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1、,总论,内分泌与临床内分泌学一 腺体内分泌学的研究二 组织内分泌学的研究三 分子内分泌学的研究,激素的作用机制,一 肽类、生物胺和前列腺素 膜受体与cAMP为第二信使的激素 膜受体与IP3、Ca2+为第二信使的激素 胰岛素、膜受体、第二信使不明的激 素二 类固醇等核受体(胞内受体)激素,内分泌系统功能调节,神经和内分泌系 的相互调节内分泌系统的反馈调节免疫系统与内分泌功能,内分泌病的分类,一 下丘脑 二 垂体 三 甲状腺四 甲旁腺 五 肾上腺 六 胰岛性腺 八 肾脏异位内分泌综合症 十 多发性内分泌疾病,内分泌诊断原则,内分泌防治原则,第一章 总论,内分泌系统,1、传统概念：无管道输送激素的腺
2、体 垂体甲状腺（肾上腺、性腺、乳腺、骨）轴系概念 2、现代认为：生殖衰老 1）人体内分泌腺 代谢过程 体内环境稳定 脏器功能 适应外界变化 生长发育 维持生命 2）某些脏器内分泌组织体液调节系统 3、范围：内科,内分泌学与临床内分泌学,分泌学的发展史,历史：早在公元前400年 黄帝内经已有“消渴”“消痒”等记载。春秋战国已有瘿瘤的描述，应用海藻等中药治疗甲状腺肿，近百年分为三个阶段：1：19世纪初腺体内分泌学研究（发展缓慢，距今230年前），单纯性甲状腺肿瘿。2：20世纪60年代组织内分泌学的研究3：20世纪80年代分子内分泌学的研究,1、内分泌学的研究（1849-1959）经典内分泌学的研究
3、,内容：内分泌腺体功能及从腺体中提纯激素,1）切除腺体 功能低下 从该腺体中提纯激素替代治疗 替代过度功能亢进2）激素的生化、生理、药理性能和制备其衍生物某方面的研究 3）主要腺体：垂体 甲状腺 T3、T4 性腺 E2、T、P 肾上腺 F、醛固酮、去甲肾上腺素、肾上腺素 乳房 泌乳 骨骼 生长发育 皮肤 色素、毛发等,2、组织内分泌学,20世纪60年代后，放射免疫和免疫细胞化学鉴定（放免应用，60年代后）APUD系统。,3、分子内分泌学,激素的作用机制,一、据受体激素分两大类,二、肽、蛋白质、儿茶酚胺类,第二信使,三、膜受体,大部分激素为质膜受体，为整合蛋白分子的大部分嵌入膜内，与部分糖链突出
4、膜外侧（激素识别区）。,1、结合特点,1)专一性：与专一的受体结合产生作用，原则上只有一种激素与一种受体结合，少数非此：肾上腺素和去甲肾上腺素对不同的靶细胞则有、等受体，与不同受体结合产生不同的效应。同一靶细胞受体与不同激素结合产生相同的效应。2)高度亲和力：激素在细胞外液中浓度只有10-8-12 mmol/L，靶细胞能对微小的改变做出迅速的明显反应，排除诸多的高浓度大分子的蛋白等干扰。3)结合反应的可逆性 4)结合可饱和性：在一定范围内激素浓度升高，与受体结合增多，效应增强，达到一定程度饱和。此时，浓度继续升高，结合不增多。,2、膜受体激素调节原理,化学本质 蛋白质、多肽、儿茶酚胺类（第一信
5、使）激素与受体结合 复合物，受体构象改变 触发鸟苷酸结合蛋白（guanylate binding protein,简称G蛋白）（G，Gs）与GPT结合，生成G-GTP，为GTP 的活化形式 可激活或抑制细胞内测缘的腺苷酸环化酶（adenylate cyclase,AC）催化ATP产生第二信使CAMP 一系列反应 效应（激素的作用）。以上为E.Sutherlad50年代提出的：Second messenger theory第二信使学说。,肾上腺与膜2受体结合时，能抑制AC活性，使CAMP减少。肾上腺与膜受体结合时，能使AC活性升高，使CAMP增多前者为抑制性（inhibitory,I,Hi,Gi
6、,Ri）后者为兴奋性（stimutory,S,Hs,Gs,Rs）,Hs Hi GTP GTP GDP-s、GDP-1 无活性 GDP GDP 无活性 AC GDP-s GDP-i()()ATP cAMP,受体的结构与功能,与激素结合受体功能 传导信息,传递信息的机制和方式,受体本身构成离子通道,当结合域与配体结合后 受体变构 使通道关闭或开放，引发或阻断阳离子或阴离子的流动 传递信息。如：乙酰胆碱受体：神经元的烟碱型（N型）乙酰胆碱受体，由5个亚基在细胞膜内呈五边型排列，围成离子通道，当它与乙酰胆碱结合时，膜通道开放，膜外的阳离子（钠离子）内流，引起突触后膜的电位变化。氨基丁酸受体有A、B两种
7、亚型。,2、受体G蛋白效应蛋白质型,各种信息物质与细胞受体结合后 受体变构 激活效应蛋白质（酶或其他蛋白质）催化一些小分子化学物质（第二信使，真核细胞内为G蛋白）进入细胞液内引起相应生物效应。,H+R后,G蛋白 三聚体 1）可结合 调节亚 鸟苷酸 基的功能 GDP GTP 2）GTP酶活性，可水解GTP,G蛋白 受体激活 GDP 无活性三聚体 G蛋白 GTP 游离使激素受体分离 G蛋白 GTP 激活AC CAMP 产生第二信使效应,胰岛素样 生长激素 肽类激素 神经递质,生长因子 催乳素 神经递质 氨基酸,细胞因子 前列腺素 含内在激酶 与激酶连接 偶联G蛋白 配基把闸的 的受体 的受体 的受
8、体 离子通道 酪氨酸激酶 受体外 AC、AG 丝氨酸激酶 酪氨酸激酶 磷脂酶C 苏氨酸激酶 底物 第二信使cAMP、IP3 Ca2+、Na+cGMP、Ca2+、DAG K+、Cl+蛋白磷酸化 蛋白磷酸化 蛋白磷酸化 磷酸化介导的生物作用 非磷酸化介 导生物作用 酶活性增强或抑制DNA和RNA 合成,蛋白合成 膜功能:葡萄糖,氨基酸转运,细胞生长和分化,膜表面受体作用机制,激素 图1 膜反应 膜 生物效应 IP3：三磷酸甘油 Tyr-P：酪氨酸蛋白激酶 DAG：二脂酰甘油，激活蛋白激酶C,第二信使环磷腺苷、钙、DAG、Tyr-P环鸟腺苷、IP3 酶抑制或激活 蛋白质合成 核内DNA、RNA合成,
9、细胞运输,3、受体酪氨酸蛋白激酶型,胰岛素、生长因子的受体本身具有酪氨酸蛋白激酶活性(tyrosine kinase)，有跨膜糖蛋白、胞外部分结合区。,图二,类别：受体激素 G蛋白耦联受体 配体：胰岛素、多肽、生物胺 生长因子、前列腺素 H H R R G 效应物 酪氨酸 蛋白激酶 磷酸化介导作用 蛋白激酶 第二信使,NH3 NH3 S-S 富含半胱氨 NH3 S-S S-S NH3 酸域 COO COOP-Tyr Tyr-P P-Tyr 酪氨酸蛋白激酶域 Tyr-P COO COO 胰岛素受体模式,4受体转录因子型细胞内受体（类固醇、甲状腺激素）,受体C端有结合区，邻近该结合域有N端DNA结
10、合域，共60个氨基酸组成。,作用机理,受体 调控区（易变）结合区（高度保守）结合DNA 二个锌指形成蛋白表面，与激素结合前，与热休克蛋白 结合 结合激素后，热休克蛋白解离 受体激活 激活激素的启动因子结合区+热休克蛋白 R 调控区 促进转录，mRNA H 受体构象改变、激活 转录、mRNA形成,核受体的作用机制,图三 类固醇激素 膜内受体 mRNA 蛋白质合成 T3、T4 维甲酸,三胞内受体激素的调节,主要激素类固醇激素：E、P、T、1,25(OH)2D3、F、Aldo 胺类：甲状腺激素、维甲酸（受体存在于细胞浆内）激素为脂溶性，自由通过细胞膜，在细胞中与受体结合 刺激受体变构 有活性的激素受
11、体复合物 进入核中，识别染色质上DNA区段并与其结合 基因活化 促进特异mRNA转录 增进效应蛋白或酶的合成。,H+代谢应答 蛋白酶 mRNA mRNA 转录,R,类固醇激素的作用机制,细胞质 细胞核受体 结合 类固醇 活化的类固醇 反应元件 mRNA 受体复合物 染色质DNA 前体类固醇 受体 类固醇复合体 mRNA 结合和转位 mRNA 粗面内质网 核糖体 生物反应 蛋白合成,类固醇激素及甲状腺激素、维甲酸类促进蛋白质及酶的合成,激素,内分泌系统的功能调节,一、神经和内分泌系统的相互调节,神经系统 内分泌系统 CRH ACTH 下丘脑 垂体后叶 GRH、GHIH GH 调节 GnRH LH
12、、FSH NE、DA、Ach、5-HT 肿瘤 性早熟 甲状腺激素下降 呆小 F减少 激动,二、内分泌系统的反馈调节,下丘脑、垂体、靶腺激素 下丘脑 TRH兴奋，分泌激素增多（+）()后者反作用于垂体和下丘脑 垂体 TSH对相应激素起兴奋作用为正反馈（+）()对相应激素起兴奋作用为负反馈 甲状腺 T3、T4,三、免疫系统与内分泌系统,免疫球蛋白、淋巴因子、细胞因子、白介素、ACTH、皮质醇 神经、内分泌、免疫三个系统.,内分泌病的分类,功能 亢进 减退部位 原发性 继发性病因：遗传、自身免疫、炎症、肿瘤、手术、放射等,一、下丘脑：功能性、器质性,二、垂体,下丘脑垂体性尿崩症 下丘脑神经垂体病 抗
13、ADH分泌失调症 功能亢进：巨人症、肢端肥大症腺垂体 垂体侏儒症 功能减退 席汉氏、西蒙氏 垂体瘤空泡蝶鞍,三、甲状腺,功能性亢进、减退单纯性甲状腺肿甲状腺炎 急性 亚急性 慢性淋巴细胞性甲状腺结节和肿瘤甲状腺先天性缺陷、异位、畸形,四、甲状旁腺,甲旁亢 甲旁减 假性甲旁减,五、肾上腺,急性：危象 皮质疾病 减退 慢性：Addisons 糖皮质激素 亢进：Cushings 盐皮质激素：原发性醛固酮增多症 性激素：先天性,六、胃肠、胰岛,DM胰岛素瘤胰高血糖瘤胃泌素瘤舒血管肠肽瘤生长抑素瘤类钙,七、卵巢,囊肿、肿瘤,八、睾丸,减退 肿瘤,八、肾脏,Batters 肾素瘤,十、非内分泌瘤引起的异位激素分泌综合症,十一、多发性内分泌病,多内分泌腺肿瘤型 Wermer综合症型 Sipple综合症型 神经节瘤伴类马凡征 多腺体自身免疫病Schmidr综合症：甲减+糖尿病+Addisons,内分泌病诊断原则,一、功能诊断 症状+体征实验室：1）代谢紊乱证据 2）激素分泌异常 3）内分泌动态功 能试验放射性同位素 细胞穿刺 骨密度仪测定,二、定位诊断 同位素扫描 CT、MRI B超 三、病因诊断 免疫学鉴定 组织病理鉴定 细胞染色体、HLA鉴定遗传基因,内分泌疾病防治原则,多切、少补,谢谢,
