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1、主要内容,一、我国药典制药用水分类 二、国外药典制药用水分类三、国内、外药典制药用水检验项目的比较 四、2010年版药典制药用水的增修订情况五、制药用水总有机碳测定法六、制药用水电导率测定法,一、我国药典制药用水的分类,二、国外药典制药用水分类,BP2009/EP6.0,USP32,JPXV版,纯化水In bulkIn containers 注射用水In bulk 灭菌注射用水 高纯水,卫生用水(附录)纯化水灭菌纯化水血液透析用水纯蒸汽注射用水灭菌注射用水 抑菌注射用水灭菌冲洗用水 灭菌吸入水,常水纯化水灭菌纯化水注射用水(灭菌注射用水),双反渗透加超滤和去离子，用于需高生物质量的水的制剂,三
2、、国、内外药典制药用水检验项目比较,1、中国药典2005年版制药用水检验项目,纯化水,灭菌注射用水,注射用水,性状酸碱度 氯化物 硫酸盐 钙盐 硝酸盐 亚硝酸盐 氨 二氧化碳 易氧化物 不挥发物 重金属 微生物限度,性状pH 氯化物 硫酸盐 钙盐 硝酸盐 亚硝酸盐 氨二氧化碳 易氧化物 不挥发物 重金属微生物限度 细菌内毒素,性状pH 氯化物 硫酸盐 钙盐 硝酸盐 亚硝酸盐 氨 二氧化碳 易氧化物 不挥发物 重金属 细菌内毒素其他,三、国、内外药典制药用水检验项目比较,2、国外药典制药用水检验项目BP2009/EP6.0,纯化水In bulk,过程控制1微生物限度2 TOC或易氧化物3电导率
3、外观 试验 1硝酸盐2铝盐3重金属4细菌内毒素,高纯水,纯化水In containers,注射用水,灭菌注射用水,外观 试验1酸碱度2易氧化物3氯化物4硫酸盐5氨6钙和镁 7不挥发物8微生物限度,过程控制1微生物限度2 TOC3电导率 外观 试验 1硝酸盐2铝盐3重金属4细菌内毒素,外观 试验1酸碱度2电导率3易氧化物4氯化物5硫酸盐6氨7铝盐8钙和镁 9不挥发物10细菌内毒素11微粒12无菌,三、国、内外药典制药用水检验项目比较,2、国外药典制药用检验项目USP32,纯化水,血液透析用水,易氧化物电导率无菌,总有机碳电导率,易氧化物或总有机碳电导率微生物限度细菌内毒素附录：铝盐,灭菌纯化水,
4、三、国、内外药典制药用水检验项目比较,2、国外药典制药用检验项目USP32,总有机碳电导率 细菌内毒素,易氧化物电导率(2种情况)无菌细菌内毒素,pH 抑菌剂 硫酸盐 钙盐 二氧化碳 细菌内毒素无菌微粒,pH 氯化物 硫酸盐 钙盐 氨 二氧化碳 易氧化物 细菌内毒素无菌微粒,注射用水,灭菌注射用水,抑菌注射用水,灭菌冲洗用水,灭菌吸入水,纯蒸汽,三、国、内外药典制药用水检验项目比较,2、国外药典制药用检验项目JPXV版,纯化水,性状 纯度1酸碱度2氯化物 3硫酸盐 4硝酸盐 5亚硝酸盐 6氨 7重金属 8易氧化物 9不挥发物,灭菌纯化水,注射用水,性状 纯度1酸碱度2氯化物 3硫酸盐 4硝酸盐
5、 5亚硝酸盐 6氨 7重金属 8易氧化物 9不挥发物10无菌,性状 纯度1酸碱度2氯化物 3硫酸盐 4硝酸盐 5亚硝酸盐 6氨 7重金属 8易氧化物 9不挥发物,经反渗透膜-超滤制得的测定TOC,性状 纯度1酸碱度2氯化物 6氨 9不挥发物细菌内毒素装量无菌,贮存在合适的容器中并灭菌的,三、国、内外药典制药用水检验项目比较,3 纯化水检验项目比较,Chp2005,性状酸碱度 氯化物 硫酸盐 钙盐 硝酸盐 亚硝酸盐 氨 二氧化碳 易氧化物 不挥发物 重金属 微生物限度,In bulk微生物限度电导率总有机碳或易氧化物性状硝酸盐 重金属 铝盐细菌内毒素,BP2009版/EP6.0,In conta
6、iners性状酸碱度 氯化物 硫酸盐 钙盐和镁盐 氨 易氧化物 不挥发物 微生物限度,USP32,JPXV,总有机碳电导率,性状酸碱度 氯化物 硫酸盐 硝酸盐 亚硝酸盐氨 易氧化物 不挥发物 重金属,三、国、内外药典制药用水检验项目比较,4 注射用水检验项目比较,CHP2005,BP2009/EP6.0,USP32,JPXV,性状pH 氯化物 硫酸盐 钙盐 硝酸盐 亚硝酸盐 氨二氧化碳 易氧化物 不挥发物 重金属微生物限度 细菌内毒素,In bulk微生物限度总有机碳 电导率性状硝酸盐 重金属铝盐细菌内毒素,总有机碳电导率细菌内毒素,酸碱度氯化物硫酸盐硝酸盐亚硝酸盐氨易氧化物不会发物 重金属,
7、三、国、内外药典制药用水检验项目比较,5 灭菌注射用水检验项目比较,pH 氯化物 硫酸盐 钙盐 氨 二氧化碳 易氧化物 细菌内毒素无菌微粒,酸碱度 氯化物 硫酸盐 钙盐和镁盐 硝酸盐氨 易氧化物 不挥发物重金属 电导率铝盐细菌内毒素无菌微粒,性状pH 氯化物 硫酸盐 钙盐 硝酸盐 亚硝酸盐 氨 二氧化碳 易氧化物 不挥发物 重金属 细菌内毒素其他,CHP2005,BP2009/EP6.0,USP32,三、国、内外药典制药用水检验项目比较,关于USP检验项目的选择依据USP24以前各版纯化水：pH、氯化物、硫酸盐、钙盐、氨、二氧化碳、重金属、易氧化物及总固体在USP24中取消了pH的检测重金属
8、美国饮用水标准中一些金属离子的限度为g/L级，远比USP规定严格，加之现有生产工艺也不会给制药用水引入重金属，所以此项检测也取消了USP24对就地生产使用的纯化水与注射用水。它删去了所有检测项目而代之以总有机碳与电导率,三、国、内外药典制药用水检验项目比较,从英美药典来看，凡是就地生产使用的水，均侧重于在线监测，即多使用总有机碳和电导率测定控制，凡贮存于容器中的水，使用常规检验方法控制日本药局方多使用常规检验控制中国药典2010年版综合国外药典的情况，主要以英国药典的模式为主，兼顾美国药典的科学性和先进性，结合我国国情进行了增修订,四、中国药典2010年版中制药用水的增修订情况,纯化水修订：重
9、金属限度0.00003%0.00001%增订：,电导率,氯化物硫酸盐钙盐二氧化碳,替代,总有机碳测定,易氧化物,可任选一项,修订为,关于铝盐,四、中国药典2010年版中制药用水的增修订情况,注射用水修订：重金属限度0.00003%0.00001%pH 加入饱和氯化钾溶液 增订：,电导率,氯化物硫酸盐钙盐二氧化碳,替代,总有机碳测定,易氧化物,替代,修订为,四、中国药典2010年版中制药用水的增修订情况,灭菌注射用水修订：重金属限度0.00003%0.00001%pH 加入饱和氯化钾溶液 增订：,电导率,修订为,四、中国药典2010年版中制药用水的增修订情况,纯化水,注射用水,灭菌注射用水,性状
10、、酸碱度、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、电导率、总有机碳或易氧化物、不挥发物、重金属、微生物限度,性状、pH值、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、电导率、总有机碳、不挥发物、重金属、细菌内毒素、微生物限度,性状、pH值、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳、电导率、不挥发物、重金属、细菌内毒素、其他,五、制药用水总有机碳测定法,1、制药用水总有机测定的背景总有机碳早就用于环境保护的水质测定 制药用水总有机测定法 USP于1998年5月15日正式起用制药用水总有机测定法 BP于 1999年7月正式生效JPXV版也收载了制药用水总有机测定法,五、制药用水总有机碳测定法,1、制药用水总有机测定的背景我国
11、2005年版药典附录中收载制药用水总有机碳测定法2010年版正式应用于纯化水和注射用水势在必行,五、制药用水总有机碳测定法,2、制药用水总有机碳测定法介绍 有机碳总量 间接控制有机物含量,在线,离线,制药用水中存在无机碳和有机碳两种,五、制药用水总有机碳测定法,3、制药用水总有机碳测定的基本原理,氧化,CO2,测定,有机物,第一步,第二步,测定方式通常有两种,一种是从测得的总碳中减去无机碳,另一种是在氧化过程前事先除去无机碳,氧化技术燃烧100/过硫酸盐 紫外 紫外/过硫酸盐 紫外/二氧化钛,检测技术非色散红外光度法直接电导法薄膜电导法,五、制药用水总有机碳测定法,4、制药用水总有机碳与易氧化
12、物的关系易氧化物 氧化还原反应，定性检查总有机碳 含有有机碳类物质的间接测定，可以准确反应水质的情况TOC可与还原性物质测定项目互换但TOC不能用于替代细菌内毒素和微生物限度（出于安全性考虑）,五、制药用水总有机碳测定法,5、制药用水总有机碳测定对仪器的要求(1)应能区分无机碳与有机碳，并能排除无机碳对有机碳测定的干扰(2)应满足系统适用性试验的要求(3)应具有足够的检测灵敏度(最低检出限为含碳等于或小于0.05mg/L),五、制药用水总有机碳测定法,6、制药用水总有机碳测定系统适用性试验,总有机碳检查用水rw,蔗糖对照品溶液 rss,1,4-对苯醌对照品溶液 rs,响应效率（rss-rw）/
13、（rs-rw）100%,85%115%,计算时要根据实际情况乘系数,总有机碳低于0.10mg/L电导率低于1.0S/cm（25）,0.6280.052 0.75/0.84 例：100%0.5710.052 1.20/1.15,111%、95%,五、制药用水总有机碳测定法,7、制药用水样品测定方法与结果判断离线测定：取供试制药用水适量，直接测定在线测定：将总有机碳在线检测装置与制水系统连接妥当进行测定 限度：目前全球公认的制药用水的限度均为0.50mg/L 结果判断：TOC的极限并不是 0.50mgLTOC极限是响应限度它来自于测得的(rs-rw),例：0.571-0.052=0.52,五、制药
14、用水总有机碳测定法,8、制药用水总有机碳测定法注意事项各个环节避免有机物污染和二氧化碳影响(1)离线测定使用的玻璃器皿必须严格清除有机残留物，用总有机碳检查用水做最后淋洗(2)离线测定取样应采用密闭容器，容器顶空应尽量小，取样后及时测试(3)在线测定应注意仪器安放的位置(4)在线测定时取水及测定系统都须进行充分的清洗,五、制药用水总有机碳测定法,9、制药用水TOC测定所使用玻璃仪器清洗的有效方法铬酸-硫酸洗液不再推荐过去曾用热硝酸，须加热过程，烦琐磷酸三钠和合成洗涤剂是较安全的洗涤，但冲洗时间长，可在冲洗前先用稀硝酸或稀硫酸冲洗JP 建议用硬质玻璃，用稀过氧化氢和稀硝酸混合液浸泡,无论用何法，
15、均须验证是否适合所进行的检验，清洗是否彻底,五、制药用水总有机碳测定法,10、总有机碳测定在制药行业的其他应用清洁验证 总有机碳测定是一种不需探索活性成份的非专属性检测方法。关于清洁验证，TOC具有独到的优势含量测定 国内有用TOC测定仪测定氟康唑注射液含量的报道,六、制药用水电导率测定法,1、各国药典制药用水电导率测定收载情况 采用与BP2009一致的方法和限度,六、制药用水电导率测定法,2、我国制药用水电导率测定现状 制药企业需定时监测纯化水的电导率之前我国各版药典均未收载制药用水电导率测定法按照GMP的要求，药典滞后2010年版正式将其列入,六、制药用水电导率测定法,3、制药用水电导率测
16、定法介绍 电导率 电解质总量纯水的导电能力尽管很弱，但可测定水的电导率与水的纯度有关当空气中的二氧化碳等气体溶于水，会使电导率增加水中含有其他杂质离子，会使电导率增加另外电导率与pH值、水温度等有关,六、制药用水电导率测定法,4、制药用水电导率可替代的检验项目电导率规定最小分辨率为0.1S/cm从两个方面考虑：被控制指标的安全性和电导率仪的检测灵敏度如BP中就地生产使用的水尽管控制电导率，但仍控制硝酸盐和重金属。当水中的微生物增加后，其硝酸盐量增加，也是一种信号杂质,六、制药用水电导率测定法,4、制药用水电导率可替代的检验项目BP铝盐限度为ppb级，是电导率无法控制得了的，所以单独控制USP重
17、金属、pH均不要求测定中国药典2010年版纯化水和注射用水电导率替代了氯化物、硫酸盐、钙盐和二氧化碳，灭菌注射用水参照BP的情况不替代其他项,六、制药用水电导率测定法,5、纯化水电导率测定方法,在线或离线,温度和电导率限度表,表中温度,？,内插计算公式：=(1-0)+0,No,Yes,T-T0,T1-T0,T22,4.6,T0,T1,0,1,六、制药用水电导率测定法,6、注射用水电导率测定方法,在线或离线,温度和电导率限度表,找到不大于测定温度的最接近温度值的电导率值,步骤1,？,Yes,No,符合规定,进行步骤2,22,小于限度值,六、制药用水电导率测定法,6、注射用水电导率测定方法,步骤2
18、,至少100ml在25，剧烈搅拌,每5min电导率值的变化小于0.1S/cm,记录电导率值,Yes,No,？,小于2.1S/cm,符合规定,进行步骤3,六、制药用水电导率测定法,6、注射用水电导率测定方法,步骤3,在步骤2测定后5分钟内进行,步骤2测定的同一份水中每100ml水样中加入0.3ml饱和氯化钾溶液,在25测定pH值,pH和电导率限度表,No,Yes,符合规定,不符合规定,步骤2电导率值小于限度值,？,pH值在5.0-7.0,？,No,Yes,六、制药用水电导率测定法,7、灭菌注射用水电导率测定方法,25测定,标示装量 10ml不得过25s/cm,标示装量为10ml以上不得过5s/c
19、m,样品测定结果可按下式计算得到校正温度后电导率值：K25=Kt/1+a(t-25)a=0.022/建议控制水温,六、制药用水电导率测定法,8、电导率仪的校正 电导率仪应在使用前使用标准溶液直接校正或间接进行仪器间的校正,Hamilton 低电导率标准溶液:1.3 s/cm、5 s/cm、15s/cm和84s/cm,六、制药用水电导率测定法,9、制药用水电导率测定的注意事项（1）使用前应用低电导率的高纯水冲洗电极数次，然后用供试液洗涤电极至少两次，方可测定（2）在测定时应避免污染（无机离子和二氧化碳等）（3）为避免空气中的二氧化碳等气体对电导率的影响，可采用在线电导率仪测定,六、制药用水电导率测定法,10、电导率在制药行业的其他应用 杂质检查 英美药典除应用于制药用水以外，电导率还应用于其他品种，以控制杂质离子含量测定 用电导率测定法测定氯化钾注射液含量，也可以说是电导率的一个应用方向。,谢谢大家!,
