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1、安全岂止一面再谈降糖药物治疗的安全性,主要内容,关注药物治疗的有效性和安全性谈口服降糖药治疗的安全性-低血糖安全性-肾脏安全性-心血管安全性-肿瘤安全性,关注药物治疗的有效性和安全性,药物治疗的目的,？,全世界1/3患者的死亡不是由于疾病本身，而是不合理用药所致。WHO,药品安全问题是患者死亡的重要原因之一,1.Lazarou J,et al.JAMA 1998,279:1200.2.国家食品药品监督管理局官方数据3.杨建哲等.延安大学学报（医学科学版）,2006;4:79.,ADR：不良反应,不良反应,住院患者ADR死亡率0.32%1,每年致死性ADR超过1万例1,居人口死亡原因排名第4位1
2、,ADR中处方药占97.4%2,每年因不良反应入院250万3,每年因不良反应死亡19.3万3,美国,中国,药物不良反应是人类健康的巨大威胁,我国药品安全问题应受到重视,2006年国家药品不良反应监测中心共收到药品不良反应病例报告近37万份，全国每百万人口平均药品不良反应病例报告284份。,中国国家食品与药品监督管理局官方网站,药物治疗必须兼顾有效性和安全性,诺和龙 全面控制血糖,1 Sheehan MT,et al.,Clinical Medicine 7(5):319-335,较基线下降值,诺和龙 显著降低HbA1c的同时有效控制餐后及空腹血糖（与基线相比）,在中国人群中进行的3705研究：
3、瑞格列奈有效降低HbA1c,诺和龙,与基线相比，P0.05,与基线相比，P0.05,10.73,*6.68,0,2,4,6,8,10,12,baseline,Rep,change in HbA1c(%),诺和龙 联合二甲双胍,HbA1c=7%,HbA1c=6.5%,10.91,0,2,4,6,8,10,12,baseline,Rep+Met,change in HbA1c(%),*6.4,主要内容,关注药物治疗的有效性和安全性谈口服降糖药治疗的安全性-低血糖安全性-肾脏安全性-心血管安全性-肿瘤安全性,在2型糖尿病的治疗中：低血糖无法回避，是达标的最大障碍,1.数据来源：ADA2008年会,2
4、.UKPDS Group(33).Lancet 1998;352:837-853.,1,VADT证实：低血糖是心血管风险和死亡的预测因素,0 2 4 6 8 10 12 14 16,RR P值 1.008 0.0400（1.029，3.432）3.726 0.0117（1.340，10.366）6.370 0.0001（2.570，15.790）,主要终点CVD死亡全因死亡,严重低血糖对主要终点、心血管死亡及全因死亡的预测结果汇总,有利 不利,注：主要终点为发生任一大血管事件，包括心肌梗死、卒中、充血性心力衰竭新发或加重、缺血性坏疽截肢、冠心病 干预治疗或周围血管病和心血管死亡。,Duckwo
5、rth w.N Engl J Med 2009;360:129-39,“一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处”,Philp E Cryer,Prof.Philp E Cryer,Cryer PE et al.Diabetes Care.2003 June;26（6）:1902-1910.,诺和龙 严重低血糖发生率较磺脲类药物减少约60%,Nattrass and Lauritzen.International Journal of Obesity(2000)24,Suppl 3,S21S31,对4项为期一年的双盲、比较研究进行荟萃分析,0,0
6、.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,低血糖发生率（%）,*诺和龙 vs.磺脲类:p0.03,诺和龙,格列本脲,格列齐特,格列吡嗪,磺脲类汇总,*,诺和龙 严重低血糖罕见,20%,使用诺和龙,5985人,49人次,发生低血糖事件,5人次,严重低血糖,大型德国研究发现，5985例2型糖尿病患者，只有49人次的低血糖事件发生0.8%，而严重低血糖罕见,R Landgraf et al.International Journal of Obesity 2000;24(Suppl 3):S38-S44.,诺和龙 治疗后担心低血糖的患者显著减少,R Landgraf et al.Internat
7、ional Journal of Obesity 2000;24(Suppl 3):S38-S44.,主要内容,关注药物治疗的有效性和安全性谈口服降糖药治疗的安全性-低血糖安全性-肾脏安全性-心血管安全性-肿瘤安全性,肾功能随年龄增加而减退,301医院老年内分泌科住院病人资料,肾脏损害的2型糖尿病患者对OHA的顾虑,肾功减退增加低血糖发生风险,Moen MF,et al.Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:11211127.,血糖50mg/dl,50血糖60mg/dl,60血糖70mg/dl,+CKD,+DM,-CKD,+DM,+CKD,-DM,Ref:-CKD,-DM,
8、相对风险比,所有P0.0001,(95%CI),诺和龙 卓越的肾脏安全性,Hasslacher C,et al.Diabetes Care2003;26(3):886-891,结论：在继续使用研究前降糖药的导入期内，低血糖患者比例随肾功能严重程度而增加（P=0.007）；而在不同肾功能损害患者，使用诺和龙维持治疗不显著增加低血糖发生率，且低血糖发生率和肾脏损害程度不显著相关（P=0.074）,低血糖的发生率（%）,诺和龙 无肾功能不全禁忌症,参考FDA/EMEA/SFDA批准的药品说明书,主要内容,关注药物治疗的有效性和安全性谈口服降糖药治疗的安全性-低血糖安全性-肾脏安全性-心血管安全性-肿
9、瘤安全性,2010年“文迪雅”事件引发对降糖药物心血管安全性的关注,2000年上市；2006年全球服用文迪雅患者超过600万2007年5月21日，Steven E.Nissen 在NEJM发表文章，结果提示：“文迪雅显著增加心肌梗死危险（RR 1.43，P=0.03），增加心血管疾病所引起的死亡危险。”2010年9月24日，FDA与EMA同时发表声明严格限制文迪雅使用不在新病人中处方文迪雅2010年10月16日，SFDA发布药物不良反应通报，提出需要警惕罗格列酮的心血管系统的不良反应,瑞格列奈可显著降低心血管危险因子水平,诺和龙在改善餐后2h的代谢、凝血和氧化应激方面显著优于格列美脲,Rizz
10、o MR,et al.Repaglinide has more beneficial effect on cardiovascular risk factors than glimepiride:data from meal-test study.Diabetes Metab.2005;31:255-260.,瑞格列奈可减退颈动脉内膜中层厚度,使用诺和龙良好地控制餐后血糖，可改善动脉粥样硬化的发生及发展,服药前,服药后,服药前,服药后,诺和龙,格列本脲,P0.05,Esposito K,et al.,Regression of carotid atherosclerosis by contro
11、l of postprandial hyperglycemia in Type 2 Diabetes Mellitus.Circulation.2004;110:214-219,评估心血管死亡风险的丹麦研究：瑞格列奈具有心血管保护的趋势,Schramm KT,et al.,Differences in risk of cardiovascular death according to type of oral glucose-lowering therapy in patients with diabetes:nationwide study.69th ADA.Oral Presentatio
12、n.,主要内容,关注药物治疗的有效性和安全性谈口服降糖药治疗的安全性-低血糖安全性-肾脏安全性-心血管安全性-肿瘤安全性,糖尿病&肿瘤风险荟萃分析,2005-2007,EASD Website,胰腺癌,结直肠癌,膀胱癌,前列腺癌,乳腺癌,子宫内膜癌,ADA-ACS共识糖尿病与癌症风险可能的生物学联系,糖尿病与癌症并无因果关联，但糖尿病的某些生物学机制可能影响肿瘤的进展：如高血糖、慢性炎症等近年来一些研究提示糖尿病治疗如甘精胰岛素或口服降糖药可能增加特定肿瘤风险，引起业内关注,Giovannucci E et al.Diabetes Care 2010,33：1674-1685,“艾可拓事件”,
13、2011年6月13日法国宣布：暂停使用含吡格列酮的药物（包括艾可拓及其合剂）德国随后宣布：不建议在新诊断的糖尿病人中使用含吡格列酮的药物EMA表示会继续关注含吡格列酮的药物的安全性，并在随后发表声明。6月15日FDA网站发文：吡格列酮（艾可拓）使用超过1年可能增加膀胱癌的发生，要求武田公司将此警告增加至艾可拓说明书中。,吡格列酮（艾可拓）,噻唑唍二酮类，日本Takeda公司生产，1999年上市FDA：在吡格列酮临床前动物实验中，研究人员发现实验大鼠在接受吡格列酮而血药浓度达到临床用药血药浓度水平时，会罹患膀胱癌 说明书中“毒理研究”部分注明：对大鼠及小鼠进行管饲法口服用药24个月的试验，在雄性
14、大白鼠3.6 mg/kg/日组中，出现膀胱肿瘤,FDA2010年9月17日药品安全警报艾可拓中文说明书,EASD Website,PROActive 研究：与安慰剂相比，吡格列酮增加膀胱癌发生,Adapted from Dormandy et al.Lancet 2005,一项为期十年的观察性队列研究和巢式病例对照研究。入组超过40岁的糖尿病患者（排除之前已患有膀胱癌或者随访六个月内患膀胱癌者）队列总计包括193,099名糖尿病患者主要研究终点新确诊的膀胱癌事件，暴露药物为吡格列酮，用药量、用药时间以及潜在的混杂因素也被包含在研究中,James D,et al.Diabetes Care.20
15、11;34:916-22,五年中期分析结果随着用药剂量及时间的增加，膀胱癌风险上升,James D,et al.Diabetes Care.2011;34:916-22,最近的一些研究结果,一项在法国做的回顾性研究：N1.5 million,糖尿病患者,长达4年的随访(2006-2009).研究结果：服用吡格列酮的患者与服用其它降糖药的患者相比，膀胱癌的患病风险明显增加(HR 1.22;95%CI 1.03 to 1.43).,ADA、ACS共识列奈类药物与肿瘤,目前为止，无任何证据提示格列奈类药物与肿瘤风险相关 诺和龙【药理毒理】：临床前安全性数据根据传统的安全性药理学试验、重复给药毒性试验
16、、遗传毒性试验和致癌可能性试验，临床前数据没有显示对人体有特殊危害。,Giovannucci E et al.Diabetes Care 2010,33：1674-1685诺和龙说明书,总 结,糖尿病治疗在关注疗效同时，必须关注药物安全性口服降糖药物的安全绝不止一面：-应包含降低低血糖风险、-肾脏安全性稿-减少心血管风险-关注药物的肿瘤风险瑞格列奈（诺和龙）临床研究显示低血糖风险更低肾脏安全性高具有心血管保护趋势无肿瘤风险顾虑,FDA 于2011年6月15日发表通告：谨慎使用吡格列酮，关注其肿瘤风险,在膀胱癌患者中禁用艾可拓（吡格列酮）在有膀胱癌病史的患者中慎用吡格列酮除考虑吡格列酮的降糖效益
17、外，同时要关注其可能导致的癌症复发的风险。,建议问题,您如何看待吡格列酮事件？此事件是否会影响您对口服降糖药的处方？您是否认同诺和龙的心血管保护趋势（作用）？,At last！利拉鲁肽的简单介绍,利拉鲁肽（诺和力）更具优势的肠促胰岛素治疗药物,利拉鲁肽：人GLP-1类似物保持高度同源性,Knudsen et al.J Med Chem 2000;43:16649;Degn et al.Diabetes 2004;53:118794,34,34,被DPP-IV酶降解,从皮下组织缓慢吸收不被DPP-IV酶降解，不从肾脏滤过血浆半衰期13小时，降糖作用24小时,26,*Time of day=07:
18、0009:00,*Time of day=17:0019:00,Rosenstock et al.Diabetes 2009,与艾塞那肽相比，利拉鲁肽药代动力学曲线平稳，能够保证24小时有效,利拉鲁肽降低HbA1c显著优于艾塞那肽,利拉鲁肽,艾塞那肽,利拉鲁肽利拉鲁肽,艾塞那肽利拉鲁肽,0,HbA1c目标值,均值(2标准误)其中所用026周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据,7.21%,6.95%,p0.0001,Buse et al.Lancet 2009;374(9683):3947(LEAD-6);Buse et al.Diabetes Care 2010;33:1300-03
19、(LEAD-6 Ext),治疗时间(周),2640周HbA1c水平变化(%),艾塞那肽利拉鲁肽,利拉鲁肽 利拉鲁肽,-0.32,-0.06,p0.0001,HbA1c的变化(%),恶心发生率,Buse et al.Lancet 2009;374(9683):3947(LEAD-6);Buse et al.Diabetes Care 2010;33:1300-03(LEAD-6 Ext),图中数据是指暴露治疗的患者数量(%)(安全性人群);第26周全人群变化值的估计治疗间差异*p0.0001,所用026周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据,治疗时间(周),0,2,4,6,8,10,12
20、,14,16,18,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,受试者比例(%),艾塞那肽10 g BID,利拉鲁肽 1.8 mg OD,*,已知GLP-1受体激动剂与 DPP-4抑制剂特点,Both p0.0001,0.0,利拉鲁肽降低HbA1c显著优于西格列汀,Pratley R et al.,Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.,治疗时间(周),HbA1c的变化(%),利拉鲁肽1.2mg,利拉鲁肽1.8mg,西格列汀100mg,利拉鲁肽对体重的改善显著优于西格列汀,Pratley R et al.,Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.,Mean(1.96 SE);data are from the full analysis set,LOCF,体重变化（Kg）,治疗时间(周),利拉鲁肽1.2mg,利拉鲁肽1.8mg,西格列汀100mg,谢谢大家！,
