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1、2013年乳腺癌St Gallen共识（中文版） 早期乳腺癌个体化治疗：2013早期乳腺癌治疗国际专家共识亮点广东省中医院大学城医院乳腺科陈前军翻译在早期乳腺癌局部与区域治疗领域，第13届St Gallen国际乳腺癌会议（2013）回顾并认可了重要的新临床证据，这些证据支持更小创伤的腋窝评估手术与更短的放疗周期。此次会议细化了HER2基因无扩增或过表达的luminal型乳腺癌的分类与处理，但对HER2阳性乳腺癌与“三阴乳腺癌”的系统治疗方面基本上维持原来的推荐。专家组还是接受既往的根据临床-病理因子的乳腺癌亚型替代分类方法，同时指出，在那些能够用多基因分子分析的地区，许多医生更愿意基于后者来对
2、luminal型乳腺癌决策是否化疗，而不是前者。几个多基因分子分析技术已经被确认可以提供准确和可重复的预后信息，并在某些情况下，还可以预测对化疗的反应。当前，在许多情况下，由于其昂贵的成本与技术层面的限制阻碍了这些技术的推广运用。本文呈现了此次会议专家组对早期乳腺癌领域广泛的治疗建议。这些建议并不意味着每个专家组成员都同意：的确，在超过100个问题中，只有一个问题（曲妥珠单抗辅助治疗时间）得到了专家组100的同意。事实上，各项建议都得了专家组成员不同程度的支持，详细情况会体现在下文的文字描述中以及补充附录S1的投票记录中（可登陆Annals of Oncology online查阅）。与以前一
3、样，我们认为具体的临床治疗决策应考虑到具体临床中疾病程度、宿主因素、患者意愿以及社会学和经济学因素。关键词: 手术，放疗，系统辅助治疗，早期乳腺癌，St Gallen 共识，亚型前言自2011年St Gallen共识1以来，早期浸润性乳腺癌不同治疗领域的循证医学证据都涌现出重大进展。基因图谱2显示乳腺癌具有异质性，也提示基因研究可能告知我们如何进行治疗决策，例如芳香化酶抑制剂的使用方面3，4。在减少腋窝清扫的必要性研究领域也有了进一步的数据支持5，6。在2012年ESMO会议中公布的研究探讨了HER2阳性乳腺癌辅助曲妥珠单抗治疗的最佳时间 7，8。ATLAS研究探讨了他莫昔芬辅助治疗时间，提出
4、了延长它莫昔芬治疗至10年与5年相比可使患者显著获益 9。St Gallen 2013:新闻与进展 第13届St Gallen国际乳腺癌会议于2013年3月在瑞士St Gallen举行，来自95个国家约3700人参加了本次大会，来自世界各地的乳腺癌不同研究领域的顶尖专家进行学术演讲。大会的总结阶段，在Aron Goldhirsch教授和Eric P.Winer教授主持下，由来自21个国家的51个专家组成的专家组（见附件1），对大会演讲中涉及的新的信息进行了讨论以及对未来2年将会被广泛运用的治疗推荐进行了思考。与以往一样，此次会议有一个明确的方法来处理专家组专家的利益冲突（见附录2）。表1汇总了
5、在大会上演讲的主要内容。在局部治疗领域，近来研究支持更小损伤的局部处理趋势。例如，对于前哨淋巴结微转移的患者65、前哨淋巴结1-2枚宏转移且术后接受全乳放疗的保乳手术患者66可以安全地避免进一步的腋窝清扫(表1)。两个大型研究68, 69 支持短疗程全乳放疗的安全性与有效性（总剂量40 Gy 15次分割或总剂量42.5 Gy16次分割），这种放疗策略在方便性以及医疗成本方面优于以前的标准放疗，即总剂量50Gy ，25次分割。在系统辅助治疗的几个方向上也有了新的数据。ATLAS试验报告10年的三苯氧胺辅助治疗优于5年9。在强化辅助内分泌治疗研究（MA.17）中，进一步的随访数据显示那些在疾病诊断
6、时为绝经前，但在5年三苯氧胺治疗后达到绝经状态的患者更容易从后续的来曲唑强化治疗中获益 86。有两个试验对HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗的最佳治疗时间进行了研究。HERA试验7的研究表明与1年曲妥珠单抗相比，2年曲妥珠单抗并未使患者得到更多获益，而PHARE 试验8未能证实6个月曲妥珠单抗非劣效于1年的曲妥珠单抗。因此，HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗的标准治疗时间仍然是1年。早期乳腺癌试验协作组（EBCTCG）对化疗与未化疗临床研究进行的荟萃分析18并未能确定哪些人群可以避免化疗。这个结论与基于类似21基因复发评分（RS）的个别临床试验以及一些临床研究的前瞻性/回顾性分析的结果并不一致。此外，与当
7、前我们临床实践中看到的以现代内分泌治疗方案作为核心治疗的luminal型乳腺癌相比，那些纳入到EBCTCG分析的所有临床试验未化疗组人群的复发风险似乎要高很多。EBCTCG分析报告指出：“目前的肿瘤基因表达标记物或定量免疫组化法所提供的信息仍不能帮助我们预测乳腺癌复发风险或/和化疗敏感性”18。随后相应的评论93，94对EBCTCG结论提出了不同的解释。乳腺癌亚型表2汇总了被大会专家组采纳的基于临床-病理定义的乳腺癌亚型，表3则汇总了专家组对不同亚型系统治疗的选择。在过去的2年中，采用基因表达谱来对luminal型乳腺癌进行区分方面积累了进一步的证据。许多不同的多基因分析技术为乳腺癌提供了预后
8、信息，而这些信息主要是来源于上述基因分析中的增殖相关基因97，这就说明在任何乳腺癌替代分类中细胞增殖状态测定的必要性。在luminal型乳腺癌中，21基因RS不仅可以预测预后，还可以用来预测在内分泌治疗基础上加用化疗的有效性。21基因RS技术，或许还有其它多基因分析技术能够帮助我们找出那些从化疗中无获益人群，因为这些患者的肿瘤生物学特性决定了这些肿瘤对化疗药物无反应。目前能看到的关于21基因RS的研究主要是对既往随机临床试验的回顾性分析75，76，其中包括HER2阳性和HER2阴性的人群。最近的一份报告显示，被70-基因表达谱定义为“预后好”的人群，即使她们没有接受化疗，5年的预后也非常好49
9、。在ER+HER2-乳腺癌患者治疗中，那些可以运用多基因分析技术的地区临床实践已经依据多基因分析结果来进行是否化疗的临床决策。70基因分析技术的研究结果有分歧，而21基因RS技术的研究却没有出现分歧的结果。21基因RS技术中一个悬而未决的问题是判断需要接受化疗的RS评分的标准问题：在前瞻性/回顾性研究75，76中，只有高RS分值（ 31）的人群从化疗中显著获益，而分值非常低的正在进行前瞻性的研究，并已经在临床实践中开始运用。对于许多地区，这些多基因分析技术的成本仍然过高。会议后，在准备本文稿期间，一些专家组成员就多基因分析技术能够更广泛运用的可能性展开讨论。成本-效益研究已经在美国 98，99
10、、加拿大100-104、以色列105、UK106和德国107，108等国家展开。这些研究已经从节省成本到每质量调整生命年（QALY）花费少于60 000美元的增量成本效益比（ICER）等诸多方面进行了评估。日本的一项对70基因检测技术的研究 109发现每QALY的ICER为40 000美元。这些评估将不仅对基因检测成本敏感，还对那些通过基因检测而避免化疗人群的净比例敏感，以及对原本应给予的细胞毒性治疗方案成本敏感。这些报告多数是从卫生保健系统或第三方付款人的角度来研究的，从而为这些机构可能会越来越多支持多基因检测带来了希望。近日有报道称，英国国家卫生医疗质量标准署（UK National In
11、stitute for Clinical Excellence）正在与供应商进行保密的定价接洽，并已颁布一项关于21基因RS可用于确定淋巴结阴性乳腺癌患者化疗指征的建议草案，不过这一消息未得到证实。于此同时，在很多情况下，患者只能自费来进行多基因检测，因此，从全球范围来看，在未来短时间内多基因检测技术仍然无法运用于广大的早期乳腺癌患者。对于这些不能进行多基因分析的患者，专家组相信被St Gallen专家组连续采纳的基于临床-病理检测，即表2中所示的运用免疫组化法（IHC）的乳腺癌替代分类将被更广泛地接受，尽管该方法尚缺乏充分的验证，但其检测成本较低。专家组认为区分luminal A型（内分泌治
12、疗较敏感、惰性、预后较好）与luminal B型（内分泌治疗较差、侵袭性较强、预后较差）的主要目的是区分这两种人群之间辅助细胞毒性化疗有效还是无效。有证据显示PR强阳性（20%-译者注）有助于提高区分luminal A型与uminal B型乳腺癌的准确性24。由于增加了这一条件，必将会使分类为luminal A型乳腺癌的患者数减少，进而使得推荐给予化疗的人数增加。高质量的病理与质控体系对于这些检测指标的判读很重要，有人指出每一个IHC参数/分割点在不同实验室之间可能会不同，一个实验室最精确地定义出有助于临床的Ki67、PgR“高表达”与“低表达”分割点依赖于该实验室临床实践标准化的推动。表1
13、第13届国际会议主题演讲涉及到的早期乳腺癌主要治疗方法的最近研究结果及其临床意义研究领域或治疗研究情况/临床意义靶向治疗在转移性乳腺癌中，Bolero研究在抑制mTOR信号通路概念方面提供了证据 10。 实验研究显示，PI3K-抑制剂，如GDC-0032，与ER信号有很强的相互作用。另一个PI3K-抑制剂，BYL719，临床前研究显示与氟维司群协同作用。临床前研究强有力的证据显示内分泌治疗与PI3K通路的不同抑制剂（AKT抑制剂或MEK抑制剂）之间有良好的相互作用，这就提示两者联合进行临床试验的必要性11。在三阴性乳腺癌中，抑制PI3K通路可削弱BRCA1/2基因表达，从而可促使癌细胞对PAR
14、P抑制敏感12，13。TP53是经常突变的基因，HER2过表达乳腺癌、三阴乳腺癌绝大多数伴有TP53基因突变14。虽然，p53已经研究了几十年，但其临床价值仍然有限，这是因为p53的这些研究缺乏标准化和异质性方面的研究。临床前研究显示野生型p53活性削弱肿瘤细胞对蒽环类药物的反应性15，并且与ER之间存在相互作用，如ER可抑制p53依赖性细胞凋亡16。然而，在一项大型的III期新辅助研究中，p53并未预测出蒽环类方案比紫杉类方案更敏感 17。EBCTCG荟萃分析EBCTCG荟萃分析表明，辅助化疗比不化疗要有效，蒽环类药物为基础的方案优于CMF方案，含紫杉类药物方案优于基于蒽环类的辅助化疗方案。
15、在不同年龄、分期、病理分级和ER状态中，蒽环类方案或蒽环类-紫杉类联合方案降低乳腺癌死亡的相对获益相似，只是在低肿瘤负荷的Luminal A型患者中绝对获益非常小18，19。乳腺癌突变分析详细的乳腺癌全基因组分析能提供潜在的更精确的个体化治疗20。但是目前这些技术的运用还仅局限于针对某些基因靶向药物运用方面、已确认的基因异常其角色与功能认识方面、以及澄清哪些基因修饰是功能性的而哪些仅仅是偶然突变的等方面。个体化治疗肿瘤标志物临床运用到最佳需要分析正确性、临床（或生物学）有效性以及临床实用性 21。原生亚型（Intrinsic subtypes）利用分子生物学技术鉴别原生亚型最精确 22。如果不
16、具备该项技术，运用IHC法检测ER、PR、Ki67以及HER2或用原位杂交法检测HER2，来进行亚型的替代定义也是可行的23。已经有人提出PgR中度或强表达作为替代分类法中“Luminal A型”定义的附加条件24。 Ki-67的表达水平作为细胞增殖的标志物，其对“Luminal A型”的定义同样很重要23。这两个标志物的检测均需要质量控制。尤其是Ki67，目前在各个实验室之间尚未达成一致的检测标准 25-27。生活方式相关内容流行病学证据表明，“地中海”地区式的饮食与乳腺癌复发风险适度降低有关 28。几个最近荟萃 分析证实体育活动与降低乳腺癌的发病率和改善预后有关29。激素的影响性激素，特别
17、是雌激素，被认为在解释乳腺癌复发风险中非常重要，在治疗过程中雌激素水平或许尤为重要，如芳香化酶抑制剂的使用过程中。然而，相应问题的分析仍然局限于低雌激素水平状态的测量上，而不是临床相关水平上（如AIs的雌激素水平译者注）30，31。遗传性乳腺癌具备以下因素考虑推荐作遗传基因检测：包括已知家庭中有基因突变者、自己或有近亲35岁乳腺癌患者、自己或近亲患有卵巢癌或输卵管癌、多个胰腺癌、以及具备一些病理特征的乳腺癌。需要指出的是，原生亚型的分类并不能安全地替代遗传基因检测32。肥胖与脂肪从乳腺癌复发与预后变差角度看，肥胖被广泛认为是一个危险因素 33。虽然在绝经后乳腺癌中并不清楚肥胖对AI（与TAM比
18、较）获益的预测作用34-36，但在绝经前，肥胖可能预示患者从AI中获益降低 37。有证据表明，脂肪组织中含有的多能干细胞可能影响肿瘤血管生成38，39。在临床前研究中，这种细胞已被证明能促进乳腺癌的发生发展 40，使用脂肪组织进行乳房重建可能增加复发的风险，这就使得人们增加对肥胖可能影响乳腺癌发生发展的关注。转移、微环境、骨与二膦酸盐转移是一个受肿瘤与宿主相互影响而主导的复杂事件。在转移过程中，宿主微环境的特性非常重要。在临床前模型中，粘蛋白C促进转移的侵袭性41，而自分泌粘蛋白C是肿瘤转移停留种植早期所需要的一种因子42。双膦酸盐对低雌激素水平状态的患者可能会产生有益的影响 43-45。这样
19、的益处似乎并不仅仅在抑制骨转移方面，不过这种益处仍然是不确定的。节拍器式化疗在新辅助治疗中，节拍器式化疗已被证实有抗肿瘤活性46，在临床前研究中，节拍器式化疗联合抗血管生成治疗也显示其有效性47。复发风险的评估与预测基因组检测用于判断预后在不断增加，这也使得25-30患者的治疗推荐得到了改变。这已经表现在辅助化疗呈总的下降趋势 48。一项前瞻性非随机队列研究证实70基因表达谱（70-gene signature）的预后判断价值，在该项研究中，70基因表达谱对5年无远处复发生存等方面有很好的预测价值，研究结果还表明被定义为“低复发风险”的患者即使没有接受化疗仍然有很好的结局 49。 ER和增殖状
20、态对鉴别早复发与延迟复发患者有预测价值。值得注意的是，第一代的指标检测主要是针对早期复发的预测，而luminal型乳腺癌的复发风险很多年以后仍然存在，这就需要更新的指标分析来解决如何预测延迟复发的问题50-53。新辅助化疗后残余肿瘤负荷的评估对预后的判断有用，但其作为预后因子，正如IHC或其它分子生物学评估方法一样需要验证和标准化 54。新辅助化疗后肿瘤残余情况似乎对luminal A型、luminal HER2+型乳腺癌并不那么重要，但是，pCR似乎对非luminal HER2+乳腺癌、三阴乳腺癌的预后判断非常重要55。常规辅助治疗后的复发风险界定可以指导是否需要进一步治疗或进行临床试验。虽
21、然肿瘤分期基线和传统的生物学参数很重要，但我们仍然需要获得更多的信息来帮助认识常规治疗后残存的复发风险，这些信息或许可以从基因表达谱以及肿瘤浸润淋巴细胞中获取56-58。肿瘤免疫与疫苗由于肿瘤异质性和免疫逃逸机制，所以肿瘤治疗性疫苗一直难以找到。一些药物，如伊匹木单抗（ipilimumab）能抑制调节性T细胞，纠正免疫平衡，导致肿瘤消退59。在新辅助化疗中，乳腺癌中存在肿瘤相关淋巴细胞是一个新的独立对蒽环/紫杉类化疗反应性预测因子60。在淋巴结阳性、ER阴性、HER2阴性乳腺癌中，淋巴细胞浸润增加与预后良好相关56。原发灶手术虽然局部区域复发的风险归因于疾病的生物学侵袭性，后者反映于肿瘤的原生
22、亚型，但是，并无证据表明更广泛的手术一定会克服这种肿瘤生物学行为所带来的局部复发风险61。有效的系统治疗会降低局部区域复发62。并非所有的妇女都希望保乳。对于那些希望保乳的患者，绝对禁忌症仅仅是多次再切取后切缘仍然阳性者，以及无法提供术后所需放疗的患者63，64。腋窝手术在临床淋巴结阴性但前哨淋巴结阳性患者中，腋窝淋巴结清扫的角色与必要性方面出现了大量新数据。IBCSG 23-01试验发现，1个前哨微转移的患者进行腋窝淋巴结清扫没有使患者获益 65。对于象ACOSOG Z0011试验中的1-2个前哨淋巴结转移、保乳并接受术后全乳放疗的患者，越来越多的医生接受不进行腋窝清扫 66。目前有研究正在
23、进行超声腋窝淋巴结阴性不进行前哨淋巴结活检的研究，但这一处理模式仍然是实验性质的 67。放疗对于许多乳腺癌患者，临床试验证据支持大分割放疗的有效性，如40 Gy分15次或42.5 Gy分16次68-70。这种短程全乳照射在便利性和成本方面具有明显的优势。在有经过选择的患者中，临床试验已经证实一些部分乳腺照射方法的安全性和有效性。目前部分乳房照射的主要问题是适宜人群的界定问题以及几个可用的术中及术后乳房局部放疗技术间证据级别的差异性问题71。 美国放疗学会（ASTRO）72和欧洲放疗学会（ESTRO）73基于以下因素提供了相似的指南，如年龄、BRCA1/2、肿瘤大小、切缘、ER状态、瘤灶数、组织
24、学、淋巴结状态以及新辅助治疗情况。部分乳房照射还需等待一些大型随机临床试验的成熟随访数据。在一些经过选择的病例中，“乳房内肿瘤复发”后的部分乳房再放疗可以考虑用来替代补救性乳房切除术，不过这一方法的长期安全性和有效性尚不明确 74。辅助化疗在辅助化疗中一个尚未解决的重点问题是Luminal A型或Luminal B型乳腺癌使用辅助化疗的指征问题。在一些前瞻性/回顾性研究中，21-基因复发评分（RS）技术将一些不能从化疗获益的淋巴结阴性患者75或淋巴结阳性患者76鉴别出来。这些基于随机试验的研究显示化疗获益仅限于那一组高21基因RS评分的患者。在另一个研究中，使用70-基因表达谱定义出的“预后好
25、”的那一组人群，即使没有接受化疗，其5年无远处复发生存期也非常优异 49。 PAM50分类法显示，与CMF方案比较，含蒽环类方案（CEF）并未使 Luminal A或Luminal B型乳腺癌获益77。 对于三阴乳腺癌的患者，最佳化疗方案尚未确定，但有证据支持含蒽环类和紫杉类方案，但不支持含贝伐单抗、铂类、卡培他滨、吉西他滨方案78。 对于内分泌无反应性乳腺癌，辅助化疗的标准持续时间尚未确定 79。新辅助化疗新辅助化疗与辅助化疗的目的是一样的，其终极目标都是为了肿瘤系统控制。所以新辅助化疗指南中的新辅助化疗方案通常类似于辅助化疗方案 80。 基于PAM50复发风险（ROR）评分研究表明，在低R
26、OR评分的人群中没有或极少新辅助化疗后达到pCR 22。其它的新辅助化疗研究发现70-基因预后好的表达谱人群以及21-基因RS评分人群达到pCR的可能性低81, 82。HER2靶向治疗临床试验结果支持曲妥珠单抗标准治疗时间是1年而不是更长7或更短8 83。内分泌治疗对于绝经前激素受体阳性乳腺癌，以它莫昔芬为基础的治疗是标准治疗。尚未解决的问题包括它莫昔芬联合抑制卵巢功能的必要性、用芳香化酶抑制剂联合卵巢功能抑制替代以它莫昔芬为基础的标准治疗的可能性。将来，SOFT研究与TEXT研究的研究结果将有助于解决这些问题46, 84。从ATLAS试验最近的证据表明，他莫昔芬5年的给药时间可能是适当的9。
27、对于绝经后内分泌治疗反应性乳腺癌患者，MA17试验确立了5年它莫昔芬后给予来曲唑强化治疗策略 85。该试验的最近分析提示从后续强化来曲唑治疗中获益较大的人群是那些在疾病诊断时未绝经，但服用5年它莫昔芬后达到绝经状态的患者86。芳香化酶抑制剂的不良反应限制了相当比例患者使用AIs，那些已经存在缺血性心血管疾病的患者也许尤其需要关注 87，88。年轻乳腺癌小于40岁的乳腺癌中三阴性和HER-2阳性乳腺癌发病率相对较高89。一项研究显示非常年轻患者，即35岁，如果患的是三阴乳腺癌，其新辅助化疗达到pCR可能性尤其高90。 对于年轻患者，诸如生育、性功能和照料幼儿等社会问题可能特别重要 91。随访许多
28、研究都显示，随访强度增加并未提高患者获益。至少有一些卫生保健服务单位随访工作是由肿瘤科护士承担的，并且这一模式替代临床专家监测可能是合理的 92。专家审议 本次会议专家组于大会前几个月就审议了一系列经过反复斟酌的问题，对于绝大多数问题采取“yes”、“no”或“弃权” 的投票形式进行决策，其中，如果专家组成员在某个问题上有兴趣冲突、或没有充分证据支持其对选项做出某一选择或他（或她）在某一问题上缺乏相关专业知识，会议组建议其选择“弃权”。专家组对每一个问题的投票记录详见补充附录S1中，可登陆Annals of Oncology online查阅。表2. 乳腺癌亚型的简易分类亚型临床-病理替代分类
29、备注LuminalA“Luminal A-like”具备以下所有条件:ER与PR 阳性HER2 阴性Ki-67 “低表达”a多基因表达分析提示复发风险“低” (如果该技术可用)b不同实验室之间Ki67“高表达”与“低表达”的切割点并不一致a。14% 这个切割点是基于一个实验室运用基因表达定义的luminalA型相关性分析得出的结果23。 与此相似的还有补充PgR在区分Luminal A-like与Luminal B-like中的价值，Prat等发现PgR20%为切割点来定义Luminal A-like与原生Luminal A 亚型符合度最好24。对于实验室来说，这些指标报告的质量控制非常重要。
30、luminalB“Luminal B-like (HER2 阴性)”ER 阳性HER2 阴性且至少具备以下条件之一：Ki-67 “高表达”PR “阴性或低表达”多基因表达分析提示复发风险“高” (如果该技术可用)b“Luminal B-like (HER2 阳性型)”ER 阳性HER2 过表达或扩增任何Ki-67任何PR“Luminal B-like”乳腺癌包括那些不具备上述Luminal A-like乳腺癌特征的luminal型乳腺癌。因此，无论是高的Ki-67 a值或低PR值（见上文）都可以用来区分“Luminal A-like”乳腺癌与“Luminal B-like (HER2阴性)乳腺
31、癌。Erb-B2过表达“HER2 阳性 (非luminal型)”HER2 过表达或扩增ER与PgR 阴性“Basal-like”“三阴性 (导管型)”ER 与PR 阴性HER2 阴性原生“basal-like”型中有80是三阴性乳腺癌。某些低ER阳性染色乳腺癌如果运用多基因表达分析则会发现可能聚集着非luminal亚型乳腺癌。 “三阴性”还包括一些特殊的组织学类型，如腺样囊性癌。a绝大多数专家组成员投票认为20的阈值才是代表Ki-67高表达的状态。另外，出于担心不同实验室之间Ki67检测差异性较大26以及由此可能导致那些从化疗中获益的luminal型乳腺癌治疗不足，所以一些实验室（根据当地实验
32、室具体情况）会用较低的切割点来定义Ki-67“高表达”，或如果具备多基因表达检测的话则采信该项技术的分析结果。b虽然不管是21基因RS还是70基因表达谱都不是用来定义乳腺癌亚型的，但是研究显示90%的低21基因RS乳腺癌与80%的70基因低复发风险表达谱的乳腺癌是luminalA型乳腺癌95。所以，由于少数专家的强烈建议，这个因素在初稿第一轮征询意见后的专家审议期间被加入到luminalA型乳腺癌的鉴别中。原发灶的手术专家组认为保乳手术治疗的绝对禁忌症几乎没有。只有一项被认为是绝对禁忌症，就是切缘经过反复切除仍有浸润癌或DCIS成分。近四分之三的专家觉得最小且可被接受的切缘是“浸润性肿瘤没有墨
33、水染色”（即无瘤切缘），而其他大部分专家愿意接受的最小间隙为1mm。专家几乎一致认为如果术后不能提供放疗（如有放疗指征，见下述放疗部分）则保乳手术不应该进行。大部分专家认为以下因素是保乳手术的相对禁忌症而不是绝对禁忌症，包括：非常年轻（ 5cm、炎性乳腺癌、4个或更多的淋巴结转移、或者ER阳性但表达非常低（例如5）可能也不会受益上述的分子诊断技术，因为只要具备这些因素可能都会给予化疗。因此，专家组认为那些化疗指征不确定的患者可能会从分子诊断中获益，包括部分淋巴结阴性患者、1-3枚淋巴结阳性患者以及35岁患者。专家组认为出于治疗目的而确定HER2状态时，不需要考虑17号染色体多体性、或HER2表
34、达的异质性。绝经前辅助内分泌治疗专家组大部分成员认为单用它莫昔芬是绝经前患者毫无争议的辅助内分泌治疗方法。鉴于最近的试验证明，专家组认为至少有一些患者它莫昔芬应该治疗持续时间为10年，但是并非所有患者都可能需要这样。大多数小组成员认为在使用它莫昔芬时无需加用卵巢功能抑制，但在40岁患者群中，赞成在使用他莫昔芬时加用卵巢功能抑制与反对的各占一半。大多数专家认为卵巢功能抑制单用与卵巢功能抑制联合AIs作为绝经前患者辅助内分泌治疗是不合适的，除非有它莫昔芬使用禁忌。绝经后辅助内分泌治疗专家组强烈认为，一些绝经后妇女可以单用他莫昔芬治疗。尽管起始使用AI是高危患者的首选，但是，选择使用AI时是否应该起
35、始运用问题上专家组各有一半支持。大多数专家认为如果临床需要，起始AI治疗2年后可以用它莫昔芬来替换AI。对于淋巴结阳性而不是阴性乳腺癌患者、初始使用它莫昔芬治疗或初始AI治疗5年者，专家组强烈支持进行超过5年内分泌治疗的AI强化治疗。在这一治疗策略中，AI延长治疗时间是否超过5年上专家组成员支持与反对各占一半。尽管并无直接研究5年AI之后用它莫昔芬来强化治疗，但专家组认为值得考虑。辅助化疗专家组确认具备下列因素主张化疗：组织学3级、Ki-67高表达、低HR状态、HER2阳性或三阴性乳腺癌、高21基因RS评分、70-基因表达谱提示高复发风险以及超过三个淋巴结转移。尽管大多数专家认为淋巴结阳性本身
36、并非化疗指征，但对于4个淋巴结转移者，又很少有专家选择放弃化疗。淋巴管侵犯并不被认为是化疗指征，而“年轻”（35岁）是否是化疗指征上，专家组支持与反对的各占一半。专家组强烈认为是Luminal A-like乳腺癌“对化疗反应较弱”，但可以根据肿瘤体积大小、复发风险评估或患者个人意愿，在内分泌治疗的基础上加上化疗。专家组未为这一类患者选择具体的化疗方案，但表示任何标准化疗方案，包括第一代和第二代的化疗方案（如CMF、AC、TC方案）都可以考虑。对于Luminal B（HER2阴性）型乳腺癌患者，多数专家考虑化疗。该型患者的化疗方案一般应包含蒽环类和（微弱多数专家认为）紫杉类方案。有半数专家认为应
37、提供至少6个周期化疗，但专家组并不支持专用剂量密集方案。对于HER2阳性型乳腺癌患者，专家组强烈认为，虽然没有特别优选的方案，但化疗方案应包括紫杉类，并且大多数专家认为蒽环类也应该被包括。对于“basal-like” (三阴导管型) 乳腺癌，专家组强烈支持蒽环类联合紫杉类方案，但认为并不特别需要含铂类、或强调烷化剂类的方案。尽管剂量密集方案在三阴性乳腺癌的作用上没有达成明确的共识，但是少数专家坚定地表示支持三阴乳腺癌选用该方案。一般认为，影响化疗方案选择的因素是：有保留生育功能的愿望、避免脱发和并存疾病，而不是乳腺癌亚型或存在BRCA1或BRCA2基因突变。生理年龄较大不应该影响化疗方案的选择
38、 119，但要考虑到并存疾病的评估与一般健康评估，这在老年乳腺癌中尤为重要。抗-HER2治疗对于HER2扩增或过度表达的患者，专家组认为，肿瘤5mm是曲妥珠单抗治疗指征，但有些专家组成员不管肿瘤多大都会进行曲妥珠单抗治疗。绝大多数专家觉得曲妥珠单抗应该与紫杉类药物同时联合使用，但不应该与蒽环类同时联合。专家组准备支持单用曲妥珠单抗（如果可以进行内分泌治疗则联合内分泌治疗），单仅限于那些有化疗禁忌的患者。专家组一致认为，曲妥珠单抗的给药持续时间应为1年。新辅助化疗对于新辅助化疗除了降期之外是否会给患者带来获益，在这个问题上专家组意见出现分歧。全程新辅助化疗后，不管是否达到pCR，专家组都不支持在
39、术后再补充额外辅助化疗。大多专家认为当给予新辅助化疗时就应该在术前给完全程，除非是进行临床试验。对于还没有完成全程新辅助化疗就手术的患者，大多数专家会在术后补充完成整个疗程化疗。新辅助抗-HER2治疗对于HER2阳性乳腺癌，专家组强烈认为新辅助治疗应包括抗HER2药物，且多数专家建议化疗加单独曲妥珠单抗（意即不联合其它抗-HER2药物如拉帕替尼、帕妥珠单抗的双靶向治疗-译者注）。新辅助内分泌治疗专家组强烈支持单纯内分泌治疗作为激素受体强阳性且低增殖状态的绝经后乳腺癌的新辅助治疗，并且多数专家认为新辅助内分泌治疗时间应该以持续用到治疗反应最大化为准。二膦酸盐专家组认为一些情况下使用二膦酸盐可能会达到改善无病生存（DFS）的目的，但是并不支持为了改善DFS而使用二膦酸盐来治疗任何乳腺癌患者，尽管少数专家坚定认为那些接受LHRHa加它莫昔芬的患者或接近绝经的患者或许会从这种治疗策略中获益。地诺单抗在乳腺癌辅助治疗中使用并未获得专家组支持。随访大部分专家认为即刻治疗（即不包括长期的内分泌治疗-译者注）后定期随访是恰当的，但认为这部分工作可以由护理专家负责，而不是外科医生或肿瘤科医生。专家组大多数成员还认为应该通过医护人员而
