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1、制药工艺用水的设计、验证、运行和维护,微生物限度举例(2005版药典),1、口服给药制剂（片剂、胶囊、丸剂、散剂、溶液剂、混悬剂等等）细菌:每一克不得超过1000个。每一克或一毫升不得超过100个。2、眼部给药制剂细菌:每一克或一毫升不得超过10个霉菌和酵母菌数:每一克或一毫升不得检出3、耳、鼻及呼吸道吸入给药制剂细菌数:每一克、一毫升或十平方厘米不得超过10个,产品所需的工艺用水要求的选择源水水质水处理系统的各项技术选择,预处理要求终处理要求贮存与分配要求清洁/灭菌要求,设计参数/设备技术规格要求和设计,建造,验收/试车/验证,运行和维护,设计,验证,操作管理,制药工艺用水系统的设计、验证和
2、运行管理流程,一。概述,制药工艺用水的定义制药工艺用水的用途GMP对工艺用水系统的要求,1、制药工艺用水的定义（2005版药典）,工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括：饮用水：符合生活饮用水标准国家GB5749-85。纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。无菌注射用水：为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。,1.1中国药典2005版中注射用水与纯化水的主要区别,制水来源和途径不同，纯化水为蒸馏法，离子交换法，反渗透法或其它适宜的方法制得供药用的水，不含任何附加剂；注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。纯化水无细菌内毒
3、素的要求，注射用水要求每1ml中含内毒素量应小于0.25EU。微生物限度不同。,1.2 纯化水和注射用水2005年版,新增微生物限度纯化水：细菌、霉菌和酵母菌总数每毫升不得超过100个。注射用水:细菌、霉菌和酵母菌总数每100毫升不得超过10个。,1.3 中国药典2005版、欧洲药典、美国药典版关于纯化水 的标准,1.4 制药工艺用水的定义（美国药典31版）,Drinking Water 饮用水Purified Water 纯化水Sterile Purified Water 无菌纯化水Water for Injection 注射用水Sterile Water for Injection 无菌注
4、射用水Bacteriostatic Water for Injection 带抑菌剂注射用水Sterile Water for Irrigation 无菌冲洗用水Sterile Water for Inhalation 无菌吸入用水,2、各种工艺用水的用途(98版GMP/2005药典)（1）,饮用水:可用于中药材、中药饮片的清洗、浸润和提取工艺（附录七、19）药材净制时的漂洗，制药用具的粗洗用水。也可作为药材的提取溶剂,2、各种工艺用水的用途(98版GMP/2005药典)（2）,纯化水：非无菌制剂：配料（附录三、14）直接接触非无菌产品的设备、器具、包装材料的最后一次洗涤。（附录三、14）非无
5、菌原料药的精制工艺用水（附录四、15）纯化水：配置普通药物制剂的容器或试验用水可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提供溶剂口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂非灭菌制剂用器具的精洗用水也用作非灭菌制剂所用药材的提取溶剂纯化水不得用于注射剂和配制与稀释,注射用水：无菌原料药：精制工艺用水（附录四、15）直接接触无菌原料药包装材料的最后洗涤用水（附录四、15）无菌制剂（注射剂、洗剂）的配料直接接触无菌制剂的包装材料的最后精洗用水（附录二、6）注射用水配制注射剂的溶剂或稀释剂注射用容器的精洗也可作为滴眼剂配置的溶剂,2、各种工艺用水的用途(98版GMP/2005药典)（3）,中国GMP检查细则,
6、102*3401纯化水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。103*3402注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染，储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器，储存应采用80以上保温、65以上保温循环或4以下保温循环。104*3403储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀，管道的设计和安装应避免死角、盲管，应规定储罐和管道清洗、灭菌周期。105*3404生物制品生产用注射用水应在制备后6小时内使用；制备后4小时内灭菌72小时内使用。106 3405水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。,2.制药工艺用水的用途,3、GMP对工艺用水系统的要求（
7、1）,纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染；储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；管道的设计和安装应避免死角、盲管；储罐和管道要规定清洗、灭菌周期；注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用80oC以上保温、65oC以上保温循环或4oC以下存放。GMP 第三十四条接下页,3、GMP对工艺用水系统的要求（2）,根据产品工艺规程选用工艺用水工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录应根据验证结果，规定检验周期GMP第七十一条接下页,3、GMP对工艺用水系统的要求（3）,水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。G
8、MP附录一，第5条药品生产过程的验证必须包括工艺用水系统GMP附录一，第4条,二、工艺用水（纯化水、注射用水）的设计要求,1.水质与水的净化技术。2.纯水/注射用水制备的设计要求。3.纯水/注射用水系统的设计要求,1水质与水的净化技术,1.1 水质水因水源不同，含有不同种类、成份、含量的溶解和不溶解的各类杂质，且水中的杂质成份及含量随时间、地点、气候而变化。,1水质与水的净化,水中的杂质包括：1）电解质（详见后页）2）溶解气体水中的溶解气体包括CO2,CO,H2s,Cl2,O2,CH4,N2等，通常用气相/液相色谱测定其含量。3）有机物 如有机酸，有机金属化合物，在水中常以阴性或中性状态存在，
9、分子量大；通常用总有机碳（TOC）和化学耗氧量度（COD）来反映这类物质在水中的相对含量。4）悬浮颗粒物 如泥沙，尘埃，微生物，胶化颗粒，有机物，用颗粒计数器来反映此类杂质在水中的含量。5）微生物 包括细菌，浮游生物，藻类，病毒，热原,电解质,各类可溶性的无机物，有机物，在水中以离子状态存在 因其具有导电性，可通过测量水的电导率的方法反映此类电解质在水中的相对含量 不含任何杂质的理想的纯水，其在25oC下的电阻率为18.2M.cm(北欧.厘米）,即0.055s/cm(微西门子/厘米)水的电导率随温度而变化.,1.2 水的净化技术（一）,纯化水的制备以原水（饮用水）为原料，经逐级提纯水质，经适当
10、的贮存和分配使用水点出水，符合药典纯化水的要求；纯化水制备系统+贮存分配系统,前处理、脱盐、后处理,贮罐，分配，灭菌,+,1.2 水的净化技术（二）,注射用水的制备以纯化水为原料经蒸馏等方法获得，经适当的贮存和分配使用水点出水，符合药典注射用水的要求；,注射用水,纯化水蒸馏,+,注射用水的贮存、分配灭菌系统,1.2 水的净化技术前处理技术,目的：去除原水中的悬浮物、胶体、微生物 去除原水中过高的浊度和硬度物理方法：澄清、砂滤、活性炭吸附、微滤等化学方法：加药杀菌，混凝，络合，离子交换（软化）等电化学方法：电凝聚,1.2 水的净化技术脱盐技术,视含盐量用电渗析、离子交换、反渗透技术除盐，或三者的
11、不同组合。反渗透除脱盐外，还能去除大部分微生物、胶体。,RO设备,1.3水的净化技术后处理技术,EDI,紫外杀菌，臭氧杀菌，微孔过,预处理PRE-TREATMENT DIAGRAM,Suspended Solids Removal悬浮固体去除,Suspended Solids Removal除氯,Suspended Solids Removal阻垢处理,Suspended Solids Removal微生物控制,Dual/Multi Media Filter介质过滤Cartridge Filter过滤器,Activated Carbon活性炭Chemical Injection加入化学剂,Wa
12、ter Softener软化水Chemical Injection加入化学剂,Ultraviolet紫外灯Chlorine氯化物Ozone臭氧Heat加热,USP纯水 PURIFIED WATERAlternative Systems#1 and#2,Drinking Water,Pretreatment预处理,Final Treatment终处理1,Primary Ion Removal,Polishing,Reverse osmosis 1st Pass,Reverse osmosis 1st Pass,Final Treatment终处理2,Primary Ion Removal,Pol
13、ishing,Reverse osmosis,ElectrodeionizationIon Exchange,Pharmaceutical Water Storage/Distribution,#1,#2,Well Water井水,Surface Water地表水,USP纯水 PURIFIED WATERAlternative Systems#3 and#4,Drinking Water,Pretreatment预处理,Final Treatment 终处理1,Primary Ion Removal,Polishing,Ion ExchangeElectrodialysis,Ion Excha
14、ngeUltrafiltrationMicrofiltrationUltraviolet,Final Treatment 终处理2,Ion Removal and Polishing,Distillation,VCDistillation,SEDistillation,ME,Pharmaceutical Water Storage/Distribution,#3,#4,Well Water井水,Surface Water地表水,典型流程TYPICAL PHARMACEUTICAL PROCESS WATER TYPES,技术参数Parameter Range,设计参数：设计者规定的参数的精度范
15、围。如电导0.5s/cm。正常操作参数：生产者/操作者的实际正常运行参数。如电导1.0s/cm。最大可允许参数：生产者/操作者最大可允许的参数。如电导1.3s/cm。,设计参数,正常操作参数,最大可允许参数,行为限度(Action Limit),报警条件(Alert Limit),2.纯水/注射用水制备的设计要求。,2.1 一般原则 以水源水质特性及用水要求为依据 应考虑源水一年甚至数年的水质数据 选用适当的，经济的技术手段，并非运用上述所有处理技术,2.2 预处理设计要求（一）,预处理设备可据水质情况配备水源中悬浮物含量较高需设置砂滤（多介质）水源中硬度高，需增加软化工序水源中有机物含量较高
16、，需增加凝聚，活性炭吸附水源中氯离子较高，为防止对后工序离子交换，反渗透的影响，需加氧化还原处理（通常加NaHSO3）水源中CO2含量高时，需采用脱气装置水源中细菌较多，需采用加氯或臭氧，或紫外灭菌,2.2 预处理设计要求（二）,若选用多介质过滤器和软化器，则要求有反洗或再生功能，食盐的装卸方便，盐水配制、贮存、输送须防腐。若选用活性碳过滤器，要求设有机物存放地，并有反洗，消毒功能。,2.3 脱盐过程及其后处理设计要求1,去离子器，应在线再生；酸、碱的装卸、贮存、输送所需罐、泵、管材、阀门、计量仪表须防腐；若采用反渗透装置，其进口处须装保安过滤器材或是3；通过混床的直接入纯水罐前，应设微孔过滤
17、器，以防细小树脂流入，过滤器应配有压差表；通过混合床的纯水须保持循环，使水质稳定，循环管线应设电导仪（手动自动记录）；,2.3 脱盐过程及其后处理设计要求2,紫外灯灭菌的光强随时间衰减，应有光强度检测或时间记录仪，以便定期清洗或更换紫外灯管；阴、阳混床及反渗透装置，E，应设有定期反洗装置前处理阶段管材多选用B工程塑料等耐压，耐腐蚀材料在反渗透高压泵后，多选用不锈钢材,2.4 注射用水系统设计要求,蒸馏水机的设计要求A.材质：316L不锈钢材料，电抛光并钝化处理 B.焊接 C.控制 D.冷凝器 E.排气,3.纯水/注射用水贮存及分配系统设计,3.1 纯水/注射用水贮存及分配系统设计的重要原则尽量
18、使用新鲜制备的水:贮罐与用水量相匹配流水不腐：保持循环，雷诺数大于4000储管和运输管道无死角和盲管：无盲管3D规则无球阀无玻璃液位计管壁光滑-贮罐/管道宜用不锈钢材，最好用316L。一个输送泵进入储罐的空气经过过滤：贮罐须安装0.2疏水性呼吸器设有消毒/灭菌装置：贮罐/管道须有灭菌、消毒接口，若采用蒸汽灭菌，应设置足够的疏水器,3.2纯水/注射用水的贮存，分配系统的设计要求1,A.316L不锈钢制作，内壁电抛光并钝化处理。B.贮水罐安装0.2 疏水性的过滤器。C.采用蒸汽消毒时，设有足够蒸汽接口和疏水器相应的湿度、压力表；疏水器的选型要适应压力和凝水流量。D.应设加热夹套，或回路上安装加热器
19、以保持水温。E.贮罐内维持一定的压力，并设有安全排放阀，必要时，可有隋性气体维持正压，以预防输送泵吸口发生气蚀。F.输送泵耐受高温，并选择机械密封，为保持管路稳定的压力，泵的性能曲线中扬程随流量变化应较小。电机功率应足够大。泵的润滑剂采用纯化水本身。管路采用热熔或氩弧焊接连接，或者采用卫生夹水分段连接，两段连续的管壁差不大于0.5mm。,3.2注射用水的贮存、分配系统的设计要求,I.管路上有一定的倾斜度，便于排放存水。J.用蒸汽灭菌时，管线上应设有足够的疏水器；疏水器的选型应与压力和流量相配。K.管路采用循环布置，回水流入贮存罐，回水应装用压力调节阀和流量显示器。L.使用点装阀门处的死角长度不
20、应大于支管内径的3倍。M.管线上主管、支管上的阀门宜采用不锈钢隔膜材料应耐受高温消毒，常为聚丙氟乙烯材质。N.贮存、分配系统应配备压力，温度、流量、电导等仪器表，必要的控制调节器。O.用清洗蒸汽消毒时，消毒温度在职121oC以上。P.整个系统设置必要的取样阀，取样阀应避免死角，耐受灭菌操作。,水系统流程Design 1990,水系统流程Design 1997,水系统流程Design 1999,七种常见的储存分配流程和三种用水点,一罐一批，管路循环一罐一批，单程管路-盲管单罐双回路热储存，热分配室温储存和室温分配热储存，冷分配再加热热储存，冷分配,1.Batched Tank,Recircula
21、ting System,2.Branched/Dead Ended,3.Parallel Loops,single Tank,4.Hot Storage,Hot Distribution,5.1 Ambient Storage,Ambient Distribution,5.2 Ozonated Storage and Distribution,6.Hot Storage,Cool and Reheat,7.Hot Storage,Self Contained Distribution,8.1 Single Point Of Use,Steamed,8.2 Point Of Use Instal
22、led in Subloop,8.3 Point Of Use Heat Exchanger With Multiple Branched Users,灭菌方法,通常有下列灭菌方法1）热力消毒-巴氏消毒，800C保温循环2）热力灭菌-1210C以上，30分钟以上，多用于贮存分配系统3）化学消毒，如双氧水，甲醛，次氯酸钠，多用于前处理阶段4）臭氧消毒5）紫外线消毒热力灭菌时，要求系统的各个角落均要达到蒸汽的设定温度并保持一定时间，若疏水器造用不当，冷凝水不能排出，管网中出现多处冷点，该处不能有效灭菌，系统运转后，可能污染整个系统或使灭菌周期缩短。,为什么 GMP 规定注射用水储罐的通气口应安装不
23、脱落纤维的疏水性除菌滤器。,呼吸器：向贮罐注水水时，空气向外排出，贮罐出水，外部空气经呼吸器进入贮罐，使其不至于成真空状态。疏水性材质:向外排气时，水蒸气经呼吸器会冷凝成水，选用疏水性材质使水不易附着其上，减少微生物污染的机会。为什么0.2um：向里吸气时，室外含菌的空气可经过0.2um的过滤器，除去大多数微生物，使进入贮罐里空气污染水质的风险减少。为什么做完整性测试：测试0.2um过滤器无缺陷、无渗漏，保证进入空气除菌的有效性。,管材的表面粗糙度,一般工程的标准在0.25um-0.8um。光壁光滑，微生物不易附着，即使有微生物附着，愈光滑的管壁，容易清洗和灭菌。但粗糙度在0.25um的造价可
24、以是0.8um的2-3倍。,三、工艺用水（纯化水、注射用水）的验证,1.验证概述验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。药品生产过程的验证内容必须包括：空气净化系统工艺用水系统生产工艺及其变更设备清洗主要原辅料变更无菌药品生产过程的验证内容还应增加：灭菌设备药液滤过及灌封（分装）系统,验证概述验证在工业上的发展,1978年灭菌过程1981年水系统1982年HVAC系统1985年诊断学；无菌填充罐装；无防腐剂产品1986年计算机系统1986年大包装产品1990年生物工艺学,纯化水、注射用水系统的验证目的,制药生产中其它原、辅、包材料是按批检
25、验的，而作为原料纯化水或注射用水是连续流出的，随时使用的，实践中又无法连续检测，故对其验证的目的是保证在各种水质 及操作 条件下水系统具有高度的可靠性和一致性。,纯化水、注射用水系统的验证范围,应针对整个系统的所有设备，管边，仪表控制。按各个分系统逐个验证。分系统1 多介质过滤器2.活性炭过滤器3.电渗析/离子交换器/反渗透/CDI4.输送泵及循环泵5.紫外灯6.终端过滤器7.贮罐8.管线及各类仪表,纯化水、注射用水系统的工艺验证阶段,第1个阶段：每一个制水阶段后，如源水，软化水，反渗透，混床后，过滤后，灭菌后，贮罐后，输送泵后；每一个用水点；每天取样连续2-4周，化学与微生物全检。目的：确定
26、操作参数范围，确定SOP第2个阶段：检测点，取样频率，化验，项目同第一阶段，连续2-4周目的：确定的操作范围下的可靠性、一致性。第3个阶段：取样点，频率，检查内容视情况自定。考察在全年四季源水水质波动及全年操作条件下系统具有可靠性和一致性。三个阶段共计一年时间。,纯化水处理装置,1.多介质过滤器2.活性炭过滤器3.电渗析/离子交换器/反渗透/CDI4.输送泵及循环泵5.紫外灯6.终端过滤器7.贮罐8.管线及各类仪表,在用水点的安装完成以后，按照标准操作规程SOP xxxx的规定对yy个取样点进行化学分析及微生物限度的测定。微生物测定：化学分析：,四、工艺用水（纯化水、注射用水）的运行和维护 变更管理,水系统的变更通常需要_（质量部门）部门和（使用部门）部门的评估和批准。变更主要包括：用水点增删，取样点增删，管材变化，设备更换（含过滤器），灭菌周期，预防维护计划等,
