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1、1,第四十三章 人工合成抗菌药 第一节 喹诺酮类药物 喹诺酮类是人工合成的4-喹诺酮基本结构,对细菌DNA螺旋酶具有选择性抑制作用的抗菌药物.一.喹诺酮类药物概述(一)简史1.第一代 萘啶酸 谱窄,口服吸差,第二代 吡哌酸 强于前者,口服少量 吸收 第三代 氟喹诺酮类,2,(二)化学结构与作用关系(本)母核:4-喹诺酮 特点:(1)3-位有COOH(2)6-位加F，抗菌作用增强，8-位 再加F，半衰期长，肠吸收增高(3)7-位加哌嗪环,金葡菌,绿脓杆 菌作用强.(4)甲基取代哌嗪环,脂溶性增高,肠吸收增高,穿透性增高,半 衰期增高,(5)N-1修饰,扩大抗菌谱.,3,(三)抗菌作用机制(本)抑
2、制DNA螺旋酶,阻碍DNA合成而导 致细菌死亡.因氟喹诺酮可与DNA 双链中非配对碱基结合,抑制DNA 螺旋酶A亚单位,使DNA超螺旋结构 不能封口,DNA单链暴露.导致mDNA 与蛋白合失控,细菌死亡.(四)细菌耐药机制(gyrA基因突变)(1)细菌DNA螺旋酶改变(高浓度耐药)(2)细菌细胞膜孔蛋白通道改变和缺 点(低浓度耐药),4,(五)氟喹酮共同特性(1)抗菌谱广：G-(绿脓),G+(金菌),结 核,支原体,衣原体,厌氧菌(2)无交叉耐药性(自身和与其它)(3)口服吸收良好,体内分布广组织浓 度高,半衰期长,血浆蛋白结合率 低,尿中浓度高(4)主要用于敏感菌所致呼吸道、尿路、前列腺、淋
3、病及骨、关节、皮肤、软组织感染(5)不良反应少:恶心、呕吐、食欲减 退、皮疹、头痛、眩晕.,5,二.各种喹诺酮类药特点(本)药名 抗菌谱 临床应用吡哌酸 G-:萘啶酸 尿路和肠道感染 G+:尤绿脓(尿中浓度高)诺氟沙星 G+:吡哌酸 尿路和肠道感染 G-:(绿脓)(PO吸收35%-45%),6,氧氟沙星 G+(耐药菌)尿路和胆道 G-(绿脓)感染(PO快而 肺炎支原体 完全)厌氧菌 对以上各菌作用 强于诺氟沙星和 依诺沙星依诺沙星 相似于诺氟沙星(消化道 反应多)培氟沙星 相似于诺氟沙星 可入脑 脊液,7,环丙沙星 广谱活性最强,对耐药绿脓杆 菌、淋球菌、流感杆菌、耐 氨基甙类、头 孢菌素的G
4、+、G-菌有效格美沙星 广谱相似诺氟 沙星 PO吸收好 氧氟沙星,8,第二节 磺胺类药 磺胺药物是1935年从偶氮染料中发现的一类合成抗菌药,其基本结构为氨苯磺胺分类1.肠道易吸收类:(1)短效类:SIZ(2)中效类:SD，SMZ(3)长效类:SMD(磺胺对甲氧嘧啶)SMM(磺胺间甲氧嘧啶)2.肠道难吸收类:SG,PST,SST3.外用磺胺类:SA,SD-Ag,SML,9,抗菌谱 抗菌范围广,具有抑菌作用,敏感菌有:(1)对G+、G-球菌,大部分G-杆菌、溶血 性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、志贺菌属、大肠杆菌、伤寒杆菌、产气杆菌、变形杆菌(2)其它:少数真菌、衣原体、原虫（疟原虫、弓
5、形体）有效.,10,原理抑制叶酸代谢而抑菌：由于磺胺类的化学结构与PABA(对氨苯甲酸)相似，能与PABA竞争FH2(二氢叶酸)合成酶，使FH2不能合成FH4或形成无效的伪叶酸，从而影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长繁殖,11,12,抗菌特点1.为慢效抑制剂2.必须足量足程,首次加倍3.易受脓液坏死组织或普鲁卡因代产 物PABA的影响,使磺胺药效下降,故 在局部感染应清创排脓,且不应与普 鲁卡因合用.4.哺乳动物可利用外原性叶酸,故对人 毒性小.抗药性 较易产生,磺胺药之间有交叉抗药性,产生机制是与细菌改变代谢途径有关.,13,体内过程1.吸收:用于全身性感染的药物,口服后吸收迅速而完全,
6、4小时达高峰,难吸收药物,肠道内浓度高,可用于肠道感染.,14,2.分布：吸收后,全身各组织和体液均 可分布，在血中以三种形式存在：(1)游离型(有抗菌作用)(2)结合型(丧失作用,不透过血脑屏障,血清蛋白结合多,不易从肾排出.(3)代谢:磺胺主要在肝内代谢,主要 是磺胺乙酰化,乙酰化的磺胺,可丧 失抗菌作用,且乙酰化物溶解度降 低,在肾小管中尤其尿液呈酸性时 易析结晶.(4)排泄:以原形或乙酰化物从肾排出,15,不良反应及其防治 一.肾脏损害 磺胺类药物原形或其乙酰化物溶解度低,在尿液呈酸性时,在肾小管内更易析出结晶,引起腰痛、血尿、尿少、尿闭等症状.SD、SMZSIZ预防措施:1.碱化尿液
7、(加等量NaHCO3),多饮水增 加药物在尿中的溶解度和排泄2.联合用药 3.避免长期,定期查尿:如有结晶尿则停药4.老年肾功能不良,脱水、少尿及休克 病人慎用,16,二.过敏反应:多为皮疹、药热、哮喘、剥 脱性皮炎,轻者停药或用抗组胺药,重者 宜用糖皮质激素.三.造血系统影响1.G-6-PD缺乏可致溶血性贫血2.大量使用可致粒细胞减少,血小板减少,新生儿黄疸(幼儿肝功能不完善,解毒能 力差;处理血中游离胆红素差,磺胺与胆 红素竞争与血浆蛋白结合,使血中游离 胆红素增多.)防:G-6-PD缺乏、孕妇、早产儿、新生 儿不宜用四.其它:恶心、呕吐、眩晕、头痛,17,临床应用及制剂的选择1.流脑 首
8、选SD(抗菌效力强,血清蛋结合率 低,脑脊液浓度高)重者加青霉素或 氯霉素静滴2.泌尿道感染:SIZ,SMZ(抗菌作用强,口服吸收快,排泄快,尿中浓度中,溶解度大,乙酰化率低)3.呼吸道感染:SD,SMZ,SMM 抗菌作用强,体内乙酰化率低,游离 型多,18,4.肠道感染:SG,SST,PST(菌痢、肠炎)口服难吸收,肠道浓度高5.鼠疫:SD+链霉素6.局部软组织或创面感染(如烧伤)：SD-Ag对绿脓杆菌作用强,具有收敛 作用,刺激小SML(甲磺天脓)不受 PABA脓液影响7.眼部疾患(沙眼、结膜炎)：SA中性,刺激性小,穿透力强,19,第三节 其它合成抗菌药 甲氧苄氨嘧啶(TMP),又称磺胺
9、增效剂作用及应用 抗菌谱与磺胺类相似而较强,单用易产生抗药性,故常与磺胺药合用,20,原理(1)能选择性地抑制二氢叶酸还原酶,使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸,阻止细菌核酸的合成而。(2)与磺胺合用,可使菌体叶酸遭双重阻断,作用增强数倍至数十倍,且减少用药剂量并降低抗药性,使抑菌变为杀菌。(3)临床上常与SMZ用,两者除双重阻断作用外,因体内过程,半衰期大致相同,血浓度稳定,可以发生协同作用.(4)可与抗生素如庆大霉素、四环素合用,也有增强作用,21,临床应用 常与SMZ和SD合用,治疗呼吸道、泌尿道、肠道感染，以及脑膜炎、败血症、伤寒、副伤寒不良反应 一般副作用小,长期应用因抑制叶酸代谢，可引起粒细胞性减少、血小板减少和巨幼红细胞性贫血，可用甲酰四氢叶酸防治.,22,第四节 硝基呋喃类呋喃妥因(呋喃坦啶)口服吸收快而完全,排泄亦快,尿中浓度高,因血中浓度低,故不适用于全身感染,仅适用于泌尿道感染不良反应 胃肠道反应,少数可出现外周神经炎和溶血性贫血呋喃唑酮(痢特灵)口服吸收少,肠内浓度高,主要用于肠炎及菌痢,也曾试用治溃疡病,
