欣快，患者感觉心情舒畅、情绪高涨以及飘飘欲仙等，这是阿片类药物产生精神依赖性的基础。,药物的耐受性和依赖性是导致其滥用的直接原因。药物滥用（drug abuse）是患者为获得欣快与避免停药时戒断症状而强迫性地追求用药。依赖性药物有阿片类药物、麻醉品（可卡因等）、中枢抑制药（苯二氮卓类、巴比妥类等）和中枢兴奋药（苯丙胺等）。药物的成瘾与滥用不单是医药问题

24、，更是一个严重的社会问题。因此，合理用药，严格管制阿片类药和麻醉品，可减少药物滥用现象。,吗啡,吗啡是阿片类镇痛药的经典代表药，镇痛作用强大，抑制呼吸、镇静和欣快等中枢作用明显，长期用药易产生耐受性和依赖性。,【药理作用】吗啡作用广泛，主要作用于CNS及平滑肌,1.中枢神经系统,镇痛、镇静,选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体，产生强大镇痛作用。激活边缘系统和蓝斑核的阿片受体，改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，产生镇静和欣快，提高痛阈，降低对有害刺激的反应性。,治疗量抑制呼吸，其中呼吸频率减慢尤为突出。急性中毒时呼吸频率可减慢至34次/分。静注吗啡510分钟

25、或肌注3090分钟时呼吸抑制最为明显。与中枢抑制药合用，加重呼吸抑制。与降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性以及抑制桥脑呼吸调整中枢有关。,抑制呼吸,缩瞳 兴奋瞳孔括约肌M-R，使瞳孔缩小。针尖样瞳孔为其中毒特征。该作用不产生耐受性。,镇咳 直接抑制咳嗽中枢，抑制咳嗽反射产生镇咳作用。,体温作用于体温调节中枢，改变体温调定点，使体温略低，长期大剂量应用，体温反而升高。,内分泌抑制效应。,胃肠道平滑肌 胃肠道存在高密度的阿片受体，兴奋胃平滑肌，提高张力，使胃蠕动减慢和排空延迟，易致食物反流；提高小肠及大肠平滑肌张力，减弱推进性蠕动，抑制消化腺的分泌；提高回盲瓣及肛门括约肌张力，肠内容物通过受阻。

26、通过上述局部作用及中枢抑制作用，减弱便意和排便反射，易引起便秘。,2.平滑肌,胆道平滑肌 治疗量引起胆道奥狄括约肌痉挛性收缩，可致上腹不适甚至胆绞痛。阿托品可部分缓解。,其他平滑肌 降低子宫张力可延长产妇分娩时程；提高输尿管平滑肌及膀胱括约肌张力，可引起尿潴留；治疗量对支气管平滑肌兴奋作用不明显，但大剂量引起支气管收缩，诱发或加重哮喘。,3.心血管系统,对心率无明显影响，能扩张血管，降低外周阻力，易致直立性低血压。抑制呼吸使体内CO2蓄积，引起脑血管扩张，导致脑血流增加和颅内压增高。,4.其他,扩张皮肤血管，使脸颊、颈项和胸前皮肤发红，与促组胺释放有关。对免疫系统的作用主要表现为免疫抑制，抑制

27、人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白诱导的免疫反应，这可能是吗啡吸食者易感HIV病毒的主要原因。,【体内过程】,吗啡口服后胃肠道吸收快，首关消除明显，生物利用度约25，常注射给药。,本品脂溶性较低，仅有少量通过血脑屏障，但足以发挥中枢性药理作用。,吗啡主要经肾排泄，少量经乳腺排泄，也可通过胎盘进入胎儿体内。,【临床应用】,缓解或消除严重创伤、烧伤、手术等引起的剧痛和晚期癌症疼痛；对胆绞痛和肾绞痛加用解痉药缓解；对心梗引起的剧痛，除能缓解疼痛和减轻焦虑外，其扩张血管作用可减轻患者心脏负担。用药个体化。易成瘾。诊断未明前慎用，以免掩盖病情而延误诊断。,镇痛 对多种疼痛均有效,心源性哮喘 对于左心衰竭突发

28、急性肺水肿所致呼吸困难（心源性哮喘），除应用强心苷、氨茶碱及吸入氧气外，静脉注射吗啡常可产生良好效果。吗啡能扩张外周血管，降低外周阻力，减轻心脏前、后负荷；镇静作用有利于消除患者的焦虑、恐惧情绪；降低呼吸中枢对CO2的敏感性，使急促浅表的呼吸得以缓解。,back,【不良反应】,治疗量引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困难（老年多见）、胆道压力升高甚至胆绞痛、直立性低血压（低血容量者易发生）等。偶见烦躁不安等情绪改变。久用易产生耐受性和依赖性。吗啡过量引起急性中毒，主要表现为昏迷、深度呼吸抑制以及瞳孔极度缩小。常伴有血压下降、严重缺氧以及尿潴留。呼吸麻痹是致死的主要原因。抢救措施为

29、人工呼吸、适量给氧以及静脉注射阿片受体阻断药纳洛酮。,【禁忌证】,吗啡能通过胎盘进入胎儿体内以及对抗催产素对子宫的兴奋作用而延长产程，故禁用于分娩止痛；吗啡可经乳汁分泌，也禁用于哺乳妇女止痛；由于抑制呼吸、抑制咳嗽反射以及释放组胺可致支气管收缩，故禁用于支气管哮喘及肺心病患者；颅脑损伤所致颅内压增高的患者、肝功能严重减退患者及新生儿和婴儿禁用。,可待因（甲基吗啡）,可待因的药理作用与吗啡相似，但作用较吗啡弱，镇痛作用为吗啡的1/101/12，镇咳作用为吗啡的1/4，对呼吸中枢抑制也较轻，无明显的镇静作用。临床上用于中等程度疼痛止痛和剧烈干咳。无明显便秘、尿潴留及直立性低血压副作用，欣快及成瘾性

30、也低于吗啡。,哌替啶（度冷丁）,哌替啶激动阿片受体，药理作用与吗啡基本相同。镇痛作用弱于吗啡，作用持续时间短于吗啡。镇静、呼吸抑制、欣快和扩血管作用与吗啡相当。本品也能兴奋平滑肌，提高平滑肌和括约肌的张力，但因作用时间短，较少引起便秘和尿潴留。大剂量哌替啶也可引起支气管平滑肌收缩。本品有轻微兴奋子宫作用，但对妊娠末期子宫正常收缩无影响，也不对抗催产素的作用，故不延缓产程。,【药理作用】,人工合成镇痛药,【临床应用】,镇痛 哌替啶可替代吗啡用于创伤、术后以及晚期癌症等各种剧痛，内脏绞痛与解痉药合用。用于产妇分娩止痛，考虑到新生儿对哌替啶抑制呼吸极为敏感，临产前24小时内不宜使用。,心源性哮喘及肺

31、水肿 哌替啶替代吗啡作为心源性哮喘的辅助治疗。,麻醉前辅助用药 麻醉前给予哌替啶，能使病人安静，消除患者术前紧张和恐惧情绪，减少麻药用量及缩短诱导期。,人工冬眠 本品与氯丙嗪、异丙嗪组成冬眠合剂，氯丙嗪可增强哌替啶的药理作用。,芬太尼,镇痛作用较吗啡强100倍，用量小，作用迅速，维持时间短。可用于各种剧痛。与全麻药或局麻药合用，可减少麻醉药用量。外科小手术时，与氟哌啶醇合用有安定镇痛作用。本药成瘾性较小。,美沙酮,药理作用与吗啡相似但较弱。主要特点是口服与注射同样有效。其耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻。适用于各种剧痛，也可作为戒除吗啡成瘾的替代药物。,喷他佐辛（镇痛新）：阿片受体部分激动

32、药,【药理作用】,镇痛作用为吗啡的1/3，呼吸抑制作用为吗啡的1/2，但剂量超过30mg时，呼吸抑制程度并不随剂量增加而加重，故相对较为安全。用量达6090mg，则可产生精神症状，可用纳洛酮对抗。胃肠道平滑肌的兴奋作用比吗啡弱。对心血管系统的作用与吗啡不同，大剂量可加快心率和升高血压，这与升高血中儿茶酚胺浓度有关。冠心病患者静注本药能提高平均主动脉压、左室舒张末压，增加心脏作功量。,【临床应用】,喷他佐辛对阿片受体有轻度阻断作用，成瘾性小，在药政管理上已列入非麻醉品。适用于各种慢性疼痛，对剧痛的止痛效果不及吗啡。口服用药可减少不良反应的发生。,【不良反应】,二氢埃托啡,为强效阿片受体激动剂，其

33、镇痛作用是吗啡的12000倍，用量小，作用短。反复用药也可成瘾。主要用于镇痛。,阿片受体阻断药,纳洛酮对各型阿片受体都有竞争性阻断作用。口服易吸收，首关消除明显，故常静脉给药。纳洛酮无内在活性。,纳洛酮,临床用于阿片类药急性中毒，解救呼吸抑制及其他中枢抑制症状。芬太尼类、哌替啶等作静脉复合麻醉或麻醉辅助用药时，术后呼吸抑制仍明显者，纳洛酮可反转呼吸抑制。本品能诱发戒断症状，可用于阿片类药成瘾者的鉴别诊断。试用于急性酒精中毒、休克、脊髓损伤、中风以及脑外伤等也有一定的疗效。纳洛酮是研究疼痛与镇痛的重要工具药物。,第六章解热镇痛药,概述,解热镇痛抗炎药非甾体抗炎药(NSAIDs)，阿司匹林类药物。

34、柳树皮的提取物水杨苷经水解形成的水杨酸的钠盐，是最早用于治疗风湿和痛风的药物。1899年，水杨酸的酯化物阿司匹林开始广泛用于解热镇痛抗炎。非那西丁是最早人工合成的解热镇痛药，因不良反应严重，已被其活性代谢产物对乙酰氨基酚取代。另外还有吡唑酮类、灭酸类、吲哚类及丙酸类等解热镇痛药。,【药理作用与机制】,本类药物种类多，都具有解热镇痛抗炎和抗风湿等共同的药理作用，仅作用强度各异，而作用机制相似。作用机制是抑制机体内前列腺素(PG)的生物合成。PG是一族二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中，多种细胞都可合成PG。细胞膜的磷脂中含有花生四烯酸(AA)，在磷脂酶A2的作用下，

35、AA释放出来。,AA转化途径有二：一是经PG合成酶(环氧酶，COX)的催化生成各种PG，如PGE2、PGF2、PGI2及血栓素A2(TXA2)等。它们参与多种生理和病理过程的调节，如炎症、发热、疼痛、凝血、胃酸分泌，以及血管、支气管和子宫平滑肌的舒缩；另一代谢途径为经脂氧酶的催化生成白三烯类(LTs)，参与过敏反应、诱发炎症、增强白细胞和巨噬细胞的趋化以及支气管、胃肠平滑肌收缩等活动。AA这两条代谢途径的产物有相互调节和制约作用。,【药理作用与机制】,花生四烯酸代谢途径,【药理作用与机制】,近来发现了环氧酶(COX)的两种同工酶，简称COX-1与COX-2。COX-1为结构型，主要存在于血管、

36、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌及肾功能等的调节。COX-2为诱导型，多种损伤因子和细胞因子可诱导其表达，参与发热、疼痛、炎症等病理过程。NSAIDs对COX-2的抑制作用为其治疗作用的物质基础，对COX-1的作用则成为其不良反应的原因。,1解热作用,解热镇痛药能降低发烧病人的体温，而对正常体温几无影响。位于下丘脑的体温调节中枢通过调节产热和散热过程，使体温保持在相对恒定水平（37左右）。发热是病原体及其毒素或其他致热原（抗原抗体反应等）刺激机体产生释放内热原，使体温调节中枢处的前列腺素E(PGE)合成、释放增多，导致体温调定点提高，产热增加，散热减少，体温升高

37、。NSAIDs是通过抑制CNS内PG的生物合成而发挥解热作用的，使异常升高的体温调定点恢复至正常水平，散热增加而退热。,发热是机体的一种防御反应，热型也是诊断疾病的重要依据之一。解热一般是对症疗法。体温过高或持久发热能消耗体力，引起头痛、失眠、及昏迷，小儿高热易致惊厥，严重者可危及生命。及时应用解热镇痛药可以缓解这些症状。应注意对幼儿、老年和体弱的患者，体温骤降及出汗过多可导致虚脱。,1解热作用,镇痛作用,解热镇痛药对中等程度的疼痛，如牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛及月经痛等慢性钝痛均有较好的镇痛效果。长期应用一般不产生耐受性和依赖性。对创伤引起的剧痛和内脏平滑肌绞痛无效。,作用部位主要在

38、外周神经系统，当组织受损或炎症时，局部产生与释放某些致痛物质(也是致炎介质)如缓激肽、PG和组胺等。缓激肽作用于神经末梢，可以致痛。PG本身有一定的致痛作用，但主要是能显著地提高痛觉神经末梢对缓激肽等致痛物质的敏感性，产生持续性钝痛。解热镇痛药抑制炎症部位的PG合成，因而对慢性钝痛有较好的止痛效果，而对创伤及内脏平滑肌痉挛等直接刺激痛觉神经末梢引起的锐痛多无效，且镇痛时对疼痛的情绪反应影响很小，没有欣快现象，对呼吸亦无抑制作用。,镇痛作用,抗炎和抗风湿作用,PG是参与炎症反应的重要生物活性物质，它们不仅能使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛，还能增强缓激肽等的致炎作用。本类药物因抑

39、制PG合成，能减轻炎症的红、肿、热、痛等反应，故可明显地缓解风湿及类风湿性关节炎的症状，但不能根除病因，也不能阻止病程的发展或并发症的出现，仅有对症治疗作用。,药物分类,NSAIDs按化学结构分为：,水杨酸类（阿司匹林）,苯胺类（非那西丁、对乙酰氨基酚）,吡唑酮类（保泰松）,其他（吲哚美辛、双氯芬酸）,阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸）,阿司匹林为弱有机酸，pKa为3.5，胃肠道pH的增高将促使其解离和减少吸收。但临床上阿司匹林与碳酸氢钠并用，其吸收反而较快，刺激性也减轻，这是由于碱性环境促进酸性药物的溶解，以及加速胃排空，有利于它的吸收。口服小剂量阿司匹林(0.6g)时，按一级动力学消除

40、；当较大剂量(1g)时，按零级动力学消除。临床上治疗风湿或类风湿性关节炎时，用药剂量大（3-5g/d），用药时间长，此时剂量稍有增加就会引起Css显著增加，导致严重的中毒反应。水杨酸盐急性中毒时，可用碳酸氢钠碱化尿液，以加速水杨酸的排出，降低其血药浓度。,【药代动力学】,【药理作用与应用】,解热镇痛及抗炎抗风湿作用 解热镇痛作用较强，对正常体温一般无明显影响；对轻、中度的疼痛尤其是炎性疼痛如头痛、牙痛、神经痛、月经痛和术后创口痛等有明显镇痛作用。阿司匹林的抗炎抗风湿作用也较强，由于它的疗效迅速，确切，故可辅助风湿病的鉴别诊断。,血栓形成与血小板聚集有关。阿司匹林可抑制TXA2的合成，影响血小板

41、聚集。阿司匹林在较大剂量(0.3g)时也能抑制PGI2的合成。PGI2是TXA2的生理对抗物，其合成减少可促进凝血及血栓形成。小剂量阿司匹林(4080mg)即可显著减少TXA2水平而对PGI2的合成无明显影响。每天给予小剂量阿司匹林可防治血栓性疾病如冠状动脉硬化性疾病、心肌梗死和脑血栓形成。,抑制血小板聚集，抗血栓形成,【不良反应和注意事项】,胃肠道反应较大剂量口服可引起胃溃疡。凝血障碍抑制血小板聚集，延长出血时间，大剂量还抑制凝血酶原，造成出血倾向。可用维生素K预防。水杨酸反应 剂量过大(每日5g以上)可致中毒，表现为头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣，以及视力和听力减退等，总称为水杨酸反应，严重

42、者可致过度换气、酸碱平衡障碍、高热、精神错乱、昏迷，应立即停药。静注碳酸氢钠碱化尿液，加速水杨酸盐的排出。,过敏反应 有些哮喘患者服用阿司匹林或某些解热镇痛药后可诱发支气管哮喘，称为“阿司匹林哮喘”。“阿司匹林哮喘”应用肾上腺素治疗无效，可试用PGE2或糖皮质激素。哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用。瑞氏综合征少见，但可致死。对患病毒性感染伴发热的儿童青年，服用其开始表现为有短期发热等类似急性感染症状，继而惊厥、频繁呕吐、颅内压增高与昏迷等。可有一过性肝功能异常。病理发现有内脏组织脂肪变性、急性脑水肿等。故水痘或流行性感冒等病毒性感染者应慎用，可用对乙酰氨基酚等药代替。,对乙酰氨基酚（扑热息痛）

43、：,苯胺类药物，是非那西汀的体内代谢产物。其抑制中枢神经系统PG合成的作用强度与阿司匹林相似，抑制外周PG合成的作用很弱，因此解热镇痛作用较强而抗炎抗风湿作用很弱。用于感冒发热、神经痛、肌肉痛及对阿司匹林不能耐受或过敏的患者。,保泰松：,吡唑酮类通过抑制体内PG合成而发挥作用，抗炎抗风湿作用强而解热镇痛作用较弱。可用于风湿性和类风湿性关节炎及强直性脊柱炎，尤以急性进展期疗效较好。可用于治疗急性痛风。不良反应多且严重，不作为抗风湿的首选。,吲哚美辛（消炎痛）：,最强的环氧酶抑制剂之一，有显著的抗炎及解热镇痛作用。不良反应多，仅用于治疗各类关节炎和强直性脊柱炎，对癌性发热及其他不易控制的发热常能见

44、效。主要不良反应有胃肠道反应、头痛、眩晕、精神失常、血细胞减少及过敏反应，也可引起“阿司匹林哮喘”。,双氯芬酸（双氯灭酸）：,具有解热镇痛抗炎作用。主要用于风湿及类风湿性关节炎。抗炎作用较强而不良反应较小。,布洛芬：,抗炎、解热镇痛作用与乙酰水杨酸近似，主要特点是胃肠道反应轻，病人易耐受。常用于治疗风湿及类风湿性关节炎。,吡罗昔康（炎痛喜康）：,为强效、长效解热镇痛抗炎药。每日服药一次。剂量过大或长期服用可致消化道溃疡、出血。,第七章中枢兴奋药,中枢兴奋药（central stimulants）是能提高中枢神经系统功能活动的一类药物。,可分为三类：,主要兴奋延脑呼吸中枢的药物，如尼可刹米；,主

45、要兴奋脊髓的药物，如士的宁。,主要兴奋大脑皮层的药物，如咖啡因；,咖啡因（caffeine）：,小剂量（50200mg）可使睡意消失，疲劳减轻，精神振奋，思维敏捷；较大剂量可直接兴奋延脑呼吸中枢和血管运动中枢，使呼吸加快加深，血压升高；中毒剂量可兴奋脊髓。还可舒张支气管平滑肌、利尿及刺激胃肠分泌。咖啡因的中枢兴奋及舒张支气管平滑肌的作用可能与其阻断腺苷受体有关。用于对抗中枢抑制状态，也可配伍治疗偏头痛。用量过大可致惊厥。,尼可刹米（可拉明）,直接兴奋延脑呼吸中枢，也可刺激颈动脉体化学感受器而反射性兴奋呼吸中枢，常用于各种中枢性呼吸抑制。,山梗菜碱（洛贝林）,刺激颈动脉体和主动脉体的化学感受器而反射性兴奋延脑呼吸中枢。,常用于治疗新生儿窒息、小儿感染性疾病引起的呼吸衰竭。,以上中枢兴奋药主要用于对抗中枢抑制药中毒或某些传染病引起的中枢性呼吸衰竭。其选择性一般都不高，安全范围小，兴奋呼吸中枢的剂量与致惊厥剂量之间的距离小。,中枢兴奋药应用时应严格掌握剂量。宜限于短时就能纠正的呼吸衰竭患者。临床主要采用人工呼吸机维持呼吸，因为它远比呼吸兴奋药有效而且安全可靠。,