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1、1,HE4(人附睾蛋白4)卵巢癌的新型标志物 罗氏诊断 朱姝,2,内容,卵巢癌与生物标志物盆腔肿块卵巢癌的风险评估,3,卵巢癌流行病学资料,20%女性诊断为附件肿块或囊肿，10%的患者接受卵巢肿块切除手术113-21%肿块为恶性肿瘤 2女性疑似卵巢癌的比例非常高发病率为2-15/10万女性发病率稳定持续上升,发病率/100,000资料来源,1 Curtin JP.Gynecol Oncol.1994;55:S42-S46.2 NIH Consensus Development Conference Statement.Gynecol Oncol.1994;55:S4-S14.,4,卵巢癌风险因
2、素,高危人群年龄为独立风险因素家族史阳性，特别是卵巢癌和乳腺癌家族史BRCA基因突变：BRCA1突变(风险升高60倍)、BRCA2(风险升高30倍)、HNPCC(风险升高13倍)子宫内膜异位症，未育和不育低风险人群预防性的卵巢切除术口服避孕药,5,卵巢癌的特点卵巢癌是女性健康的杀手,高发病率和高死亡率早期发病隐匿，确诊时约70%已属晚期治疗后仍有70%将复发及时正确的治疗可显著改善生存预后1手术病理分期肿瘤细胞减灭术紫杉醇+卡铂作为一线化疗方案 需要更好风险评估工具或手段，及时发现高危人群,1ACOG Practice Bulletin.Obstet Gynecol.2007;110:201-
3、213,6,卵巢癌早期诊断生存率大大改善,75-95%局限性卵巢癌（病灶局限在卵巢）10-17%远处转移I期为局限性卵巢癌,上皮性卵巢癌5年生存率%,7,卵巢癌诊断流程现存诊断流程难以作出正确诊断,家族史 腹部/盆腔检查 CA-125 经阴超声检查 CT 磁共振成像（MRI）PET/CT 胃肠功能评估 血常规 生化检查,探查手术组织病理检查,良性恶性,盆腔肿块和/或腹水,腹胀和/或早期症状表现不明显或缺乏特异性，例如出血、盆腔或腹部疼痛，泌尿系统症状,8,卵巢癌诊断面临的挑战良恶性的鉴别诊断,诊断常用的两种方法：经阴超声检测(TVU)和 CA125TVU 不能对肿块的良恶性做出准确的判断TVU
4、结果准确解释需要丰富的临床经验积累 CA125在卵巢癌管理的特异性和敏感性均在一定的局限性超过50%的I期患者CA125水平不升高CA125在某些卵巢癌良性疾病出现升高某些妇科恶性肿瘤并不表达,假阳性和假阴性比例太高,临床对良恶性肿瘤的鉴别存在困难,9,卵巢癌的生物标志物CA 125 不完美的“金标准”,CA125是判断卵巢癌疗效和监测复发的良好指标局限性：敏感性低：只有50%的 I期卵巢癌和80%的上皮性卵巢癌出现CA125的 升高特异性低：妇科良性疾病和其他系统恶性疾病也可出现CA125的升高,1 NIH Consensus Development Conference Statement
5、.Gynecol Oncol.1994,55,S4-S14.2 ACOG Practice Bulletin.Obstet Gynecol.2007,110,201-213.,10,卵巢癌的生物标志物有比CA 125更优秀的指标？,1 NIH Consensus Development Conference Statement.Gynecol Oncol.1994,55,S4-S14.2 ACOG Practice Bulletin.Obstet Gynecol.2007,110,201-213.,与CA125联合检测可以：减少假阴性优化敏感性和特异性早期发现I/II期的卵巢癌,大量的卵巢癌的
6、肿瘤标志物研究,近期的研究发现有15种标志物（包括HE4）在卵巢癌表达升高,11,HE4生物学特点,乳清酸性蛋白家族(WAP家族)由2个乳清酸性蛋白域（WAP）和一个4-二硫中心(WFDC2)组成乳清酸性蛋白基因编码的13KDa的分泌性糖蛋白N-端糖基化：20-25 kDa（CA 125分子量 200 kDa!)蛋白酶抑制剂家族相应的底物和HE4的生物学功能未知可能是抗菌、抗炎因子,1 Bouchard D et al.Lancet Oncol 2006;7,16774.2 Hellstrm I et al.Cancer Res.2003,63,36953700.,12,在正常组织中的表达仅在
7、正常的人附睾、呼吸道上 皮细胞及生殖道表达。在卵巢癌中的表达 90%浆液性卵巢癌中表达在肺腺癌中的表达在 60%肺腺癌中高表达在 10%肺鳞癌中表达,HE4生物学特点,13,HE4 抗原在浆液性、子宫内膜样及透明状细胞性卵巢癌中高表达。在粘液性、生殖细胞及性索卵巢癌中几乎不表达。,14,卵巢癌新型标志物HE4,在生殖系统和呼吸系统表达卵巢癌最常见升高的标志物无论疾病的早期还是晚期阶段，均出现mRNA和蛋白水平表达的升高对 CA 125有效补充CA125与HE4的联合应用将最大程度的提高敏感性和特异性,15,Sens at 95%SpecAUCCA 12543.3%0.84HE472.9%0.9
8、1CA 125+HE476.4%0.91,卵巢癌肿瘤标志物联合检测,16,卵巢癌、卵巢良性疾病及正常对照三组HE4浓度水平的比较,17,HE4对卵巢恶性肿瘤的诊断能力,18,HE4 的临床研究研究概述,德国临床中心针对358表观健康女性进行血清HE4检测 德国和西班牙两个临床研究中心针对896位表观健康人群、良性和 恶性疾病人群HE4检测结果分布的研究,19,HE4 的临床研究结果HE4 水平与年龄相关,表观健康女性不同年龄的HE4水平,20,HE4的临床研究结果健康女性HE4 水平140 pmol/L,超过98%表观健康女性HE4的水平 140 pmol/L,21,HE4的临床研究结果HE4
9、 在良性疾病的水平,妊娠妇女HE4 140 pmol/L,22,HE4的临床意义与病理组织分型有关,不同病理组织分型的卵巢肿瘤的HE4水平,a 卵巢癌组与交界性卵巢上皮肿瘤和良性卵巢上皮肿瘤比较，P0.05,P0.01b 交界性卵巢上皮肿瘤与良性卵巢上皮肿瘤，P0.05,23,HE4的临床意义反映卵巢癌治疗的效果,HE4水平的变化与病程发展的关系,病情进展(PD)、稳定(SD)与缓解(包括完全缓解和部分缓解，CR+PR）之间，HE4浓度变化率差别具有显著性(chisquare值为26.6，P0.01)结论：HE4水平变化反映疾病发展趋势，监测治疗的效果,24,HE4的临床意义反映卵巢癌手术的效
10、果,25例卵巢癌患者术后HE4水平的变化,手术治疗的25例EOC,手术后病情基本缓解血清的HE4水平出现阴转：21例，符合率为84%(21/25)，HE4水平降低-20%左右：3例*HE4呈现升高：1例,25,HE4的临床意义随访病例报告,已绝经的卵巢癌患者1例治疗后，HE4和CA125水平的随访结果：第6个月HE4开始升高，112 pmol/L 第8个月HE4水平达168.3 pmol/L，第8.5个月迅速升高至993 pmol/L，临床症状明显恶化，进行联合化疗第10个月临床症状有所改善，HE4水平下降CA125也呈相应变化，但变化幅度不及HE4明显,26,HE4的临床意义评估卵巢癌的预后
11、,上皮性卵巢癌的无疾病生存（A）和总生存时间（B)与HE4的关系,Jiheum Paek et al.,European Journal of Obstetrics&Gynecology and Reproductive Biology,2011,27,HE4的临床意义改善卵巢癌管理,HE4的临床意义HE4和CA 125相互补充,约80的患者，HE4 与CA125 相符，与病情一致。HE4和CA 125来源于不同的组织-某些卵巢癌，CA125显著升高-某些卵巢癌，HE4显著升高,29,HE4和CA125的联合应用(1)HE4+CA 125联合应用可减少漏诊,CA125联合HE4可以减少30-5
12、0%生物标志物阴性卵巢癌的漏诊改善卵巢癌诊断和治疗监测的敏感,1 Moore RG et al.Gynecologic Oncology 2008,111,4024082 Allard WJ et al.Clinical Laboratory International 2009,3,20-21,30,HE4和CA125的联合应用(2)可发现尚处于早期阶段的卵巢癌,HE4:早期诊断分期较早的卵巢癌,CA125:对晚期卵巢癌有较好的临床意义,31,HE4和CA125的联合应用(3)更好的鉴别诊断子宫内膜异位症,Graph acc.Tab.2 of Huhtinen et al.:Br.J Can
13、cer,2009,100(8),HE4:子宫内膜异位症几乎不升高HE4:卵巢癌显著升高,CA125:子宫内膜异位症轻微升高CA125:卵巢癌显著升高,32,HE4和CA125的联合应用(4)改善女性盆腔肿块卵巢癌的风险评估,1 Moore RG et al.Gynecologic Oncology 2008,111,402408,通过ROMA指数可将患者分成低风险和高风险人群,HE4和CA125的联合应用可以判断绝经期前后女性盆腔肿块的良恶性程度 使用ROMA指数可以更好将风险分级ROMA指数可以将94%的上皮卵巢癌进行正确分类,33,内容,卵巢癌与生物标志物盆腔肿块卵巢癌的风险评估,34,卵
14、巢癌风险评估两种不同的方法：RMI和 ROMA,35,卵巢癌风险评估两种不同的评估方法：RMI 和 ROMA,绝经前的公式，HE4权重更大,CA125在绝经前良性疾病升高更常见,U=0,影像学评分为0=1,影像学评分为1=3,影像学评分为2-5M=1,绝经前患者=3,绝经后患者,ROMA=exp(PI)/1+exp(PI),36,ROMA 指数,前瞻性研究，共入组 384例患者 通过ROMA指数将人群分成低风险组和高风险组，从而预测卵巢癌的可能性,Elecsys HE4和 Elecsys CA 125 II联合应用的cut-off值的特异性设置为75%绝经期前的女性ROMA 指数 11.4%=
15、上皮性卵巢癌的高风险组ROMA 指数 11.4%=上皮性卵巢癌的低风险组绝经期后的女性ROMA 指数 29.9%=上皮性卵巢癌的高风险组ROMA 指数 29.9%=上皮性卵巢癌的低风险组,37,ROMA指数性能,将分期I-IV期上皮性卵巢癌正确风险分级的敏感性为84.3%，特异性为75%阳性预测值（PPV）：64.9%阴性预测值（NPV）：90%,38,ROMA指数对良性疾病和上皮性卵巢癌有效的鉴别诊断,ROC-AUC(95%CI):绝经前女性=0.858(0.779-0.937)绝经后女性=0.923(0.885-0.962)ROC=接受者操作特性曲线AUC=曲线下面积ROC曲线下面积越大鉴
16、别诊断的准确性越高,N=384,绝经后女性绝经前女性,39,卵巢癌风险评估ROMA指数比RMI敏感性更好,1 Moore RG et al.Am.J.Obstet.Gynecol.2010,2022 Ob.Gyn.News,2009,Vol.44,No.6,临床敏感性，特异性=75%,40,ROMA 指数女性盆腔肿块的卵巢癌风险分级工具,CA 125+HE4 ROMA指数风险分级ROMA指数可以将盆腔肿块的上皮性卵巢癌风险进行分级 ROMA指数的计算需要考虑患者是否绝经，决定HE4和CA125的权重CA125在绝经前女性良性疾病常常升高HE4对绝经前女性有更好的特异性,41,总结：HE4联合CA125改善卵巢癌的管理,能有效的对卵巢良性包块、囊肿和卵巢癌进行鉴别诊断,卵巢癌的疗效评估早期发现复发和转移卵巢癌预后评估,卵巢癌早期诊断的高灵敏度标志物,42,HE4文献汇总为临床应用提供更多循证医学依据,43,谢 谢,
