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1、再谈人血白蛋白在危重患者中的应用,王志刚河北省人民医院重症医学科2013-7-24,主要内容,概述低白蛋白血症的原因低白蛋白血症与预后HSA在液体复苏中的应用HSA的其他用途,人血白蛋白(human serum albumin，HSA)是由肝脏合成的一种小分子量、非糖基化、带负电荷的血清蛋白，具有物质结合、运输、抗氧化以及酶活性等多种功能。,Albumin:biochemical properties and therapeutic potential.Hepatology,2005,41(6):1211-1219.,HSA分子量约66000，等电点为4.7，由585个氨基酸组成，血浆中的正常
2、值为4050g/L，是血浆中含量最高的蛋白质。肝脏是人类血浆白蛋白的主要合成场所，营养中等的健康人每天可合成130200mg/kg。合成后经淋巴进入血循环而分布于全身的血液和体液中，并在血管内外经常互相交换，保持平衡。,影响白蛋白合成的主要控制因素为:(1)可的松和甲状腺激素水平；(2)内环境的胶体渗透压。胰岛素、甲状腺素、可的松刺激白蛋白产生，而生长激素虽然可以减少尿氮丢失，但对合成白蛋白没有明显的作用。渗透压降低时肝细胞的白蛋白合成加速，分解代谢减慢；渗透压超过正常则合成减慢，分解代谢加速。,Serum albumin:touchstone or totem?Anaesthesia,199
3、8;53:789-803,白蛋白的合成量没有限制，而且合成的白蛋白在体内也不累积存储。人体内白蛋白总量为300 克左右，约40%在血浆交换池中，60%位于血管外(与组织结合,不在循环内)。每天白蛋白在血管内皮上以9-12g 速率或人体总白蛋白的4%分解代谢。通过核素标记蛋白可检测体内白蛋白内皮上的分布。起初2h，毛细血管转移交换率以每小时4.5%快速血浆清除，此分布的半衰期大约15h，然后以每日3.7%进行较慢的血浆清除，半衰期大约19d。,The role of albumin in critical illness Br J Anaeth,2000;85:599-610,正常情况下,白蛋白
4、从毛细血管壁至组织间隙,通过淋巴系统重回到血管内，白蛋白循环一次的半衰期是16h。白蛋白的毛细血管壁移动可由毛细血管转移漏出率(TER)来测得,TER 是每小时血管内白蛋白的漏出率，大约4%5%。TER 由毛细血管和组织间隙的游离白蛋白浓度决定。白蛋白毛细血管通透率、溶解度、溶质转移与通过毛细血管壁的电荷有一定关系。,血管内皮表面(ESL)有一层血管内皮表层，在电镜下观察呈0.41.2m厚的膜，是防止蛋白质漏出血管外的重要屏障。ESL由吸收的血浆白蛋白和内皮细胞膜结合的多糖-蛋白质复合物与流动的血浆形成动态平衡。白蛋白与多糖-蛋白质复合物的结合是由两性白蛋白分子上携带正电荷的精氨酸、赖氨酸残基
5、与多糖-蛋白质复合物上带负电荷的硫酸基团通过静电吸引而实现的。,Contrasting effects of colloid and crystalloid resuscitation fluids on cardiac vascular permeability.Anesthesiology,2006,104(6):1223-1231.,HAS的功能,容量作用：维持胶体渗透压非容量作用：协调保护血管内皮细胞完整性能结合转运许多内源性和外源性化合物抗氧化创伤修复保护血细胞，调节凝血功能抗炎作用,HSA是小分子蛋白，易溶于水，其表面的负电荷可吸引钠离子，从而保留水分。每克白蛋白可产生5.5mmH
6、g的COP，(每克球蛋白仅产生1.4mmHgCOP),可贡献70%80%的血浆胶体渗透压。在血循环中,每克白蛋白可结合18mL水，能阻止液体从血管内向血管外扩散。每5g白蛋白与100mL血浆或200mL全血保留循环内水分的能力相当。5%白蛋白为等渗白蛋白;20%、25%白蛋白为高渗白蛋白。,维持胶体渗透压,生理情况下，HSA主要以带一个自由硫氢基的还原形式存在(HSA-SH)，也称硫基白蛋白。半胱氨酸-34的硫氢基部分有助于硫醇化作用和亚硝基化进程，这与HSA在体内的多种作用有关。小部分HSA以二硫化物形式存在，且含量随年龄增长而增高，在氧化应激等疾病状态时也会增高。,Aging-relate
7、d changes in the thiol/disulfide redoxstate:implications for the use of thiol antioxidants J.Exp Gerontol,2002,37(12):1333-1345.,抗氧化作用,结合转运药物,白蛋白带有19 个高纯负电荷,同时分子结构中有77%的螺旋份额,对各有机和无机小分子均具有高度可逆性结合能力,能产生强大的运输作用,如脂肪酸、激素、胆红素、离子、一氧化氮、花生四稀酸代谢物和药物等。因此,如果血浆中白蛋白的浓度下降则可能导致胆汁酸淤积,游离药物浓度增加等,进而引起毒性反应。纠正低蛋白血症使临床获益也
8、可能和此功能有关,白蛋白作为药物载体的应用已越来越广泛，其载药方式主要有两种:一是使药物和白蛋白载体间产生分子链接形成白蛋白化药物，即化学偶联的白蛋白载药。可改善药物的药代动力学特性，如延长药物半衰期，增强药物活性等;二是依赖蛋白与药物的相互作用将药物包埋于白蛋白纳米颗粒中，即物理结合的白蛋白载药。可优化药物某些体外特性，包括提高溶解性和稳定性等。,载体,主要内容,概述低白蛋白血症的原因低白蛋白血症与预后HSA在液体复苏中的应用HSA的其他用途,术后血浆白蛋白低下的原因很多：外科患者术后蛋白处于高代谢状态，表现为蛋白分解代谢加速，合成代谢下降，造成持续的负氮平衡；外科手术创伤早期患者身体存在全
9、身性炎性反应，大量的炎性介质和细胞因子会使毛细血管内皮细胞间隙增大，细胞膜通透性增加，部分白蛋白渗漏到组织间隙中，产生全身毛细血管渗漏综合征，导致术后早期的低蛋白血症。,危重病人低白蛋白血症最常见的原因可能是白蛋白的丢失及毛细血管渗透率增加致白蛋白血管内外分布改变。正常情况下,白蛋白的合成和降解呈稳态过程，输注外源性白蛋白2h 后约有10%的白蛋白开始进入血管外组织间隙,约20d后达到平衡。但危重病人的血浆白蛋白半衰期缩短至5.52-11.76d,Albumin kinetics in hypoalbuminemic patients receiving total parenteral nu
10、trition.JEPN J Parenter Enteral Nutr,1996;20(6):424,当应激、外伤、脓毒症时，尽管它的半衰期很长，血清白蛋白水平会降低。这与合成降低、分解代谢增加及血管内外再分配有关。受伤和感染会导致血清白蛋白水平在3-7日降低大约1-1.5g/dl,Serum albumin:touchstone or totem?Anaesthesia,1998;53:789-803,李维勤等研究提示腹腔感染时，白蛋白mRNA 表达受抑是低白蛋白血症的重要原因，而内毒素及其激活的细胞因子是介导白蛋白合成抑制的重要因素。腹腔感染时白蛋白浓度如此快速的下降,很难单独用白蛋白合
11、成减少来解释。李维勤等研究推测在创伤感染的急性期，白蛋白快速从血管内向血管外分布是介导白蛋白浓度快速下降的主要因素；而在慢性感染患者或外科应激患者内稳态相对稳定的阶段，白蛋白合成减少和白蛋白分解增加是介导低白蛋白血症的主要因素。,来自脓毒症小样本的研究显示,5%白蛋白和0.9%生理盐水增加组织间隙容量相等,但提高血管内容量则白蛋白更有效。Margarson 等对70 例脓毒症休克病人和26 健康人,均给予20%白蛋白,在30 分钟内扩充相等的血容量,但是脓毒症休克病人血清白蛋白浓度下降较快。,Changes in serum albumin concentration and volume e
12、xpanding effects following a bolus of albumin 20%in septic patients.Br J of Anesthesia,2004;92;6:821-6,主要内容,概述低白蛋白血症的原因低白蛋白血症与预后HSA在液体复苏中的应用HSA的其他用途,从Medline、Cochrane Library和EMBASE 等数据库收集到的71 份组群研究提示:血清白蛋白浓度与患者的预后和病情严重程度密切相关。白蛋白低于25g/L的危重患者并发症发生率将提高4 倍，病死率升高6 倍。,Association of serum albumin and mor
13、tality risk.J Clin Epidemiol,1997,50:693-703.,低白蛋白血症被证实与增加住院病人和社区老年人群的死亡率和发病率有关。,Serum albumin concentration and clinical Assessments of nutritional status in hospitalized older people:different sides of different coins?J Am Geriatrsoc,2002;50:631-637,在急、慢性疾病时，血浆白蛋白含量与其死亡危险呈负相关。,C-reactive protein a
14、nd albumin as predict ors of all cause and cardiovascular mortality in chronic kidney disease.Kidney Int,2005,68(2):766-772,择期手术中低白蛋白血症将增加感染、降低机体免疫等有关不良后果已被证实数年。来自大型的手术风险研究结果提示，相比于病人其它的术前指标，血清白蛋白浓度的高低可较好的预示患者的预后。,Preoperative serum albumin level as a predictor of operative mortality and morbidity Ar
15、ch Surg,1999;134:36-42,一项大型荟萃分析，包括90个分析低蛋白血症对预后的预测性的系列研究(n=291433)和9个研究纠正低蛋白血症治疗的前瞻性对照试验(n=535)发现，低蛋白血症患者白蛋白水平每降低10g/L，其病死率增加37%，并发症发生率增加89%。,景炳文，内科急危重症杂志2012 年第18 卷第4 期,白蛋白用于低血容量、休克、烧伤、手术、外伤、心肺旁路术,急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、血液透析、急性肝衰竭及腹水等多种疾病的治疗。,Patient survival after human albumin administration Ann Intern
16、Med，2001;135:149-164,主要内容,概述低白蛋白血症的原因低白蛋白血症与预后HSA在液体复苏中的应用HSA的其他用途,在美国，约25%的白蛋白是用于急性低血容量(如手术失血、创伤出血)患者，约12%的白蛋白用于其他原因的低血容量(如感染)。,The good,the bad,and the ugly:should we completely banish human albumin from our intensive care unis?Anesth Analg,2000,91:887 895.,NO,Cochrane协作网创伤协作组1998年7月，重症患者接受人血白蛋白：随
17、机对照研究的系统评价涉及病例1419例研究目的：输注白蛋白对危重患者死亡率的影响。荟萃分析32项随机对照试验结论：白蛋白没有如预期的那样降低死亡率，反而可能带来较高的风险，尤其是在烧伤患者中死亡风险更趋明显，RR=2.40没有证据证明，白蛋白可以降低低血容量、烧伤和低蛋白血症患者的死亡率，而且强烈暗示给危重病人使用白蛋白可能会增加死亡率。,BMJ,1998，317：235-240,Fifty-five trials involving surgery or trauma,burns,hypoalbuminemia,high-risk neonates,ascites,and other ind
18、ications were included.Albumin administration did not significantly affect mortality in any category of indications.For all trials,the relative risk for death was 1.11(95%CI,0.95 to 1.28).Overall,no effect of albumin on mortality was detected;any such effect may therefore be small.This finding suppo
19、rts the safety of albumin.The influence of methodologic quality on relative risk for death suggests the need for further well-designed clinical trials.,Patient survival after human albumin administration:a meta-analysis of randomized,controlled trials.Ann Intern Med,2001,135:149 164.,YES,Yes OR No,2
20、001年Wikes系统评价更可靠；都有局限性：(死亡率本身就是不够敏感的指标，发生率较低；Consort Statement 不符合；在白蛋白用量、制剂方面均存在很大差异）,2003年的另一项系统评价比较了HSA和晶体液、不使用HSA、低剂量HSA的疗效，共纳入79项随机对照研究，包括4755例患者，结果显示：与晶体液相比，HSA可降低心脏手术、非心脏手术、腹水等患者的并发症发生率，且含HSA的治疗方案可改善脑损伤患者的预后。,Albumin administration:what is the evidence of clinical benefit?A systematic review
21、of randomized controlled trials.Eur J Anaesthesiol,2003,20(10):771-9.,Vincent等对接受HSA治疗的重症住院患者进行了一项随机对照研究的荟萃分析，发现HSA可显著降低危重病患者的整体并发症发生率(RR=0.92，95%CI 0.860.98)，且并发症的发生率与HSA的使用剂量显著相关(P=0.002)。,Morbidity in hospitalized patients receiving human albumin:a meta-analysis of randomized,controlled trials.Cr
22、it Care Med,2004,32(10):2029-2038.,The SAFE Study Investigators,A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit.N Engl J Med,2004;350:2247-2256,SAFE STUDY,We randomly assigned patients who had been admitted to the ICU to receive either 4 percent albumin or norma
23、l saline for intravascular-fluid resuscitation during the next 28 days.Of the 6997 patients who underwent randomization,3497 were assigned to receive albumin and 3500 to receive saline;the two groups had similar baseline characteristics.The primary outcome measure was death from any cause during the
24、 28-day period after randomization.,There were 726 deaths in the albumin group,as compared with 729 deaths in the saline group(relative risk of death,0.99;95 percent confidence interval,0.91 to 1.09;P=0.87).,SAFE STUDY,The proportion of patients with new single-organ and multiple-organ failure was s
25、imilar in the two groups(P=0.85).There were no significant differences between the groups in the mean(SD)numbers of days spent in the ICU(6.56.6 in the albumin group and 6.26.2 in the saline group,P=0.44),days spent in the hospital(15.39.6 and 15.69.6,respectively;P=0.30),days of mechanical ventilat
26、ion(4.56.1 and 4.35.7,respectively;P=0.74),or days of renal-replacement therapy(0.52.3 and 0.42.0,respectively;P=0.41).,SAFE STUDY,SAFE,对2002 年5 月115 日收治的危重病患者进行60 d 随访观察，以在ICU 中是接受白蛋白治疗分为两组。在3147 例患者中，354 例(11.2%)接受了白蛋白治疗，2793 例(88.8%)没有接受白蛋白治疗。尽管接受白蛋白的多为肿瘤、外科重症、脓毒症和肝硬化等患者，在ICU 的停留时间较长，并且有较高的病死率、较高
27、的SAPS 和较高SOFA,但是经过COX 风险模型校正后，结论令人沮丧：危重患者使用白蛋白确实会造成生存率下降。在339 个评分接近的配对研究中,白蛋白组入ICU 和住院期间病死率均高于对照组(34.8、20.9%比41.3、2 7.7%)。尽管白蛋白对亚组患者的效应需要进一步的前瞻性研究证实,但初步结果仍然显示,在使用白蛋白的患者中,创伤患者(n=254 例)风险增加(相对死亡风险2.58,95%可信区间1.056.04),而脓毒症患者的风险减少(相对死亡风险1.01,95%可信区间1.132.00)。,Sepsis occurrence in acutely ill patients:I
28、s albumin administration in the acutely ill associated with increased mortality?result s of the SOAP study.Crit Care,2005,9:R745 754.,The use of albumin for resuscitation of patients with sepsis was associated with a reduction in mortality with the pooled estimate of the odds ratio of 0.82(95%confid
29、ence limits 0.67-1.0,p=.047).结论：与其他液体相比，含白蛋白的溶液用于脓毒症患者复苏的死亡率更低。在更多随机对照试验结果得出前，医生应考虑使用含白蛋白的液体作为脓毒症患者的复苏液体。,The role of albumin as a resuscitation fluid for patients with sepsis:a systematic review and meta-analysis.Crit Care Med,2011,39(10):386-391.,Consensus statement of the ESICM task force on coll
30、oid volume therapy in critically ill patients目的：基于现在最好的证据，欧洲重症医学对对目前常用的胶体羟乙基淀粉、明胶和人血白蛋白的安全性和有效性的共识推荐。,Intensive care Med(2012)38:368-383,We suggest that albumin may be included in the resuscitation of severe sepsis patients.(Grade 2B)We recommended that solutions other than albumin be used in patien
31、ts with head injury(Grade 1C).we recommended not to use synthetic colloid in patients with head injury or intracranial bleeding(Grade 1C).,Intensive care Med(2012)38:368-383,SSC:2012,We suggest the use of albumin in the fluid resuscitation of severe sepsis and septic shock when patients require subs
32、tantial amounts of crystalloids(grade 2C).,Crit care med,2013,41:580-637,Cochrane报告（2013）,共纳入78个研究，70个有死亡数据，胶体与晶体相比：白蛋白或血浆蛋白组分24个试验，n=9920，合并相对风险RR1.01（95%CI0.931.10），排除低质量盲法分配的试验后RR1.00（95%CI0.921.09）；羟乙基淀粉25个试验，n=9147，RR为1.10(95%CI 1.021.19）改良明胶11个试验，n=506，RR为0.91(95%CI 0.491.72）右旋糖酐9个试验，n=834，RR为
33、1.24(95%CI 0.941.65）9个试验对比溶解于高渗晶体液的右旋糖酐与等渗晶体液，n=1985，RR为0.91(95%CI 0.711.06）结论：创伤、烧伤和手术后病人，没有研究证据表明，与晶体液相比，胶体液复苏可以减少死亡风险。另外羟乙基淀粉可能会增加死亡率。,复苏液体的选择,选择最好“因人而异”，取决于：原疾病丢失液体的种类疾病的严重程度患者白蛋白浓度出血风险（术后或创伤后）,Crit care med,2006,34:1333-1337,毛细血管渗漏,Dubniks 等人在大鼠试验中，发现在毛细血管通透性增加的情况下，5%白蛋白有着比人工胶体更好的扩容效果，这个结果出乎研究者
34、们的预料。因为根据之前的理解，白蛋白因为分子量比羟乙基淀粉的平均分子量小，所以在毛细血管渗漏的情况下，白蛋白会更多的漏出血管外，应该是进一步加重水肿。,Plasma volume expansion of 5%albumin，4%gelatin，6%HES130/0.4，and normal saline under increased microvascular permeability in the rat Intensive Care Med，2007，33(2):293-299,Jacob 等对此给出了较合理的解释，因为白蛋白含带正电的赖氨酸和精氨酸，和血管壁上带负电荷的多糖-蛋白质复
35、合物会牢固结合，构成完整的血管内皮表层，协调了血管内皮细胞的完整性，而血管内皮表层是阻止液体外渗的重要屏障。人工胶体并不具备构成血管内皮表层的能力，并且在体内2h内，会快速分解为很多的小颗粒分子，平均分子量迅速减小为70 80kd。所以在毛细血管渗透性增加的情况下，与人工胶体相比，白蛋白并没有更多的漏出血管外，无论毛细血管通透性正常或是增加的情况下，白蛋白始终拥有更好的扩容能力。,Contrasting effects of colloid and crystalloid resuscitation fluids on cardiac vascular permeability Anesthe
36、siology，2006，104(6):1223-1231,毛细血管渗漏,主要内容,概述低白蛋白血症的原因低白蛋白血症与预后HSA在液体复苏中的应用HSA的其他用途,ARDS 患者常伴有低蛋白血症，Mangialardi 等总结北美7 个ICU 的资料表明，低白蛋白血症与ARDS 的发生率和病死率显著相关。,HAS与ARDS,HAS与ARDS,Quinlan等,的研究表明,联合白蛋白与呋塞米治疗ARDS 患者后,患者体重明显减轻,P/F显著改善。此外,许多ARDS 患者存在血浆蛋白和脂质的氧化损伤,其支气管肺泡灌洗液中非血红素亚铁浓度与病情的严重程度密切相关。Rivers等认为补充25%白蛋白
37、有利于改善血浆硫醇依赖性抗氧化剂状态,减轻蛋白的氧化损伤。,Albumin influences plasma antioxidants favorably in ALI.Crit Care Med,2004;32(3):755-759,也有研究认为白蛋白并不能改善ARDS 患者的预后原因是因为肺水肿液的清除主要依赖Na+-K+-ATP 酶作用下的Na+主动转运,而不是Starling定律中的胶体渗透压。因此，白蛋白对ARDS 的作用有限。,A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive c
38、are unit.N Engl J Med,2004,HAS与ARDS,抗氧化,有氧代谢过程中的一些中间产物，如活性氧(ROS)、活性氮(RNS)可导致有毒物质积聚、细胞损害及功能异常，这是危重病发生发展的重要原因。HSA可清除多种原因产生的ROS和RNS。有研究表明，过氧化氢和过亚硝酸盐可使HSA的半胱氨酸-34氧化为次磺酸衍生物，随后再通过氧化还原作用循环为巯基HSA，恢复抗氧化作用。体外实验也发现，牛血清白蛋白可清除中性粒细胞衍生的ROS，如过氧化物、次氯酸等。此外，HSA还可通过结合及转运具有抗氧化作用的物质如胆红素、NO等，从而发挥抗氧化作用。铜、铁、钒、钴等金属离子被HSA结合后，
39、其催化的过氧化损伤反应也会减轻。,Formation and reactions of sulfenic acid in human serum albumin.Methods Enzymol,2010,473:117-136.,损伤修复,对于损伤修复，可能以提供氮源进行损伤修复的观点会受到质疑，因为合成蛋白质的最小单位是氨基酸，白蛋白输注后需要分解成氨基酸，再合成组织修复相应的蛋白质，这个过程显然是过长且不经济的，不如直接输注氨基酸。如何解释临床观察到的白蛋白对于术后伤口愈合带来的益处，有学者发现白蛋白对于修复组织的帮助可能是通过加速体内蛋白质的新陈代谢而起效的。,16The early i
40、nfluence of albumin administration on protein metabolism and wound healing in burned rats Wound Repair Regen，2004，12(1):109-114,抗炎作用,HSA可通过影响炎性细胞、转录因子表达等多种方式抑制炎症反应。有证据表明，HSA的硫氢基可根据其氧化还原状态介导炎性细胞的调节信号，因此，25%的HSA可调控休克复苏后的中性粒细胞/内皮细胞相互作用，从而减轻肺损伤。Oxygen homeostasis,thiol equilibrium and redox regulation o
41、f signalling transcription factors in the alveolar epithelium.Cell Signal,2002,14(10):799-810对猪失血性休克模型进行液体复苏研究发现，与人工胶体和晶体相比，5%的HSA不激活中性粒细胞，可有效抑制炎症反应。HSA还可增加细胞内谷胱甘肽的水平并影响泛转录因子核因子-B的活化；Effect of different resuscitation strategies on neutrophil activation in a swine model of hemorrhagic shock.Resuscita
42、tion,2004,60(1):91-99.,抗凝作用,初步分析白蛋白的分子结构与肝素非常类似,可能有类似的抗凝功能;也可能与白蛋白对血小板聚集的抑制有关。血液透析时白蛋白浓度与肝素需要量呈负相关，降低血液的凝血功能可以减少深静脉血栓形成和肺栓塞的危险。而且在临床上发现某些疾病的高凝状态与低蛋白血症有关。,从营养学的角度来看,在白蛋白所含氨基酸成分中,缺乏人体必需的色氨酸和异亮氨酸。白蛋白进人人体分解后,重新合成蛋白质再利用率也相当低,所以白蛋白作为营养制剂价值较低。白蛋白制剂中的某些成分(如-1酸性糖蛋白)可降低机体免疫力；其次，白蛋白正常的患者接受外源性白蛋白制剂后，体内白蛋白水平升高，反而会抑制自身白蛋白的合成，同时机体白蛋白的分解加速，会加重循环负荷，还可能发生寒战、发热、恶心、呕吐等药物不良反应。,C-reactive protein and albumin predictors of all cause and cardiovasular mortality in chronic kidney disease.Kidney Int,2005,68(2):766.,谢谢聆听！,
