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1、第十五章 人类药物成瘾及依赖性,药物依赖性,直接作用于中枢神经系统的药品-麻醉药品和精神药品，连续使用后易产生人体对于药品心理上或/及生理上的一种依赖状态，表现为一种强迫性或非强迫性的要求连续或定期用药的行为和其他反应。,药物依赖性：身体依赖性（生理依赖性）精神依赖性（心理依赖性）,身体依赖性（生理依赖性）：中枢神经系统对长期使用依赖性药物所产生的一种适应状态。这时候必须在足量药物维持下，才能保持正常状态。精神依赖性（心理依赖性）：它使人产生一种愉快满足的感觉在精神上驱使该用药者具有一种要周期地连续用药的欲望，以便得到满足或避免不适感。,耐受性：长期使用有耐受性产生，所谓的足量难以或不能维持正
2、常状态。戒断综合征：中断用药时，产生强烈的身体损害，表现为精神和身体出现一系列特有的症状（流泪，打哈欠，谵妄状态等）使人感到非常痛苦，甚至有生命危险。,谵妄,谵妄是一种以兴奋性增高为主的高级神经中枢急性活动失调状态，是在意识清晰度降低的同时，表现有定向力障碍，包括时间、地点、人物定向力及自身认识障碍，并产生大量的幻觉、错觉。幻觉以幻视多见，内容多为生动、逼真而鲜明的形象，如看到昆虫、猛兽、鬼神、战争场面等。,第一节药物依赖性的特征及临床表现,特征（1）渴求和强迫性（2）耐受性（3）有精神依赖性和/或身体依赖性的产生,一、阿片类药物依赖性的临床表现,阿片（鸦片）类药物：（1）鸦片；（2）吗啡等鸦
3、片中提取的生物碱；（3）吗啡衍生物海洛因；（4）人工合成的杜冷丁、美沙酮、镇痛新。,阿片（鸦片）是罂粟的未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有20多种生物碱，其中以下三种生物碱有临床药用价值：吗啡、可待因、罂粟碱,临床应用：镇痛、镇咳、心源性哮喘，止泻，心绞痛，心肌梗塞等。,海洛因（Heroin）：化学名二乙酰吗啡，是吗啡二乙酰衍生物,吗啡（morphine）海洛因（Heroin）,在1874年，伦敦圣玛丽医院一位英国化学家C 莱特从吗啡中加入醋酸而得到二种白色结晶粉末。当时在狗身上试验，立即出现了虚脱、恐惧和困乏等一些可怕的症状。事隔10余年，德国化学家宣布，此种化合物比吗啡的镇痛作用高48倍，对支气
4、管炎、支气管哮喘、肺结核等频有奇效。以后人们发现它不仅止痛效果好，且迷幻极乐感更强，同时更兼有非凡的提神作用。,罂粟的花和果实,罂粟的果实,虞美人,精神症状：情绪低落、消沉、易激惹；服药后：欣快感、松弛、白日梦、精神抖擞；性格变化极为严重：自私、说谎、不关心他人、对社会失去责任感；记忆力下降，注意力难以集中，等；失眠、睡眠质量差、昼夜节律颠倒；智能障碍不明显。,身体症状：营养状态差、食欲丧失、体重下降、多汗、便秘、皮肤干燥；脸红、头晕；体温升高或降低；心悸，心动过速；白细胞升高，血糖降低；,戒断综合征：焦虑不安、打哈欠、寒颤、疼痛、失眠；哀求给药；意识障碍：嗜睡，谵妄状态，有生动的幻觉；自主神
5、经症状明显：恶心呕吐、痛觉过敏、瞳孔扩 大、发热出汗；肌肉抽搐。停药6-8小时出现，72小时候减轻，焦虑等精神症状 持续1-2周。,二、巴比妥及其他镇静安眠药依赖性的临床表现,1、巴比妥类镇静安眠药,巴比妥类是普遍性中枢抑制药。抑制中枢神经的深度，一般与剂量成比例。小剂量起镇静作用，中等剂量有催眠作用，大剂量起麻醉作用。服用过量可引起昏迷，严重的可能致死；长期连用则可成瘾。,身体症状：消瘦、无力、食欲下降、胃功能不良；易出汗、面色青灰、皮肤划痕反应阳性；药物中毒性肝炎。精神症状：人格改变、智能障碍、对社会失去责任感；戒断症状：全身难受、心慌、眩晕；癫痫大发作；精神分裂症症状等；,长期服用巴比妥
6、类：,巴比妥 苯巴比妥,2、安眠酮（甲喹酮）,非巴比妥类镇静安眠药；特点：对其他药物不敏感的失眠有催眠作用；1986年，卫生部关于加强安眠酮管理的通知：不再生产。,安眠酮，英文名为methaqualone或methaqulonum，又名海米那、眠可欣。化学名称为2-甲基-3-邻甲苯基-4-喹唑酮，简称甲苯喹唑酮，甲喹酮。安眠酮列入我国精神药品品种目录(1996.01公布)第一类精神药品。安眠酮的合成并不复杂，在秘密实验室很易完成。主要原料为邻氨基苯甲酸。,三、抗焦虑药依赖性的临床表现,苯二氮卓类：利眠宁、安定、阿普唑仑临床表现：自觉恐惧、紧张、忧虑、心悸、出冷汗、震颤及睡眠障碍等。戒断综合征：
7、失眠、头痛、烦躁、兴奋、恶心、呕吐、肌肉疼痛或抽动，严重者可有癫痫发作或呈急性兴奋状态,可卡因是从古柯中提取的生物碱,四、兴奋剂,1、可卡因,最强的天然中枢兴奋剂，脂溶性高，穿透力强，对神经组织亲和性良好，产生良好的表面麻醉作用。,可卡因的作用及特点：中枢兴奋剂和欣快剂；有局麻作用。有强的精神依赖性。迅速产生耐药。,突触间隙多巴胺,可卡因的中枢药理及毒理作用机制,可卡因,多巴胺能神经元细胞多巴胺转运体,阻止递子再摄取,奖赏效应,在心理学中，当人作出某一决策后如果被证实正确并产生了好的结果，大脑会向负责决策的区域发送“奖赏”信号，这会促进人的认知能力进一步提升，形成良性循环，这被称作“奖赏效应”
8、。中风等疾病的患者提高认知能力,可卡因,激活去甲肾上腺素受体,激活多巴胺受体,去甲肾上腺素能,多巴胺能,中枢兴奋作用,药物依赖性,2、苯丙胺类苯丙胺甲基苯丙胺（冰毒）亚甲二氧甲基苯丙胺（MDMA,摇头丸）,苯丙胺,冰 毒,摇头丸,中枢兴奋药：减少嗜睡及疲劳感，作为雾化剂吸入，解除鼻炎的阻塞症状。,很快产生耐药性,戒断综合征：抑郁,长期大量服用：苯丙胺性精神病,苯丙胺的作用,苯丙胺,反复应用3个月至1年左右即可出现中毒症状。1887年由德国科学家首先合成，1920年被当作兴奋剂使用。在日本，1893年被发明时称作“觉醒剂”，作为药物最早始于二战日军，是为解除士兵疲劳和强化他们的行为而被列为军用品
9、使用，叫做“猫目锭”。当时的特攻队-自杀飞机英勇行径，其飞行员即服用了猫目锭。由于本品成瘾性强，在中国按一类精神药品管理。,去甲肾上腺素、多巴胺和5-HT的量增加,苯丙胺的药理及毒理作用机制,苯丙胺,儿茶酚胺神经细胞的突触前膜,促进递质释放,阻止递质再摄取,抑制单胺氧化酶,苯丙胺耐受性的机制,苯丙胺,递质耗竭,递质释放减少、兴奋阈值提高,耐受性,合成受损,受体下调,大麻 cannabis,公元前2800年中国就栽种大麻，华佗的“麻沸散”中即有大麻，现在印度、美国均种植较多。大麻中主要有效成分为“四氢大麻酚”，大麻的花及顶部嫩叶中含量较高，收割后经干燥，切碎掺入香烟中吸。大麻对人体产生明显的精神
10、依赖性，但无身体依赖性和耐受性。吸此烟后产生欣快，舒适，视、听觉敏锐，触、嗅觉加强，损害短程记忆，时间概念发生错乱，也可发生幻觉、妄想等。,印度大麻。作为毒品的大麻主要是指矮小、多分枝的印度大麻。主要活性成分是四氢大麻酚。,印度大麻作用疼痛：神经痛、痛风、风湿性关节炎；破伤风、狂犬病、惊厥、抑郁；降低青光眼眼压；减轻癌症化疗有关的恶心和呕吐；治疗脑卒中后遗症等；加拿大和荷兰已批准大麻用于医疗,可能作用：欣快,放松性抑制,食欲增加,行为辨不清方向，反射协调能力改变,对时空的感知混乱。戒断症状：失眠,偶有出现活动增加和食欲减退的报告。,大麻的成瘾性,常见的有成瘾性的药物及毒物（毒品）,1、阿片类：
11、吗啡、海洛因；2、可卡因；3、大麻；4、苯丙胺类：苯丙胺、冰毒、摇头丸；5、镇静催眠药：速可眠、安眠酮；6、抗焦虑药：利眠宁、安定,第二节 药物依赖性的形成机制,脑内有一种奖赏机制，在采取有利生存和繁衍的行动后，可以给予一种愉快舒适的感受（正性奖赏），促使人继续采取这种行动；如果遇到对生存和繁衍不利的情况，则给予痛苦和不舒适的感受，称为惩罚（负性奖赏）。,强化效应和奖赏系统的概念,引起强化效应的药物（或刺激因子）称为强化因子。,药物依赖性的突出表现是不能自我克制地追求毒品等依赖性药物，这种药物引起的强制性行为称为强化效应。,根据强化效应性质分为：正性强化因子，指能引起欣快或精神愉快舒适的感受的
12、药物（或刺激），可引起用药者主动寻找这种药物（或寻求刺激）的强化效应。,负性强化因子，指能引起精神不快或身体不适（如戒断症状）的药物（或刺激），促使用药者为避免这种不适而采取被动寻找这种药物（或寻求刺激）行为的强化效应。,为什么会形成药物依赖性？,中脑边缘系统的多巴胺神经通路，可引起人的欣快等精神效应，即正性强化效应（奖赏效应），这是驱使滥用者强迫性主动觅药行为的主要动力，也是形成精神依赖性的基础。吗啡、海洛因等药物刺激蓝斑核去甲肾上腺素系统，抑制去甲肾上腺素神经元放电，停药后该神经元放电增加，引起戒断症状，是身体依赖性的基础。,中脑边缘多巴胺系统是药物奖赏效应产生的神经解剖基础,与精神依赖性
13、有关的脑区,多巴胺系统,致幻剂类,致幻剂类，又称拟精神病药（psychologenic drugs）。致幻剂是一类不影响意识和记忆的情况下改变人的知觉、思维和情感活动的一类化合物。除下面所列的药物外，很多其它药物，如抗胆碱药物、溴化物、可卡因、苯丙胺及类固醇激素等，当达到一定剂量时，都可以引起幻觉和情绪障碍。致幻剂也称迷幻药物（psychedelics）。按致幻剂对神经递质的影响不同分为3类：,1ACh能致幻剂：该类主要增加脑内 ACh的含量，包括：ACh、NA、DA、毒扁豆碱。2NA能神经致幻剂：主要能增加脑内NA含量，包括麦司卡林和三甲氧基安非他明（TMA）35-HT能神经致幻剂：主要能增
14、加脑内5-HT的含量，包括麦角酰二乙胺(LSD)、西洛西宾、二甲基色胺（DMT）、蟾酥碱。,麦角酰二乙胺（LSD）：口服吸收快，作用持续1012小时，只用l0g就能引起明显的欣快和致幻作用，与脑内升高5-HT有关。中毒症状：瞳孔散大，高热，心率快，血压升高，出汗，寒颤，头痛，恶心、呕吐，幻觉，时间失真（时间过的特慢或特快，在时间中漫游），听、视、触觉失真，产生“感觉互相沟通”现象，如听到了颜色，看见了声音，最后由欣快变为粉身碎骨的恐惧感，本品有严重的精神依赖性，无明显身体依赖性，但有耐受性，且和西洛西宾之间有交叉耐受性。,二甲基色胺（DMT）：作用与中毒症状似LSD，产生欣快，幻觉，令人陶醉，
15、有明显耐受性和精神依赖性，无身体依赖性。苯环己哌啶:1956年合成，1957年用作麻醉剂，能抑制中枢神经系统(CNS)，现已不用。,近10年来本品进人毒品领域，使用后产生感觉障碍，痛觉迟钝，兴奋，谵妄，幻觉，自大高傲，觉得自己力大无穷，血压升高，心动过速、反射亢进，瞳孔缩小，精神错乱，定向力障碍（无力辨别方向），只能坐以待毙，使众多用药者因缺乏定向力而在浅水中溺死或从大楼窗口摔下或与慢速行驶的汽车相撞，或在大火中烧死。,乙醇 Alchohol,乙醇的不同浓度水溶液谓之酒。1乙醇急性中毒症状 分3期。兴奋期：当血中乙醇浓度达 0.05时，血管扩张、愉快、欣快、语言直爽、情绪不稳。共济失调期：当血
16、中乙醇浓度达0.l时，平衡失调，动作笨拙，举步不稳，语无伦次，行为失常，甚至攻击伤害行为；血中乙醇浓度达0.2时，则可.酩酊大醉。昏迷期：当血醇浓度达0.4时，知觉意识丧失，昏迷不醒；当血醇浓度达0.5时，面色苍白，皮肤湿冷，口唇微紫，脉快，呼吸快，瞳孔散大，下降，可死于呼吸衰竭。,乙醇中毒机理：乙醇首先抑制CNS抑制性突触，故先兴奋（使大脑皮层下高级中枢脱抑制），结果随着浓度增加，皮层下兴奋性突触也受到抑制，则出现全面抑制甚至昏迷。,2乙醇慢性中毒症状(1)中枢神经系统症状：失眠、焦虑、肌肉震颤、嗅、视、听幻觉 酒精性柯萨可夫精神病：神经心理障碍，记忆再现障碍，知觉运动障碍，定向力障碍，逆行
17、性遗忘。酒中毒性痴呆与遗忘症：大脑萎缩，无目的无目标地到某一生疏地点，醒后全然不知，此症称旅行综合征（journey syndrome）,(2)对生殖的影响：长期饮酒者均可致男女性腺萎缩，分泌及功能低下，慢性酒中毒者中80的男性和 25的女性有性功能障碍。对男性，乙醇能使生殖细胞分化障碍，精子精液数量和质量下降，约 70精子发育不全或活力差，头尾形态异常，重者可致睾丸萎缩，出现男性女性化，胡须减少，乳房增大，嗓音变细。在慢性中毒者中，约70%80为阳萎患者。,对女性，绝经提前，性欲减退，月经紊乱，40岁左右停经，孕妇饮酒后，可致胎儿畸型，甚至发生严重“胎儿酒精综合征”。具体表现为：出生前后生长
18、缓慢，头围小，身长短；中枢神经功能低下；面部先天畸型。,(3)对消化系统的影响：酒精性肝炎，脂肪肝，肝硬化，胃酸分泌减少，胃炎、溃疡、出血。(4)对心血管系统的影响：兴奋心脏、增加耗氧、诱发高血压、心绞痛和心肌梗死。(5)对骨骼的影响：致骨质疏松，身材变矮。由于钙吸收减少，骨盐溶解及抑制性激素分泌所致。(6)对免疫功能的影响：减少 T细胞数，抑制免疫功能。(7)致癌：口腔、咽、食道、喉、肝癌等发病率高。,3酒精中毒的治疗 急性乙醇中毒后，无特效药对抗。输液利尿意义不大，因经肾脏排酒很少，可用绿茶水灌肠，静脉注射苯甲酸钠咖啡因，脱水降颅内压，身体保温，人工呼吸或以呼吸机维持。近有人发现用纳络酮静
19、滴挽救急性乙醇中毒疗效好，方法是 0.8mg纳络酮加入 50 葡萄糖20ml中缓慢静脉点滴，每半小时一次，一般经 14次即可使意识恢复，病人苏醒，但对慢型乙醇中毒无效。其机理是在乙醇急性中毒时，体内-内啡肽大量释放，而引起中枢抑制，纳络酮可阻断阿片受体而解除其抑制。,4酒的戒断症状与治疗 乙醇具有很强的耐受性、精神依赖性和身体依赖性。戒断症状：抑郁焦虑、烦躁、易怒、失眠、妄想、幻觉、震颤、心慌、多汗、胸闷、定向障碍、意识错乱、乏力、记忆力下降、四肢抽搐、植物神经紊乱、虚脱等。,依赖性的治疗：目前采用厌恶疗法（aversion therapy）,(1)戒酒硫（双硫醒、酒畏）：本身无作用，可抑制乙
20、醛脱氢酶，故酒后乙醛量大增而产生令人极难以忍受而厌恶的多种感觉，如头痛、发热、心悸、脉速、恶心呕吐、眩晕乏力、呼吸困难等，使饮酒者对酒产生厌恶，而达戒酒之目的，本身除抑制乙醛脱氢酶外，尚可抑制多巴胺-羟化酶而减少DA和NA合成等也促进全身不适。,(2)呋喃唑酮（痢特灵）：为MAO抑制剂。服后在肠中产生代谢物为2一羟乙胺，可明显增强机体对乙醇敏感性，另外呋喃唑酮可直接抑制乙醛脱氢酶而呈现双硫醒反应。即使少量饮用乙醇，也能产生明显的不适：恶心、呕吐、头晕、眼花、心慌、气急等从而产生对酒厌恶感。,(3)甲硝唑：能抑制乙醛脱氢酶，增加乙醛浓度，而呈现双硫醒样反应。(4)人工冬眠：氯丙嗪50mg，异丙嗪
21、50mg，哌替啶100mg加入5%葡萄糖250ml中，缓慢静脉点滴。应密切观察病人体温、脉搏、血压、呼吸，保持呼吸道通畅，并应补充血容量，纠正酸中毒。,镇痛药：自然戒断实验/替代实验、催促实验镇静催眠剂：自然戒断实验/替代实验、诱导实验,第三节 药物依赖性实验方法,1.自然戒断实验连续给予实验动物（大、小鼠和猴）一段时间的受试药，开始逐渐增加剂量，在停止给药前剂量稳定一段时间，然后突然中断给药，观察动物出现的戒断症状，定量观察、记录所出现的戒断症状。特点：实验周期长，戒断症状发作慢，对戒断症状的定量有一定困难。,观察指标外观体征和行为：应激性、神情过敏、饮食、睡眠、自发运动活动、攻击性、警觉程
22、度、神经反射、竖尾、震颤、惊厥、呼吸、体温、体重。自主神经系统功能变化：腹泻、流涎、流泪、恶心、呕吐、瞳孔大小。,2.替代实验 给予动物各类代表物使之产生身体依赖性后，停止给予代表物，替之以受试药，观察记录动物是否发生戒断症状及发作程度，以判断受试药物是否具有类似代表物的依赖性潜力。,3.催促实验短时间内给予动物大剂量受试药，多次、递增方式对动物给药，然后注射一剂受体对抗剂，观察和记录是否出现戒断症状及程度。此法只适用于有竞争性受体对抗剂的阿片类药物。,4.诱导实验：诱发惊厥诱导刺激：阈下剂量的中枢兴奋药（如戊四唑）、混频噪声铃声观察：惊厥发生率,延伸阅读,药物非临床依赖性研究技术指导原则,小结,一、药物依赖性的特征及临床表现 1.阿片类药物依赖性的临床表现、2.巴比妥及其他镇静安眠药依赖性的临床表现 3.抗焦虑药依赖性的临床表现、4.兴奋剂二、药物依赖性的形成机制三、药物依赖性实验方法 1.自然戒断实验 2.替代实验 3.催促实验 4.诱导实验,
