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1、乙型肝炎病毒血清标志及其意义,流行病学,HBV携带者的全球患病率,HBsAg携带者-患病率8%记录不详,1)WHO 2003;2)1992-1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查,全球人口1/3（近20亿）曾感染HBV,约3.5亿人发生慢性HBV感染,每年约100万人HBV感染相关的肝衰竭、肝硬化和肝癌中国HBV感染率(57.6%)HBV携带率(9.75%)即中国有6.9亿人曾感染过HBV，其中1.2亿人长期携带HBV,慢性乙型肝炎患者约3000万例，并以每年新增病例10万25万的速度增长。,HBV慢性携带者世界地区分布,随机选择13个市县，1890个家庭5898人进行乙肝调查,我国HBV高
2、感染区 感染率64.2%HBsAg（）11.1%全国平均水平 豫东南豫西北 农村城市,王春俭等（河南省CDC）河南省病毒性乙型肝炎流行特点及控制策略河南医学研究1999，(1),商城16.9%,睢县15.0%,确山14.3%,西峡12.8%,内黄5.4%,新安5.7%,郑州7.3%,流 行 病 学,河南省HBV流行情况,HBV感染的转归,急性HBV感染,慢性HBV感染,成年期感染 5%10%,肝硬化,肝功能衰竭,肝细胞癌,慢性乙型肝炎,5年发生率12%25%,5年发生率5%15%,5年发生率20%23%,肝移植,婴儿期感染 85%95%,HBeAg,anti-HBe,HBV DNA,ALT,肝
3、组织无明显异常 肝组织坏死炎症表现 肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症,慢性HBV感染的自然病程,免疫耐受 免疫清除 非活动或低复制期 再活动,活动性慢性乙型肝炎肝硬化,HBsAg,活动性慢性乙型肝炎肝硬化,Lok ASF.N Engl J Med 2002;346(22):1682Yim HJ,Lok AS.Hepatology,2006,43:S173-S181,慢性HBV感染临床诊断小结,携带者,慢性乙肝,HBeAg-乙肝,乙肝肝硬化,乙肝相关肝癌,隐匿性慢性乙肝,HBV携带者(HBV DNA+),非活动性HBsAg携带者(HBV DNA),轻、中、重,活动期和静止期,代偿期,失代偿期,H
4、BeAg+乙肝,HBV的复制过程,修补正链,宿主RNA聚合酶,Blumberg 于1965年在澳大利亚土著人 血清中发现澳大利亚抗原(表面抗原）.HBV在我国感染率及发病率均高(图).乙肝病毒两对半是我国约定俗成的俗称，国际上统称乙型肝炎病毒血清标志。,乙型肝炎病毒的结构,小球形颗粒,Danes 颗粒,管形颗粒,HBV属嗜肝脱氧核糖核酸病毒，其完整的病毒颗粒（即 Dane 颗粒）直径42nm。包括二部分：1、包膜蛋白即乙型肝炎表面抗原(HBsAg)，在肝细胞内合成，大量释放于血循环中，其本身只有抗原性而无感染性。2、核心部分：包括双股环状DNA，DNA聚合酶（DNA-P），核心抗原及E抗原，为
5、病毒复制的主体，有传染性。乙肝病毒感染后基本无法从人体内完全清除。一则cccDNA可能在患者肝内存活多年，二则乙肝病毒基因很早就可能和肝细胞核整合。微量HBVDNA对肝脏的影响：与癌变可能有关，乙肝病毒再激活有关。,HBV DNA检测,HBVDNA聚合酶链反应PCRHBV DNA定性和定量检测：反映病毒复制情况或水平，定量检测可判断复制程度、传染性大小、抗病毒疗效。PCR因方法和试剂的灵敏性有一检测的阈值，不能表达极低复制水平的感染，因而并不能代替血清标志物的检测。事实上HBVM的检测与HBVDNA一样重要。在诊断、治疗及预后的判断 等方面HBVDNA都不能替代。,HBV感染的转归,急性HBV
6、感染,慢性HBV感染,成年期感染 5%10%,肝硬化,肝功能衰竭,肝细胞癌,慢性乙型肝炎,5年发生率12%25%,5年发生率5%15%,5年发生率20%23%,肝移植,婴儿期感染 85%95%,HBeAg,anti-HBe,HBV DNA,ALT,肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症表现 肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症,慢性HBV感染的自然病程,免疫耐受 免疫清除 非活动或低复制期 再活动,活动性慢性乙型肝炎肝硬化,HBsAg,活动性慢性乙型肝炎肝硬化,Lok ASF.N Engl J Med 2002;346(22):1682Yim HJ,Lok AS.Hepatology,2006,43:S
7、173-S181,慢性HBV感染临床诊断小结,携带者,慢性乙肝,HBeAg-乙肝,乙肝肝硬化,乙肝相关肝癌,隐匿性慢性乙肝,HBV携带者(HBV DNA+),非活动性HBsAg携带者(HBV DNA),轻、中、重,活动期和静止期,代偿期,失代偿期,HBeAg+乙肝,HBV的复制过程,修补正链,宿主RNA聚合酶,HBV的抗原抗体系统,1.HBsAg及anti-HBs2.HBVeAg及anti-HBe3.HBVcAg及anti-HBc,HBV的抗原抗体系统HBsAg和抗HBs1,HBsAg：组装病毒外模的主蛋白（外膜蛋白包括主蛋白、中蛋白、大蛋白）。外模蛋白与其相应的抗体形成复合物与一些肝外疾病有
8、关。HBsAg:只具有抗原性，无传染性 急性自限性HBV感染：感染HBV后12周（1112周）HBsAg出现，持续16周（20周）。ASC(乙肝病毒携带者)和CHB(慢性乙型肝炎)的HBsAg可持续多年甚至终身。高滴度的HBsAg常表示病毒的高复制水平，低滴度的HBsAg可能在感染恢复期时病毒低复制；或者在组织病变高度活动时病毒和抗原已被部分清除。少数可因病毒变异，以致HBsAg的抗原性有改变，与试剂抗体的亲和性降低。HBsAg负反馈调节肝内CCCDNA的合成；目前认为其滴度与肝内CCCDNA的量呈正相关。滴度与乙肝病毒的基因型有关.,HBV的抗原抗体系统HBsAg和抗HBs2,抗HBs：是一
9、种保护性抗体，出现在急性感染的后期（约半数在HBsAg（）后数月才可检出。612个月后逐步达到高峰，持续多年后逐步下降。部分人终身不产生抗HBs。阳性表示：感染HBV后病毒清除形成对HBV免疫力；对疫苗的免疫应答；或HBIG的被动免疫。（如个体经接种后定量检测抗-HBs，抗-HBs10 mIU/ml，那么表明个体已获得对乙型肝炎的免疫力；抗-HBs10 mIU/ml，表明个体还需注意日常防护与继续接种。）HBV感染时间久，可能表现为HBsAg()/抗HBs(+)慢性肝病（隐匿性乙型肝炎）。抗HBs(+)的肝硬化少数仍由乙型肝炎进展而来；30%乙型肝炎肝硬化进展的HCC可抗HBs（+）。前S蛋白
10、/抗前S蛋白：前S：出现在急性HBV感染的最早期,在HBsAg消失之前消失,是病毒清除的最早迹象。抗前S是最早出现的抗体，前S抗体参与病毒清除机制。最早出现抗前S，可能是病毒将清除最早标志物。在暴发性肝炎，出现抗前S可能预示垂危中的生机。,HBV的抗原抗体系统HBcAg和抗HBc1,HBcAg：是病毒核壳的结构蛋白，包裹在病毒的核心中，不能直接在血清中检出，较HBsAg有更强的免疫原性。几乎所有感染者抗HBc 阳性。肝细胞坏死，细胞内的HBcAg可释放入血，致机体产生抗HBc反应。,HBV的抗原抗体系统HBcAg和抗HBc2,抗HBc：非保护性抗体；产生早、量大、持续时间长；是HBV感染的印证
11、。在急性期几乎在所有感染个例都可检出抗HBc，有时是唯一的血清标志物。无论肝病是否存在或病毒已否清除，抗HBc可持续存在数十年。国外一些地区以抗HBc筛检HBV感染供血，认为是最灵敏的血清学试验；我国有大量抗HBc(+)的过去感染者，不宜作为筛检的标志物。单项抗HBc(+)的患者在接受免疫抑制剂治疗可能存在乙肝病毒再激活的风险。是否提前预防有争议，至少应随访。假阳性：在我国正常人群中约近10%可检出单一抗HBc,单一抗HBc有很高的假阳性，可达30%甚至更高。原因：未完全成熟的B细胞对任何抗原都是敏感的，可被非特异地激活，能产生低滴度的IgM-及或IgA-抗HBc。IgM-/IgG-抗HBc：
12、抗HBcIgM早期抗体（1周6月），抗HBcIgG出现晚终身。高滴度的抗HBc(主要是IgM)表示现行感染；被认为诊断急性乙型肝炎的“金标准”。低滴度的抗HBc(主要是IgG)表示过去感染。,HBV的抗原抗体系统HBeAg和抗HBe1,HBeAg：是功能蛋白。是临床上表达病毒复制较实用的血清标志物。临床意义：在急性HBV感染HBeAg仅存在于感染的早期，在病变极期之后HBeAg消失，持续存在者预示趋向慢性。在AsC，HBeAg是免疫耐受的调节因子，在感染的较前阶段HBeAg持续存在，是免疫耐受的高感染低应答期。前C区或C基因启动子变异可导致HBeAg阴性而事实上HBVDNA存在复制。40%肝炎
13、为HBeAg阴性的慢性乙型肝炎。,HBV的抗原抗体系统HBeAg和抗HBe2,抗HBe（+）：部分保护性抗体；是HBV感染病毒复制低下、病变静止的标志；但在抗HBe(+)慢性活动性肝病可有病毒活跃复制，绝大多数是前C或C基因启动子变异毒株，是病变持续活动的原因。HBeAg血清学转换免疫激活病变活动病毒复制静止，是临床抗病毒药物的停药标准。有些HBV感染HBeAg消失后可不出现抗HBe（小二阳）。HBeAg()/抗HBe()的慢性HBV感染有不同的感染状态：有的表示病毒复制已静息，但无抗HBe应答；有的病毒复制一时减少，HBeAg消失后可再现。,HBV感染后血清学表现的基本解释,乙肝五项少见模式
14、分析,单一HBsAg阳性：在所有肝炎病毒标志物中HBsAg比较稳定，罕有假阳性。单一HBsAg主要见于急性HBV感染的最早期，一般随之出现HBeAg和IgM抗HBc单一HBsAg：若滴度较低，可能是非特异性反应。单一的HBsAg的异常表现主要由于Anti-HBc的缺失。,HBsAg和Anti-HBs并存：在HBV感染恢复期中约有3%的个例可同时检出HBsAg和Anti-HBs,然后HBsAg消失而Anti-HBs水平逐渐升高。在慢性HBV感染者中约3%-5%两者共存，出现Anti-HBs并不表明HBsAg的清除和感染的恢复，可能由于：1.前后感染两种亚型HBV，或HBsAg与其抗体之间仅有低亲
15、和性反应；2.S基因变异，其编码的HBsAg抗原性改变，原型Anti-HBs不能将其清除；3.干扰素治疗中出现Anti-HBs血清转换，也因S基因的变异，而未能清除HBsAg。4.HBV疫苗接种者中也有少数个例虽有正常的Anti-HBs应答，但仍能感染变异的免疫逃逸病毒株，从而出现与HBsAg共存的现象。,HBeAg和Anti-HBe并存：一般是处于乙肝e抗原和e抗体转换时期，e抗原和e抗体以抗原抗体复合物的状态共存。Anti-HBe试剂检测时，血样中的抗原抗体复合物同样可以结合至包被板上，起到了竞争效果。因而血样中存在游离eAg和抗原抗体复合物时，可以检为eAg、Anti-HBe同时阳性。,
16、Anti-HBc阴性：HBV感染可以不出现或迟出现抗HBc，Anti-HBc阴性存在较大的种族间差异，也可能由于宿主的选择性免疫应答不全，一些免疫缺陷的病人Anti-HBc阴性屡有发现。抗HBc阴性也可因感染的病毒变异。HBsAg(+)/抗HBc()可因前C区缺失和其他变异而不能检出对核壳蛋白的免疫应答。,HBsAg阴性/HBeAg阳性：这一罕见血清谱可能由于编码HBeAg的基因片段短暂整合,不典型的血清学表现3抗HBc异常,抗HBc阴性：HBV感染可以不出现或迟出现抗HBc（主要见于免疫低下和透析患者）缺乏抗HBc也可因感染的病毒变异。HBsAg(+)/抗HBc()感染可因前C区缺失和其他变
17、异而不能检出对核壳蛋白的免疫应答。单一的抗HBc阳性:常见的情况是感染后曾同时存在抗HBc和抗HBs,抗HBs可先消失，而仅存单一的抗HBc。在单一的抗HBc(+)的慢性活动性肝炎病人中，60%以上可检出HBVDNA；而在单一抗HBc(+)的“健康”人中，也有30%可检出病毒。以单一抗HBc反应性表达的慢性HBV感染，较常见于免疫虚损和静脉毒癖的个例；在丙型肝炎高发地区较常是HCV干扰了HBsAg的合成,考评疗效的指标,彻底痊愈：肝组织内cccDNA的清除是最后也最难，因此可作为彻底痊愈的标志。临床治愈：伴有HBVDNA转阴的HBsAg转阴或血清学转换可被认为是乙肝临床治愈的标志。目前常用的H
18、BeAg血清学转换只反应血清中HBV的清除或部分清除及免疫功能的部分恢复，其肝组织内仍有少量病毒复制并不断表达HBsAg。仅仅是抗病毒的停药指标。,考评疗效的常用指标,HBsAg消失：-完全应答抗病毒治疗后出现的机会不高(普通IFN治疗:平均8%;拉米夫定或阿德福韦治疗:1-2%)临床上可行性不高(可能造成患者过高的期望HBV DNA清除或抑制：-病毒学应答。诸多长期随访研究表明抗病毒治疗产生持续应答的患者可以改善临床最终结局，而在治疗期间暂时抑制病毒者是否可以获得任何长期益处尚不清楚ALT恢复正常：生化应答e血清转化：血清学应答（HBeAg消失+抗HBe产生）肝脏组织学表现：-组织学应答,H
19、BeAg 的血清转换,大部分临床研究把HBeAg阴转作为抗病毒治疗的终点，主要依据是在HBV感染的自然史中，HBeAg阴转，一般会伴随抗-HBe的产生一旦HBeAg持续转换,DNA和ALT将有持续应答。HBeAg血清转换可自然发生，或在抗病毒 治疗中发生 HBeAg血清转换作为判定疗效的替代指标 HBeAg血清转换后的转归：疾病自然终止，可产生抗HBs 病情稳定（非活动性HBsAg携带状态）肝炎再发，HBeAg+/HBeAg阴性慢乙肝,Hsu YS et al.Hepatology 2002;35(6):1522,现阶段我们对慢乙肝治疗目标和治疗终点的认识,二级终点:非活动性HBsAg携带者状
20、态,一级终点:HBsAg消失,HBV-DNA 清除,三级终点:治疗中维持的联合应答,单纯的保持肝功能正常?,1,最终目标,慢性乙肝治疗目标和终点理想和现实,“理想的”最终目标：清除炎症，减少并发症，提高生活质量，延长生命“理想的”疗效终点：HBsAg消失，HBV DNA清除“现实的”疗效终点：持续的联合应答(SR6,SR12)-e 抗原转换(e抗原阳性者)-HBV DNA抑制到低水平-ALT恢复正常“其次的”疗效终点:治疗中维持的联合应答-HBV DNA抑制-ALT恢复正常,Lok ASF et al.Hepatology 2001;34(6):1225 Lok ASF et al.Gastroenterology 2001;120(7):1828,谢谢,
