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1、中药新药质量控制的技术要求（质量标准）,主讲单位：广州蓝韵医药研究有限公司 对外研发技术服务部2012年6月,主要内容,建立质量标准的目的新法规涉及中药质量标准的变化及其意义如何提高中药质量标准的可控性研究小结,一、建立质量标准的目的,建立质量标准的目的,1、中药新药质量标准的重要性和作用保证企业能生产出合格、质量稳定、均一得产品保证流通领域（贮藏、运输、销售等环节）的药品质量 保证人民用药安全,建立质量标准的目的,2、建立质量标准的目的2.1 根据药物性质需要因制备工艺中提取、纯化方法不同的需要能对工艺进行监控因药材来源多渠道、多产地等的需要从源头上保证产品质量的稳定、均一 同品种多家生产单
2、位现象的需要产品质量鉴别、统一,建立质量标准的目的,2、建立质量标准的目的2.2 科技进步的体现,建立质量标准的目的,2、建立质量标准的目的2.3 依法科学监管的依据新药品注册管理办法第58、59、62、64、65条涉及新药申报生产时，药品检验所依据批准的质量标准对现场核查抽取的样品进行检验、国家局依据检验结果决定是否批准生产等内容。体现质量标准的权威性。一个具备质量可控性的质量标准有利于药品监管部门能准确、及时监管，依法维护国药准字的权威性和公信度，保证人民用药安全。,建立质量标准的目的,3、质量控制研究应关注的问题新法规实施后，在中药新药质量研究与质量标准的技术要求方面的变化？中药新药质量
3、控制的研究情况往往各不相同，是否存在一些共性的问题，或一些原则的思考方法？有关化学研究、质量控制等方面的研究资料如何申报才能够符合要求？药品的综合评价有多少内容与质量空盒子的问题有关？是否考虑周全？,二、新法规涉及中药质量标准的变化及其意义,新法规涉及中药质量标准的变化及其意义,1、现状目前中药质量标准研究面临一些困境中药成分的多样性和复杂性，基础研究薄弱质控手段相对薄弱指控方法的专性不强质控指标药品质量关联性不够等新法规规定重视研制者对中药质量标准研究，提高了对质量标准可控性评价的技术要求。,新法规涉及中药质量标准的变化及其意义,2、新法规涉及中药质量标准的主要变化申报临床的新药取消了质量标
4、准的省药检复核申报生产时增加了按注册质量标准中工艺生产、现场检查、省药检所检验并依据检验结果决定是否批准的内容将省药检所对质量标准复核从申报临床移到了申报生产批准上市后的新药的质量标准为注册标准，不再是试行标准明确中药提取物、有效成分、有效部位可用作复方制剂处方投料加强了对中药新药化学研究资料的要求强调对中药材资源的合理开发，加强环境保护等,新法规涉及中药质量标准的变化及其意义,3、新法规的变化之一：申报临床药品注册管理办法第五十二条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5日内组织对药物研制情况及原始资料进行现场检查，对申报资料进行初步审查，提出审查意见。申请注册的药品属于生
5、物制品的，还需抽取3个生产批号的检验用样品，并向药品检验所发出注册检验通知。申报临床的新药取消了质量标准的省药检所复核，突出质量标准责任的主题在研制者，延长了质量标准从研究至完善所需的时限。,新法规涉及中药质量标准的变化及其意义,4、新法规的变化之二：标准复核药品注册管理办法第五十九条（报生产）药品检验所应对申报的药品标准进行复核，并在规定的时间内将复核意见送交国家食品药品监督管理局药品审评中心，同时抄送通知其符合的省、自治区、直辖市药品监督管理部门和申请人。将省药检所对质量标准复核从申报临床移到了申报生产，说明质量标准的研究制定是在大量和长期的实验室研究基础上的一项工作。,新法规涉及中药质量
6、标准的变化及其意义,5、新法规的变化之三：申报生产5.1 现场核查和抽样检验药品注册管理办法第六十二条 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心在收到生产现场检查的申请后，应当在30日内组织对样品批量生产过程等进行现场检查，确认核定的生产工艺的可行性，同时抽取1批样品（生物制品抽取3批样品），送进行该药品标准复核的药品检验所检验，并完成现场检查后10日内将生产现场检查报告送交国家食品药品监督管理局药品审评中心。申报生产时按批准的质量标准中工艺生产、现场检查、省药检所检验（不是复核），并依据检验结果决定是否批准。,新法规涉及中药质量标准的变化及其意义,5、新法规的变化之三：申报生产5.2 审查和审
7、批药品注册管理办法第六十五条 国家食品药品监督管理局药品评审中心依据技术审评意见、样品生产现场检查报告和样品检验结果，形成综合意见，连同有关资料报送国家食品药品监督管理局。国家食品药品监督管理局依据综合意见，作出审批决定。符合规定的，发给新药证书，申请人已持有药品生产许可证并具备生产条件的，同时发给药品批准文号；不符合规定的，发给审批意见通知件，并说明理由。新法规加大了新药研发的风险，加强了企业的责任意识，体现了质量标准的严肃性，对质量标准质量的重现性和可操作性提出了较高的要求。,新法规涉及中药质量标准的变化及其意义,6、新法规的变化之四：注册标准6.1 取消了试行标准药品注册管理办法第一百三
8、十六条 药品注册标准，是指国家食品药品监督管理局批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准。新法规将批准上市后的新药质量标准明确为注册标准，取消了试行标准。改变了过去常将质量标准中未完成的内容放在试行标准研究的模式，对生产时提供的质量标准的完善程度提出了更高的要求。,新法规涉及中药质量标准的变化及其意义,6、新法规的变化之四：注册标准6.2 对研制者从研究新药到申报临床、申报生产时要求变化加强对药草源头的控制加强对工艺过程的动态控制用于研究质量标准的样品要有代表性质量指标和检验方法的设置应针对处方、工艺特点，并具个性质量标准具有良好的可操作性和重现性,新法规涉及中药
9、质量标准的变化及其意义,7、新法规的变化之五：关于不批准7.1 不批准的情况,新法规涉及中药质量标准的变化及其意义,7、新法规的变化之五：关于不批准7.2 质量控制不符合要求前版药品注册管理办法新药临床研究阶段，如药品检验所发现药品标准无法控制药品质量的/或检验不符合标准的。新法规将质量标准评价内容从报临床和报生产分离出来，单独在第十三章“复审”中阐述。上述两种变化，老法规在新药报临床时涉及质量标准的评价，对已批准临床研究的继续进行质量标准的研究、评价强调不够。,新法规涉及中药质量标准的变化及其意义,7、新法规的变化之五：关于不批准7.3 质量控制研究与药品评价新法规对质量标准的研究和评价不限
10、时间段，说明质量标准的研究和评价是长期的一项工作，任何研究阶段都可对质量标准作出评价，随着时间的推进、认识的提高，任何阶段发现质量标准不能支持质量可控性评价的，均不予支持申请事项。提高了对质量标准可控性评价的技术要求,新法规涉及中药质量标准的变化及其意义,8、新法规的变化之六：关于处方投料8.1 关于处方的规定中药注册管理补充规定第五条 中药制剂处方组成包括中药饮片（药材）、提取物、有效部位及有效成分。提取物应建立可控的质量标准，并附于制剂质量标准之后。明确中药提取物、有效成分、有效部位可用作复方制剂处方投料。中药提取物可作为处方投料，有利于从源头上控制原料的质量，有利于制剂质量的稳定、均一。
11、,新法规涉及中药质量标准的变化及其意义,8、新法规的变化之六：关于处方投料8.2 关于处方的详细规定,新法规涉及中药质量标准的变化及其意义,9、新法规的变化之七：对化学研究资料的要求,新法规涉及中药质量标准的变化及其意义,10、新法规的变化之八：关于资源保护中药注册管理补充规定第二条 中药新药的研究应当保障中药材来源的稳定和资源的可持续利用，并关注对环境保护等因素中药注册管理补充规定第四条 中药注册申请，应当明确处方组成、药材基原、药材产地与资源状况及药材前处理（包括炮制）等。强调对中药材资源的合理开发利用和对环境的保护等,新法规涉及中药质量标准的变化及其意义,11、新法规的变化对研制者有新的
12、要求加强了新药研制者的风险和责任意识。突出药品质量是生产出来的，而不是检验出来的理念。进一步明确中药质量标准应针对制剂中药材来源、工艺特点等进行针对性研究，使质量标准具有个性、对生产品质量可控的观念。树立中药质量标准是对大样本的样品作出大量的实验基础上才逐步成熟的观念。提升了研制者对质量标准在新药研制、生产、流通领域的作用和地位的认识。,三、如何提高中药质量标准可控性研究,提高中药质量标准的可控性,1、新法规对中药质量标准的基本要求1.1 新药质量标准的性质药品注册管理办法第一百三十七条 药品注册标准的项目及其检验方法的设定，应当符合中国药典的基本要求、国家食品药品监督管理局发布的技术指导原则
13、及国家药品标准编写原则规定。药品注册管理办法第一百三十八条 申请人应当选取有代表性的样品进行标准的研究工作。保证中药新药的质量标准中设定的质量标准和检验项目科学、合理，具有专属性、可操作性和可重现性。,提高中药质量标准的可控性,1、新法规对中药质量标准的基本要求1.2 新药质量标准的研究要求,提高中药质量标准的可控性,2、化学研究对质量控制研究的意义2.1 化学研究的重要性新法规的全面要求化学研究是质量研究的基础药材标准、工艺路线、质量标准均以化学研究的结果为前提化学成分清楚与否，与安全性、有效性直接相关,提高中药质量标准的可控性,2、化学研究对质量控制研究的意义2.2 化学研究的几个方面原药
14、材、原料药的化学研究、文献依据工艺过程中化学成分的变化研究成品的化学成分分析与质量标准有关的化学成分阐明新化学成分研究、结构确证,提高中药质量标准的可控性,2、化学研究对质量控制研究的意义2.3 确证化学结构或组分研究化学研究方法和结果标准对照品的来源、结构及纯度自制对照品化学结构研究图谱、纯度研究图谱,提高中药质量标准的可控性,3、中药制剂质量标准基本内容3.1 法规规定药品注册管理办法第一百三十六条 药品注册标准包括质量标准、检验方法、及生产工艺等技术要求。项目：处方制法、性状质量指标与检验方法（鉴别、检查、含量测定）功能主治和用量用法规格贮存条件,提高中药质量标准的可控性,3、中药制剂质
15、量标准基本内容3.2 质量标准和检验方法中药的质量标准指标和检验方法主要体现在质量标准中的鉴别、检查、含量测定相。其内容的设置和检验方法构成了质量标准个性化的重要标志，也是评价药品质量可控性的主要依据鉴别、检查、含量测定,提高中药质量标准的可控性,3、中药制剂质量标准基本内容3.3 质量指标及检验方法的确定原则结合品种特点（处方、工艺）个性专属性、可操作性、重现性质量可控性 对产品质量全面控制 加强对处方药味化学成分的基础研究,提高中药质量标准的可控性,4、质量可控性研究和评价4.1 鉴别内容由于中药制剂成分的复杂性，现常用的方法为主要是薄层色谱，还有少量的粉末的显微鉴别、化学鉴别、偶有液相或
16、气相色谱法测定鉴别、电泳法鉴别等由于特征成分含量低，且存在的干扰多，因此对样品的前处理和色谱分离条件技术要求高,提高中药质量标准的可控性,4、质量可控性研究和评价4.2 鉴别的要求显微鉴别：粉末入药的药味需进行显微鉴别研究化学鉴别：化学鉴别法只有在没有干扰的情况下才具有意义，增加可供鉴别的特征点，提高鉴别的专属性，提高质控能力。薄层色谱鉴别法：对处方中每味药进行鉴别研究对照品作对照的专属性要求多以对照药材作对照，增加鉴别特征有效部位根据情况可增加对照提取物作对照,提高中药质量标准的可控性,4、质量可控性研究和评价4.3 特殊检查项目一般项检查，按中国药典2005年版制剂通则进行。特殊检查项应根
17、据制剂处方、药物性质、剂型特点、工艺特点建立有害残留物质检查毒性成分的限量检查溶出度检查含量均匀度检查浸出物检查其他,提高中药质量标准的可控性,4、质量可控性研究和评价4.4 特殊检查项目有害残留物质检查大孔吸附树脂残留物检查有机溶媒（一般为类，类不能使用）残留检查等农药残留检查有害重金属、砷盐的检查（注意样品消化彻底，对于含有矿物药的制剂，建议建立酸可溶性重金属含量检查，限量可参照WHO的相关标准）,提高中药质量标准的可控性,举例：特殊检查（算可溶性砷盐或重金属）酸可溶性砷盐或重金属：是指在模拟人体胃的正常生理状态下可溶解于人工胃液（中国药典2000年版附录A）中的砷盐或重金属。附表：WHO
18、（JECFA)推荐的有害元素限量标准：每日每人允许摄入量：按人体平均60kg体重推算,提高中药质量标准的可控性,4、质量可控性研究和评价4.5 特殊检查项目毒性成分的限量检查4.5.1 内容现代研究发现的毒性成分（如：马兜铃酸、银杏酚酸）法定标准著名为毒性药材的（如：秋水仙）、特别是法定标准已建立了毒性成分质控法的毒性药材（如：乌头中乌头碱，马钱子中的士的宁等）文献报道较明确的或基础研究相对较成熟的毒性成分或活性较强的成分的药材时（如：雷公藤中的雷公藤甲素、桃儿七中鬼臼毒素等）均需进行毒性成分的质量控制研究。对毒性成分规定含量高限，对既是有毒成分又是有效成分的，规定含量范围,提高中药质量标准的
19、可控性,4、质量可控性研究和评价4.5.2 毒性成分的限量检查要求对含量较低的毒性成分，如要求不得检出，则需注意不得检出是与供试品取样量、配制的浓度、检测时的进氧量、最低检出限、一起的信噪比都有关如马兜铃酸检测，要求供试液浓度一般不低于1g生药（制剂处方）/ml，对照品晋阳量为最低检出限的量，供试液进样量不少于10-20微升等。仪器的信噪比设在1：3或1：4,提高中药质量标准的可控性,4、质量可控性研究和评价4.6 特殊检查项溶出度检查如有效部位、有效成分制成的制剂、口服固体分散制剂需进行溶出度研究。溶出度检查有利于在制剂处方研究中考察辅料种类、成型工艺如压片等对溶出度的影响。研究应注意溶媒的
20、选择，一般首选水，其次可考虑0.1mol/L盐酸液、缓冲液（PH3-4）、人工胃液或人工肠液；若介质中加适量有机溶剂如异丙醇、乙醇或助溶剂（十二烷基硫酸钠0.5%)，应尽量选用低浓度，同时需提供溶媒选择的依据。,提高中药质量标准的可控性,4、质量可控性研究和评价4.7 特殊检查项含量均匀度检查有效成分制成的口服固体制剂，含量较低时，应进行含量均匀度检查。含主药量在5%以下的片剂、胶囊、膜或注射用无菌制剂要进行含量均匀度测定。对于药物的有效浓度与毒副反应浓度比较接近的品种或混匀工艺较困难的品种，建议对于此种情况，不论标示量多大，均应检查含量均匀度。,提高中药质量标准的可控性,4、质量可控性研究和
21、评价4.8 特殊检查项浸出物检查有效成分或指标性成分含量往往为前锋或万分之几（甚至十万分之几），用以控制和评价药品质量不够理想。如果单一成分低于万分之一，则应测试另一味药中有效陈分的含量，应选择是以溶剂增订浸出物测定项目。中国药典仅对某些品种规定，除检测单一专属性成分外，同时测定大类成分如黄酮、总氮量等。浸出物检查应确定合理的限度。,提高中药质量标准的可控性,4、质量可控性研究和评价4.9 含量测定4.9.1 含量测定指标的确定应综合考虑药品处方、生产工艺、功效等因素，建议：应首选药理作用已明确的活性成分，以确保制剂的临床疗效应选择影响制剂安全性、存在安全隐患的毒性成分，以保证临床用药的安全有
22、效应有专属性、体现可控性对于大部分成分较清楚的建立大类成分含量测定法应考虑工艺的特点,提高中药质量标准的可控性,4、质量可控性研究和评价4.9 含量测定4.9.2 含量限度或范围的规定应依据有代表性的样品、多批次的样品的数据积累含量限度一般为多批样品检测数据平均值的80%含量范围：有效成分大类成分的含量应有含量范围，对有效部位中单一成分含量较高的，应规定含量范围毒性成分又是有效成分的规定含量范围，例：含马钱子或马钱子粉的制剂中，士的宁的常用量一般控制在天（中国药典2005年版一部）,提高中药质量标准的可控性,4、质量可控性研究和评价4.9 含量测定4.9.3 含量测定常出现的问题（1）大类陈分
23、的测定专属性较差，供试液制备时没有排除阴性干扰，如黄芪中总皂苷测定、总多糖测定、总黄酮测定。同一产品自检与省所复核差距较大，重现性差。如供试液制备方法中被测定成分损失较大，不同的操作者或同一操作者就会有不同的测定结果。含量限度时定的过低，失去质控意义；或过高，大生产后难以达到。,提高中药质量标准的可控性,4、质量可控性研究和评价4.9 含量测定4.9.4 含量测定常出现的问题（2）含量测定指标的选择没有遵循君臣佐使的原则，而是选择相对容易测定的成分进行含量测定。有的含测指标含量太低，小于万分之一。含测没有上、下限，特别是有毒药材；有效部位制剂特别对有效部位制剂中某单一成分含测达85%以上时，应
24、规定上限。含测方法落后，与现有分析水平及中药研究的现状不适应。,提高中药质量标准的可控性,4、质量可控性研究和评价4.9 含量测定4.9.5 含量测定常出现的其他问题制定制剂规格即单位的重量、装量、含量或一次服用量与指标成分含量的关系。中药新药化学成分基本清楚与质量标准含测指标过大。制剂中易变化难以控制成分的控制方法问题。,四、小 结,小结,结语（一）中药的质控研究应充分结合新法规的要求及其要求的变化情况把握，与质量空盒子研究的继承性有机结合。中药新药的质量必须把过程控制和终点控制相结合，如果仅通过质量标准在终点进行控制是远远不够的。,小结,结语（二）加强基础研究，提高中间过程的控制程度。例如对原药材、原料药或中间体的控制，提高产品质量的可控性。建议具体情况具体分析。中药质量标准研究随着药物研发进程的深入，方法学不断完善并适应技术发展的要求，研究建立能有效控制中药质量的质量控制方法。,结 语,新要求、新挑战加强研究确保产品质量稳定,
