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1、人工肝支持系统和肝移植,人工肝支持系统 人工肝脏，又称人工肝脏支持系统，是采用非药物性手段或装置暂时支持肝脏以维持患者生命，初步纠正肝功能衰竭所引起的严重代谢紊乱，清除体内蓄积的各种毒性物质，使病变的肝脏有时间和条件通过再生逐渐恢复其原有的结构和功能而获得生存的一种治疗方法。,一、概述 50年代，Merrill首先用血液透析方法治疗肝功能衰竭的患者。1956年，Sorrention证实新鲜肝脏匀浆的解毒能力，首次提出了“人工肝”的概念。此后的几十年内，人工肝的研究虽然取得了一定的进展，但疗效欠佳。,概 述 Nyberg等人统计1976年以前物理人工肝装置，肝性脑病改善率为68%，生存率仅为28
2、%。因此，人工肝的系统研究虽然已有近半个世纪的历史，但长期以来一直处于徘徊状态，直至采用培养肝细胞为材料的生物人工肝（bioartificial liver）的出现，才再次掀起了该领域的研究热潮，并取得了较大进展。,概 述一人工肝支持系统的分类,1、物理性人工肝辅助（1）血液透析；（2）血液滤过；（3）血液灌流；（4）血浆分离；（5）分子吸附再循环装置（molecular absorbents recirculation system,MARS）,概 述分 类 2、生物人工肝（1）体外人工肝辅助系统（2）体内肝细胞移植3、混合生物人工肝,概 述二适应症,1、急性、亚急性或慢性重症病毒性肝炎；2
3、、中毒性肝脏损伤；3、高胆红素血症；4、各类型肝硬化的失代偿期，或肝硬化病人已做过分流术又产生肝功能不全或屡发门体循环性脑病；,5、肝移植前的“待肝期”；6、肝脏手术后的无功能或低功能状态；7、肝移植后，经过若干时间产生不可逆的排异或其他原因，又出现肝昏迷的预兆者；,概 述适应症,8、肝功能衰竭的严重并发症，如肝肾综合症、心衰、脓毒血症；9、先天性非溶血性黄疸，尤其应用于治疗Crigler-Najjar综合征；10、蛋白结合药物的急性中毒。,概 述适应症,三禁忌症,1、心肺功能不全的病人；2、各种原因引起的末梢循环衰竭3、出凝血机制明显异常者；4、病人高度烦躁，不能安静卧床者。,二、物理性人工
4、肝辅助装置一血液透析(Hemodialysis,HD)主要是通过半透膜把血液与透析液隔 开，中小分子物质借助浓度梯度在膜的两侧弥散，从而达到清除血液中的毒性物质的目的。,血液透析 早期常用的为铜纺膜，可滤过相对分子量1000以内的低分子物质，但某些引起肝性脑病的毒性物质，不能被一般透析膜清除。,后采用聚丙烯腈膜，可滤过相对分子量在15000以内的物质，能有效去除氨、游离脂肪酸及胆汁、尿素、肌酐及无机磷酸盐等小分子物质。,血液透析,二血液滤过(Hemofilitration,HF)主要通过采用孔径较大（平均为100A）的膜，依靠液体静压力差作为跨膜压，通过对流作用使血液中的毒物经膜滤过而清除。,
5、滤过膜为聚丙烯腈膜或聚砜支撑的中空滤过器，可以滤过水分、电解质及相对分子量中等或小的代谢产物。,血液滤过,Yoshiba等采用新型膜材料三醋酸纤维膜及聚甲基丙烯酸甲酯膜制成中空纤维血液透析滤过器。此膜孔径比聚丙烯腈膜更大，能使蛋白质分子通过。,血液滤过,用血液滤过治疗病人时，体内必需物质丧失较为严重，临床上要注意及时予以纠正。,血液滤过,血液灌注(hemoperfusion,Hp)是一种血液净化装置。基本装置是一灌流柱,柱中有吸附剂.灌流柱的输出管接患者的动脉,输入管接患者的静脉,构成一体外分流.所用吸附剂包括树脂、活性炭、聚苯乙烯纤维、清蛋白琼脂糖电泳凝胶等。,血液灌注1、树脂 为网状高分子
6、聚合物，一般为离子交换树脂和非离子交换树脂。其有良好的吸附性能。由于其血液组织相容性差，易引起血液有形成分明显减少（白细胞下降60-80%，血小板下降60-98%），加重出血倾向，因而临床应用受到限制。,血液灌注2、活性炭 为一多孔非极性吸附剂，可以吸附相对分子量在300-1500的多种物质。由于常出现炭微粒性肺栓塞、低血压、血小板被吸附和损伤等不良反应，在临床上曾一度被废弃。近年来，对活性炭颗粒大小、制作方法进行改进，才得以迅速发展。,3、清蛋白琼脂凝胶法 又称亲和层析法。其基本装置为人血清的蛋白分子与琼脂小珠结合。此法可选择性清除血液中的某些物质，主要清除与蛋白质紧密结合的物质。,血液灌注
7、,四血浆分离 又称血液置换。将病人血液引入血浆分离器，分离血浆，再将健康人的血浆置换，或者将分离出的患者血浆直接通过吸附装置吸附后再回输至患者。,该方法可清除活化的血栓产物，选择性地去除与血浆蛋白分子相结合的分子病理成分（如内毒素、免疫复合物）及中、小分子物质。,血浆分离,同时可补充肝功能衰竭病人所缺乏的凝血因子、清蛋白、调理素等多种生物活性物质，因而对肝功能衰竭的抢救尤为适宜。,血浆分离,国外常用多孔膜材料制成的中空纤维管型血浆分离器，并配有自动控制装置。用此法治疗苏醒率较高，但脑水肿常不可避免的要发生，因此病死率降低不明显。并可引起空气栓塞、感染、低血糖和消化道出血等不良反应。,血浆分离,
8、五分子吸附再循环装置（MARS）1997年，德国罗斯托克大学的两位科学家-Jan Stange 和Steffen Mitzer根据蛋白质分子配位原理，研制出了一种新型的人工肝MARS，该系统一经推出立即引起关注。目前，国内已有数家医院开始使用该系统。,血浆白蛋白具有两项基本生理功能：（1）维持血浆胶体渗透压；（2）转运多种生理及代谢产物。,MARS,正常情况下，这些物质在血液中被白蛋白结合，运输到肝脏，使其得以进入肝细胞在肝细胞内被降解，最后由有胆道或肾脏排除体外。,MARS,MARS就是基于上述肝脏解毒和白蛋白运输机制而设计的。同时采用了血液净化技术，如血液透析和血流灌注。,MARS,MAR
9、S主要由膜分离、白蛋白再生循环和低流透析三部分组成。膜分离的功能由透析柱完成。后者是由聚砜组成的中空纤维膜。,MARS,MARS的整个工作过程：患者血液中的水溶性游离毒素借浓度梯度差首先转移到白蛋白再生循环中，再进一步移动到低流透析液中，得以清除，整个过程是一个被动过程。,MARS,患者血液中的白蛋白结合毒素则在跨过MARS膜后，立即被白蛋白再循环液中的白蛋白结合，在流经阴离子交换柱和活性炭吸附柱时，毒素被滞留在吸附柱上，白蛋白与毒素分离，白蛋白上的毒素结合位点再次空缺，得以重新与进入白蛋白再生循环的毒素结合。,MARS,这样反复重复以上过程，就不断地降低了患者血液中的毒素，替代了正常肝脏的解
10、毒功能。,MARS,MARS是在血液透析的基础上设计的，因此，在使用过程中，需同时配备一台血液透析机和一套水处理系统，也可以与不需水处理装置的新型血液透析机配套使用。,MARS,由于MARS较之血液透析增加了一个白蛋白循环，使得整个解毒过程更缓和、平稳。但仍可能发生以下并发症：低血压、透析器过敏、出血、溶血、空气栓塞、发热和肌肉痉挛等。,MARS,三、生物人工肝 是将同种和异种供体的全肝、肝组织片、肝细胞悬液、培养肝细胞、肝细胞微粒及特定的肝细胞酶等与生物合成材料相结合，组装成某种形式的人工肝装置。,理想的生物人工肝应具有以下特点：（1）参与糖、蛋白质、脂肪三大物 质代谢；（2）完成中间代谢，
11、清除毒性物质及中间代谢产物；,生物人工肝,（3）具有生物合成转化功能；（4）分泌具有促进肝细胞生长的活性物质，如肝细胞生长因子等；（5）对氨基酸、糖代谢具有反馈能力。,生物人工肝,一早期的生物人工肝装置 1、交叉循环 是在健康人和狒狒与患者之间进 行交叉循环。这种方法对供体有极大的危害，而狒狒又可将人猿病毒传给受体，同时由于引起血小板减少、凝血酶原时间延长及其它原因可致严重出血。,生物人工肝,生物人工肝-早期装置2、离体肝脏灌流 利用异种动物如猪、狒狒、小牛、猴的肝脏以及36小时内死于非肝脏疾病患者的尸体肝脏，进行体外整个肝脏血液灌流（即体外循环）以代替已衰竭的肝脏起治疗作用。,体外生物人工肝
12、支持系统 由培养的肝细胞来提供肝功能衰竭患者的肝功能是最好的方法。有两种途径：（1）体外生物人工肝支持系统（extracorporeal bioartificial liver support system,EBLSS），或称肝细胞反应器，即通过体外装置中肝细胞提供肝功能；,生物人工肝,（2）肝细胞移植 又称体内肝细胞系统，即将肝细胞植入体内发挥功能。体外生物人工肝支持系统的基本工作原理是，将培养的肝细胞置于体外循环装置即生物反应器，患者血液/血浆流过生物反应器时，通过半透膜或直接接触与培养肝细胞之间进行物质交换，从而达到人工肝支持作用。,生物人工肝体外支持系统,1、生物人工肝的肝细胞选择 肝
13、细胞选择标准：有特异性的肝细胞功能、无不良反应、取材来源广泛、分离培养简单、存活时间长、产量多、易于传代和免疫原性小。,生物人工肝体外支持系统,目前肝细胞来源有3种：异种肝细胞 国外用得最多的为原代猪肝细胞，另外还有鼠、狗肝细胞等，多数用于实验，极少用于临床。,生物人工肝体外支持系统,同种肝细胞 主要是肝胚细胞瘤建株后的细胞系（如C3A，HepG2）,可无限分裂传代，但分化成熟的能力差，虽然能表达某些特异的肝功能，但其基因无序导致其相关结构和功能紊乱。,生物人工肝体外支持系统,基因工程的“永生”肝细胞株 根据肝细胞代谢、分化机制构建的基因工程细胞，在不久的将来有望完全分化为正常的肝细胞。总之，
14、肝细胞来源仍是一个尚未解决的问题。,生物人工肝体外支持系统,2、生物人工肝的肝细胞培养（1）肝细胞悬液系统（2）肝细胞单层培养（3）肝细胞微载体培养技术（4）球形聚集培养,生物人工肝体外支持系统,（5）中空纤维肝细胞反应器中空纤维装置含有多个平行排列于一圆形外壳的半透膜纤维管，按功能它可分为两个独立的腔，即纤维管内腔与纤维管和外壳间的外腔，两部分通过中空纤维管壁上的微孔（孔径0.2m）进行物质交换。,生物人工肝体外支持系统,这种装置的优点在于：中空纤维半透膜作为宿主和肝细胞间的免疫屏障，无需免疫抑制治疗；在一有限的容量内提供最大面积供肝细胞粘附生长，粘附于毛细中空纤维管外表面的肝细胞可提供代谢
15、。其维持肝细胞正常形态和生物功能可达6-8周以上。（6）微囊肝细胞灌注,生物人工肝体外支持系统,三体内肝细胞系统（肝细胞移植）将大量游离的有活性的肝细胞移植到受体内，以代替功能衰竭的肝脏。植入的肝细胞能定植、增殖，并具有活跃的生物学功能，可补充不足的肝功能和整个器官。与肝大体移植相比，该技术简便易行、费用低廉。,生物人工肝,肝细胞移植体内的部位有：宿主肝脏本身、皮下组织、网膜囊、腹腔、肾皮质、肺脏和脾脏等。,生物人工肝肝细胞移植,目前认为脾脏是单独肝细胞移植的最佳场所。同基因异体肝细胞在脾内存活21月之久，形成肝索和假腺泡样结构，并重建Disse间隙，窦状结构被覆窦状上皮细胞，使40%的脾“肝
16、化”。植入脾的肝细胞可分泌白蛋白并分解胆红素等。,生物人工肝肝细胞移植,移植肝细胞系统有微载体、球形体、微囊凝胶滴、游离肝细胞等。其中微载体粘附肝细胞和微囊包裹肝细胞移植系统较常用。,生物人工肝肝细胞移植,为了避免移植后发生门脉高压及肺栓塞等严重并发症，移植的肝细胞一般控制在宿主肝细胞量的3%以内。然而，若要使移植的肝细胞经受免疫排斥反应而生存并真正替代受体肝脏的功能，植入的肝细胞总量应占宿主细胞量的15%以上。,生物人工肝肝细胞移植,四、混合型（或杂交型）生物人工肝(hybrid bioartificial liver)虽然生物人工肝支持系统能较好地替代肝脏的部分生物功能，但是患者血液中大量
17、的代谢产物及毒性物质，难以在短时间内清除，这些毒性物质对生物反应器中的肝细胞造成损伤。,生物人工肝,解毒性肝支持系统和生物人工肝联合更有利于急性肝衰竭的替代疗法。混合型生物人工肝即是由物理型人工肝和生物人工肝组成。最常用的是血液或血浆吸附系统和生物人工肝联合。,生物人工肝,肝 移 植,1963年3月1日，Statzl首先进行人类的第1例临床原位肝移植术（Orthotopic liver transplantation,OLT），揭开了人类肝移植的篇章。1977年由上海瑞金医院与武汉同济医院相继开展肝移植，标志我国肝移植正式实施。,肝移植,一、肝移植手术适应症和禁忌症一肝移植的适应症 1、先天性
18、肝胆系统代谢疾病 是一类少见的幼儿疾病。包括：肝豆状核变性、半乳糖血症、新生儿先天性非溶血性黄疸等。这些疾病均属肝脏良性病，肝移植后病人的代谢异常得以纠正。,2、终末期肝实质性疾病（1）酒精性肝硬化（2）原发性硬化性胆管炎（3）急性、亚急性肝坏死（4）原发性、继发性胆汁性肝硬化（5）慢性进行性肝炎和肝炎肝硬化,肝移植-适应症,乙型肝炎病毒感染 对该疾病能否行肝移植历来存在分歧。由于存在HBV复制，再加上免疫抑制剂的应用，乙肝病人接受肝移植HBV再感染的发生率高达80%。,肝移植-适应症,肝移植3年内HBV的再感染率与术前病毒的复制水平有关：术前HBeAg阳性、HBV DNA阳性的患者再感染率最
19、高为83%；术前HBeAg阴性、HBV DNA阴性肝硬化者为58%；术前同时合并HDV感染者为32%（HDV可干扰HBV的复制）；,肝移植-适应症,暴发性乙型肝炎病人虽然术前病毒复制活跃且肝损害严重，但其复发率低（16%）。肝移植后一旦发生HBV再感染，则在2-3年内发展为肝硬化和肝衰竭。,肝移植-适应症,由于大量乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）的应用能够在80%的病人中预防HBV的再感染，尤其是具有较强抗乙肝病毒活性的核苷类似物的使用，大大减少了HBV的再感染，从而改善了病人的预后。,肝移植-适应症,丙型肝炎病毒感染 肝移植后HCV的再感染率几乎达100%，其中大部分（50-80%）病人有组织
20、学上的肝炎和（或）肝功能试验异常，但短期内发生肝功能衰竭者较少，,肝移植-适应症,肝活检显示移植术后5-7年肝硬化发生率为8-30%。约2-5%的再感染可引起严重的、进行性的胆汁淤积综合症，同时伴血循环和肝脏内极高水平的HCV RNA。对丙肝出现肝硬化，国外主张肝移植。,肝移植-适应症,3、肝脏恶性肿瘤 包括原发性肝癌、继发性肝癌、肝脏血管内皮肉瘤及胆管癌等。对于肝脏恶性肿瘤的治疗，一般以手术切除首选。肝移植作为治疗方法之一，目前认为早期小肝癌（直径3cm、肿块1-2个）是肝移植的最好适应症。,肝移植-适应症,因为，多数原发性肝癌是多中心生长的，切除一处后，别处会出现迟发性癌，且肝硬化呈进行性
21、恶化，肝切除术后并发大出血或肝功能衰竭超过70%，3年存活率仅16%左右。,肝移植-适应症,4、肝移植术后肝功能衰竭肝移植术后供肝无功能或出现肝功能衰竭时，再次肝移植是挽救病人生命的唯一方法。但是，再次肝移植手术难度、手术效果及预后皆不如第一次肝移植。,肝移植-适应症,二肝移植的禁忌症 1、病人伴有严重的心、肺、肾等功能不全者，不能耐受手术；2、有严重的出血倾向，凝血酶原时间低于50%；,肝移植,3、有明显黄疸、腹水、浮肿或恶液质；4、肝癌病人出现明显黄疸、大量腹水、腹腔内或远处转移者；5、有明显的感染、活动性肺结核。,肝移植-禁忌症,二、肝移植术前和术后的抗肝炎病毒治疗 1、乙型肝炎病毒感染
22、（1）肝移植术前的抗病毒治疗 拉米夫定可有效抑制HBV的复制，因此能减轻术后的 HBV复发问题。但，术前长期使用拉米夫定会增加术后HBV发生YMDD变异的机会，因而不主张用。,肝移植,（2）肝移植术后HBV再感染的预防 2000年亚太地区肝病专家达成共识，在服用拉米夫定的同时，术后第一周每天肌注HBIG 400-800IU，以后每2周1次持续1个月，然后每2周1次或每月1次持续2-6个月，此后每月1次长期应用。,肝移植-抗病毒治疗,（3）肝移植术后HBV再感染的治疗 若术后病人血清HBsAg和HBV DNA又转为阳性，应当给病人服用拉米夫定，同时将皮质激素的量减至最低（最好停用）。如果出现YM
23、DD变异，则试用新的核肝类似物如阿德弗韦。如已发生肝衰竭，则只有进行再次肝移植。,肝移植-抗病毒治疗,2、丙型肝炎病毒感染（1）肝移植前的抗HCV治疗 干扰素治疗有可能使肝功能恶化，因而对肝硬化特别是肝功能失代偿期者应从小剂量开始。,肝移植-抗病毒治疗,（2）肝移植术后的抗HCV治疗 给所有术后病人应用干扰素（肝移植术后2周开始应用干扰素至1年）并不能降低HCV再感染率，但能延缓或减轻肝脏病变程度。,肝移植-抗病毒治疗,比较有效的方法是注射干扰素300万单位，每周3次，同时服用利巴韦林1g/d，6个月后仅服用利巴韦林维持。另外，一旦发生丙型肝炎应减少免疫抑制剂的用量。如果术后病人又发生了肝功能衰竭，则需再次进行肝移植。,肝移植-抗病毒治疗,
