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1、第三章 外周神经系统用药,Peripheral Nervous System Drugs,外周神经系统概念,外周神经,传入神经,传出神经,自主神经,运动神经,骨骼肌终板,神经元,效应器,自主神经系统,交感神经系统,副交感神经系统,交感神经节后纤维以去甲肾上腺素为递质，其余神经均以乙酰胆碱为神经递质。,外周神经系统用药包括的内容,拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药物，其中抗肾上腺素药归为循环系统用药。组胺为一种重要的“神经化学递质”发挥重要的生理作用，有三类受体。本章介绍组胺H1受体拮抗剂，（抗变态反应）H2受体拮抗剂归为消化系统药物。H3受体更多与中枢有关。局麻药局部阻断感觉神经冲动的发生和传导
2、。归为此章讨论。,外周神经药物章节介绍,拟胆碱药 Cholinergic Drugs 抗胆碱药 Anticholinergic Drugs 拟肾上腺素药 Adrenergic Drugs组胺Hl受体拮抗剂 Histamine Hl Receptor Antagonists局部麻醉药 Local Anesthetics,外周神经系统介绍,传入神经和传出神经共同组成外周神经系统传出神经按末梢释放递质的不同分：胆碱能神经和肾上腺素能神经。胆碱能神经的递质为乙酰胆碱肾上腺素能神经的递质为去甲肾上腺素。,第一节 拟胆碱药 Cholinergic Drugs,躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经。
3、化学递质均为乙酰胆碱（Acetylcholine，Ach）。,拟胆碱药 Cholinergic drugs,能引起类似胆碱能神经兴奋效果的药物，也就是能激动胆碱受体的药物称拟胆碱药。乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）结构如下：,乙酰胆碱的生物合成在胆碱能神经细胞内或末梢中进行,Ach的生物合成,丝胺酸脱羧酶,胆碱N甲基转移酶,胆碱乙酰基转移酶,拟胆碱药分类,拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。按其作用环节和机制的不向，可分为胆碱受体激动剂（直接作用）乙酰胆碱酯酶抑制剂。（间接作用）,拟胆碱药作用图解直接作用,乙酰胆碱,胆碱酯酶,拟胆碱药作用图示间接作用,胆碱受体的分类 M受
4、体 N受体,M 受体 对毒蕈碱Muscarine 敏感，存在于副交感神经节后纤维。,N 受体对胆碱能神经Nicotine 敏感，存在于骨骼肌细胞膜上。,Muscarine,Nicotine,常见的胆碱受体激动剂药物,氯贝胆碱 Bethanechol Chloride毛果芸香碱 Pilocarpine,胆碱受体激动剂主要为M受体激动剂N受体激动剂仅为工具药,主要介绍药物：,氯贝胆碱 Bethanechol Chloride,化学名：()-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵,CI-,氯贝胆碱由乙酰胆碱衍生而来,乙酰胆碱的作用选择性不高，无临床实用价值。氯贝胆碱是人们对乙酰胆碱进行结
5、构改造获得成功的一个例子。,乙酰胆碱 Acetycholine,氯贝胆碱 Bethanechol Chloride,氯贝胆碱的应用,Bethanechol chloride为 M胆碱受体激动剂，尤其对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用无影响。不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。,拟胆碱药的构效关系,N样作用为主,M样作用为主,毛果芸香碱 Pilocarpine,化学名：（3S-cis)-3-乙基-二氢-4-(1-甲基-1H-5-咪唑基）甲基-2(3H)-呋喃酮。Pilocarpine是芸香科植物毛果芸香（
6、Pilocarpus jaborandi）叶子中分离出的一种生物碱。,毛果芸香碱的药理作用,Pilocarpine具有M胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。临床上用于治疗原发性青光眼。Pilocarpine生物利用率低，改造结构成酯增加脂溶性，在眼组织酯酶作用下，定量转化为原药。,原药,前药,胆碱受体激动剂的应用,M受体亚型较多，分布广，功能多样，但选择性不高，副作用多。很多选择性的M受体仍然在研究中。M受体激动剂主要应用有如下三个方面：1）青光眼的治疗滴眼后能引起缩瞳、降低眼内压和调节痉挛等作用。2）阿而茨海默病（Alzheimers disease,AD)
7、的治疗。目前此类药物（M受体激动剂）是治疗AD和其它认知障碍的主要药物，AD是老年痴呆的主要原因。AD患者的认知减退归因于大脑皮层胆碱能神经元的变性。该领域是新药研究的一个热点领域。3）重症肌无力的治疗。(myasthenia gravis),什么是青光眼？,青光眼是一种发病迅速、危害性大、随时导致失明的常见疑难眼病。特征就是眼内压间断或持续性升高的水平超过眼球所能耐受的程度而给眼球各部分组织和视功能带来损害，导致视神经萎缩、视野缩小、视力减退，失明只是时间的迟早而已，在急性发作期24-48小时即可完全失明。在我国发病率为0.211.64%。致盲率为1020%。也就是说每100个盲人当中就有1
8、020个是因青光眼而失明的。青光眼从西医角度认为此病是不治之症，西医治疗措施只是缓解症状，暂时降低眼压，可能会掩盖病情，随时反复发作导致失明。,乙酰胆碱酯酶抑制剂,进入神经突触间隙的乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶（Acetylcholinesterase，AChE）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。抑制 AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。胆碱酯酶抑制剂属间接拟胆碱药。同样用于治疗重症肌无力、青光眼，和抗老年痴呆。,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,化学名：溴化N，N，N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵,乙酰胆碱,Neostigmine 药理作用特点
9、,Neostigmine 属于可逆性胆碱酯酶抑制剂。临床常用 Neostigmine Bromide 供口服，甲硫酸新斯的明(Neostigmine Methylsulfate)供注射用，用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等。可用阿托品对抗。,Neostigmine 结构特点,Neostigmine 来源于毒扁豆碱的结构简化,芳环部分,季胺碱部分,氨甲酸酯,Neostigmine,X-Br,-CH3SO4,毒扁豆碱结构及特点,毒扁豆碱是西非 洲出产的毒扁豆中提取的一种生物碱。是临床上第一个抗胆碱酯酶药，曾在眼科使 用多年，治疗青光眼。因作用选择性低，
10、毒性较大，现已少用。与其它抗胆碱酯酶药不同的是其分子中不具有季铵离子，脂溶性较大，易于穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用。,毒扁豆碱 Physostigmine,毒扁豆碱的药理及发展,急诊时用其作为中枢抗胆碱药（如阿托品、三环抗抑郁药等）中毒的解毒剂。其对阿尔茨海默病的疗效正在观察中。由此药进行结构改造得到如下药物:,溴化-3-羟基苯基三甲胺,苄吡溴铵,溴吡斯的明,针对于AD的一些药物,氨基吖啶类化合物他克林（Tactine）对AChE的抑制强度比毒扁豆碱弱，但对AD症状有明显改善，1993年成为美国FDA批准用于治疗AD症的第一个药物。,他克林（Tactine）,针对于AD的一些药物,多萘培齐
11、（Donepezil）于1997年获美国FDA批准，成为第二个上市 的用于治疗AD症的AChE抑制剂。因对AChE具有高 度专一性，对外周神经系统产生的副作用较轻，也不引起肝毒性。,多萘培齐（Donepezil）商品名：安理申 Aricept,卡巴拉汀（rivastigmine）,第三个批准的治疗AD的AChE抑制剂药物。结构中为叔胺化合物，较易进入中枢神经系统，选择性作用中枢神经系统中的胆碱酯酶，并且对皮层和海马区胆碱酯酶的作用比其它脑部强，提高识别能力和记忆力。,叔胺,植物成分药物加兰他敏,加兰他敏(Galantamine)本是从石蒜科植物石蒜中提取的一种生物碱，具有抗AChE作用。临床用
12、其氢溴酸盐注射液治疗小儿麻痹后遗症，进行性肌营养不良症及重症肌无力等，已使用多年。Galantamine易透过血脑屏障，能明显抑制大脑皮层AChE，在有些国家已注册用于治疗老年性痴呆症。,加兰他敏 Galantamine,石杉碱甲（huperzine A）,我国从中草药千层塔中提取分离的一种高效、可逆和高选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。1996年批准用于治疗早老性痴呆症，优于他克林等，但资源有限。,针对于AD的一些药物,美曲磷脂(Metrifonate)属于有机磷酸酯类。与其它AChE抑制剂不同的是，Metrifonate为一前体药物，它通过 体内的非酶反应转化为活性物质敌敌畏(Dichlorvo
13、s，DDVP)，起到了AChE抑制剂缓释系统的作用，只需每周服药一次。,美曲磷脂（Metrifonate）,AD 疾病的流行性调查,目前全世界有 2500万以上的老年性痴呆患者。老年痴呆目前在美国已成为第四位主要死因，总人数在500万左右，约占全球此病患者的三分之一，此种疾病也是美国优先。多数国外调查资料显示，65 岁及以上人群中，痴呆的患病率为 5%10，随年龄增长，患病率迅速增长。到80岁，此比率就上升到15%到20%。85岁以上的老年人中有一半人属于此病患者。北京市的调查发现，每增长 5.1 岁，AD 的发病率可增长约 1 倍，到 80 岁时可达 22%。,The Indiscrimin
14、ate Disease,Rita Hayworth丽塔海沃思,Sir Winston Churchill,President Ronald Reagan,远离痴呆 健康生活,“917中华老年痴呆日”是国际老年痴呆协会中国委员会于2004年在北京确定的。我国老年痴呆症患者逾500万，北京至少有12万人。“中华老年痴呆日”的主题活动，主要邀请全国老年病医疗中心的资深专家讲授有关老年人轻度认知障碍的相关知识，进行现场老年智能测试活动，可以对测试者的记忆力、智能进行可靠的评估。,第二节 抗胆碱药,Anticholinergic Drugs,抗胆碱药 Anticholinergic Drugs,抗胆碱药
15、对抗因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态。通常分为三类：M胆碱受体拮抗剂神经节阻断剂神经肌肉阻断剂,M胆碱受体拮抗剂，可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1胆碱受体，稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，临床用于治疗重症高血压。神经肌肉阻断剂，与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，表现为骨骼肌松弛作用，临床上为麻醉辅助药。,
16、一、M受体拮抗剂,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,-(羟甲基）苯乙基-8-甲基-8-氮杂双环3.2.1-3-辛酯硫酸盐一水合物,同类生物碱药物有：,阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、樟柳碱 Atropine、Scopolamine、Anisodamine、Anisodine。合成拮抗剂多数用于胃酸过多症和胃及十二指肠溃疡。,Anisodine 樟柳碱,Anisodamine 山莨菪碱,Atropine 阿托品,Scopolamine 东莨菪碱,四种天然中存在的茄科生物碱结构比较,阿托品结构特点,结构中具有莨菪烷（Tropane）骨架。,莨菪醇结构中有三个手性碳，C1、C3、C5，因内
17、消旋而无活性。莨菪烷及莨菪醇都有两种稳定的构象，分别为椅式和船式，由于船式能量稍高于椅式，故通常写成椅式。,莨菪烷,阿托品是莨菪醇和消旋莨菪酸的酯，为莨菪碱的外消旋体，因莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化，阿托品的抗胆碱活性主要来自S（-）-莨菪碱。虽然S（-）-莨菪碱抗M胆碱作用比消旋的Atropine强2倍，但左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强850倍，毒性更大，所以临床使用更安全也更易制备的外消旋体。,阿托品结构特点,阿托品理化性质,（1）碱性较强Kb=4.510-5，在水溶液中能使酚酞显红色。Atropine结构中酯键有弱酸性，近中性条件下较稳定pH3.54.0最稳定，碱性时易水解，生成
18、莨菪醇和消旋莨菪酸。,（2）Vitali反应：为莨菪酸的专属反应。本品与发烟硝酸共热，产生硝基化反应，生成三硝基衍生物，在氢氧化钾的醇溶液中，分子内双键重排，生成紫色的醌型化合物，后转为暗红色，最后颜色消失。,理化性质,（3）被硫酸及K2Cr2O7氧化生成物有特异臭味。,Atropine 能与多数生物碱及沉淀剂反应,理化性质,生成的苯甲醛具有特殊的苦杏仁特异臭味,Anisodine 樟柳碱,Anisodamine 山莨菪碱,Atropine 阿托品,Scopolamine 东莨菪碱,天然茄科生物碱结构及作用特点比较,（1）8位N做成季胺盐，脂溶性降低，难以通过血脑屏障，不能进入中枢神经系统，不
19、呈现中枢作用。如：溴甲阿托品，主要用于胃及十二指肠溃疡，胃酸过多症、胃炎、慢性下痢、痉挛性大肠炎等。,N成季胺盐难以通过血脑屏障,氧桥使分子亲酯性增加,6、7位氧桥使分子亲酯性增加，中枢作用增强，如氢溴酸东莨菪碱（Scopolamine Hydrobromide）有氧桥，中枢作用最强，对大脑皮层明显抑制。临床作为镇静药，是中药麻醉的主要成分，并且对呼吸中枢有兴奋作用。,氢溴酸东莨菪碱,6-OH或-OH使分子极性增强，中枢作用减弱，阿托品无氧桥，无OH仅有兴奋呼吸中枢作用氢溴酸樟柳碱（Anisodine Hydrobromide）虽有氧桥，但莨菪酸位还有-OH，综合影响的结果是中枢神经作用弱于阿
20、托品。,氢溴酸樟柳碱Anisodine Hydrobromide,氢溴酸山莨菪碱是在60年代由我国学者从我国特有的茄科植物唐古特山莨菪根中提取的生物碱，其氢溴酸盐又称“654”，天然品名称“654-1”，人工合成品为消旋物，称“654-2”。可以治疗血管性疾患，如脑血栓瘫痪等，各种神经痛如三叉神经痛等，平滑肌痉挛，胃、十二指肠溃疡，胆道痉挛等，眩晕病、眼底疾患，中心性视网膜炎等。,氢溴酸山莨菪碱 Anisodamine Hydrobromide,阿托品等生物碱类M胆碱受体拮抗剂常用做胃肠道平滑肌解痉药，较大剂量时可抑制胃液分泌。常用剂量对胃酸分泌影响较小但有解痉作用，可以缓解溃疡病症状。由于阿
21、托品等生理作用广泛，常引起口干、视力模糊，心悸等不良反应。对阿托品化学结构进行改造，目的在于寻找选择性高，作用强的合成药物。,Atropine类似物的构效关系,溴丙胺太林 Propantheline Bromide,又名：普鲁本辛 Probanthine,溴化N-甲基-N-（1-甲基乙基）-N-2-（9H-呫吨-9-甲酰氧基）乙基-2-丙铵,溴丙胺太林的特点,Propantheline是从Atropine结构改造中发展出的合成抗胆碱药之一。结构改造目的就是寻找选择性高，作用强，毒性低及具有新适应症的新型合成抗胆碱药。随着M受体亚型分类及功能研究的进展（M受体可分M1、M2、M3三种亚型），还将
22、带来新的突破。,M胆碱受体拮抗剂的基本结构,阿托品框中的部分为氨基醇酯，与乙酰胆碱很相似。醇氧原子与氨基氮原子之间相隔三个碳原子，但其构象的空间距离与乙酰胆碱的两个碳的距离相当。托品烷的双环结构对维持活性构象意义重大。氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构”。,阿托品 Atropine,M胆碱受体拮抗剂基本结构,合成抗胆碱药发展方向,近年来合成抗胆碱药的发展方向，是寻找对M受体亚型具有选择性作用的药物。如M1受体拮抗剂哌仑西平(Pirenzepine)和替仑西平(Telenzepine)，选择性 作用于胃肠道M1受体。,哌仑西平 Pirenzepine,替仑西平 Telenzepine,M1受体拮抗
23、剂 哌仑西平,哌仑西平 Pirenzepine,化学名：5,11-二氢-11-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基-6H-吡啶并2,3-b1,4苯并二氮杂卓-6-酮,哌仑西平特点：,选择性M1受体拮抗剂。能减少胃酸分泌，对平滑肌、心肌、唾液腺等M受体亲和力低，口干、视力模糊等副作用小。不透过血脑屏障，不影响中枢神经系统。治疗剂量下能显著抑制胃酸、胃蛋白酶原及胃蛋白酶的分泌，对胃及十二指肠溃疡疗效显著。,二、N 受体拮抗剂,N胆碱受体拮抗剂按照对受体亚型的选择性不同，可分为神经节N1受体阻断剂和神经肌肉接头处N2受体阻断剂。神经节N1受体阻断剂用作降压药（心血管药物章节介绍）神经肌肉接头处N2受体阻断
24、剂可使骨骼肌松弛，临床作为肌松药（Skeletal muscular relaxants）用于辅助麻醉。,N 胆碱受体拮抗剂介绍,就广范围而言，临床使用的肌松药除主要为N胆碱受体阻断剂外，还包括中枢性肌松药，即通过阻滞中枢内中间神经元的冲动传递，使骨骼肌松弛。如氯唑沙宗（Chlorzoxazone）就属于此类药物，主要用于治疗骨骼肌疾病和肌肉痉挛疼痛。本章不对此类药物进行详细讨论，而是把重点放在神经肌肉阻断剂(Neuromuscular Blocking agents，NMR agents)上。,N胆碱受体拮抗剂介绍,神经肌肉阻断剂按照作用机制可分为非去极化型（nondepolarizing）
25、和去极化型（depolarizing）两大类。去极化型肌松药与N2受体结合并激动受体，长时间激动导致神经冲动阻断，导致肌肉松弛，不易被胆碱酯酶分解，不易控制。非去极化型肌松药与乙酰胆碱竞争与N2受体结合，无内在活性，称竞争性肌松药。优在使用中容易调控，比较安全，临床用肌松药多为此类。,N胆碱受体拮抗剂介绍,去极化型肌松药较好的有 氯琥珀胆碱(Suxamethonium Chloride)，由于起效快，且易被胆碱酯酶水解失活，故作用持续时间短，约维持2min，易于控制，适用于气管插管术，也可缓解破伤风的肌肉痉挛。,丁二酸又称琥珀酸,N胆碱受体拮抗剂介绍,具有双重作用的药物有溴己氨胆碱，开始为去极
26、化，后来为非去极化。,最初是短时间的去极化，持续几分钟，接着产生较长时间等等非去极化作用，可维持3040分钟，适用于大手术。,主要药物,右旋氯筒箭毒碱 d-Tubocurarine Chloride,第一个非去极化肌松药，作用较强，曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等，由于麻痹呼吸肌的危险而少用。,苯磺阿曲库铵 Atracurium besylate,生物碱类非去极化型肌松药的特点，双季胺结构，两个季胺氮相距1012个原子。也是一个容易代谢的药物，为软药设计的代表。,主要药物,泮库溴铵 Pancuronium Bromide,属于长效非去极化型神经肌肉阻断剂，作用强于泮库溴铵，起效
27、快，持续时间长。虽为雄甾烷衍生物，A环不同于雄激素，故无此活性。,第三节 拟肾上腺素药,Adrenergic Drugs,拟肾上腺素药,拟肾上腺素药是指一类与肾上腺素能受体（Adrenoceptors）兴奋时有相似作用的药物。因其作用与交感神经兴奋时的效应相似，故又称拟交感神经药。这类药物多为胺类，且部分药物又有儿茶酚结构，故又有拟交感胺和儿茶酚胺之称。肾上腺素能受体分为和受体，和受体有分为1、2和1、2等亚型。,肾上腺素的发现,1899年，美国药理学家 John Jacob Abel 从肾上腺提取物中分出肾上腺素。他的学生Reid Hunt 在1906年 发现了乙酰胆碱。后来研究发现，肾上腺
28、素能神经末梢和髓质释放的主要递质是去甲肾上腺素（Norepinephrine）。去甲肾上腺素进一步在苯乙胺N-甲基转移酶的作用下，经N-甲基化转变成肾上腺素。,Norepinephrine去甲肾上腺素,Adrenaline 肾上腺素,酪氨酸,左旋多巴,多巴胺,去甲肾上腺素,肾上腺素,酪氨酸羟化酶,芳香氨基酸脱羧酶,多巴胺羟化酶,苯乙胺N甲基转移酶,肾上腺素与去甲肾上腺素生物合成,激动剂 拮抗剂 1：收缩平滑肌 升压和抗休克 改善微循 环，降压 增强心肌收缩力 抑制血管活动 2 抑制去甲肾上腺素的释放 降压 减少去甲肾上腺素更新 使血小板聚集 1：增强心肌收缩力 强心、抗休克 抗心绞痛、降压 扩
29、张冠状动脉和松弛肠肌 抗心律失常 2：扩张血管和支气管 平 喘、预防早产 并使子宫肌松弛,拟肾上腺素类药物：,（1）直接作用药：肾上腺素受体激动剂兴奋受体产生型和/或型作用。（2）间接作用药：促进肾上腺素能神经末梢释放递质，增加了受体周围去甲肾上腺素浓度。（3）混合作用药：兼有直接和间接作用的药物。,肾上腺素能神经系统具有重要的生理功能，它可调节人体的血压、心律、胃肠运动及支气管平滑肌张力。,肾上腺素 epinephrine,化学名称：(R)-4-2-(甲氨基)-1-羟基乙基-1,2-苯二酚又称：副肾素、副肾碱 Adrenaline,肾上腺素的药理应用,Adrenaline同时具有较强的受体和
30、受体兴奋作用。临床用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救，还可制止鼻粘膜和牙龈出血。与局部麻醉药合用可减少其毒副作用，可减少手术部位的出血。因Adrenaline易被消化液分解，不宜口服。常用剂型为盐酸肾上腺素和酒石酸肾上腺素注射液。,肾上腺素的理化性质,微溶于水，呈弱碱性。易氧化变质。邻苯二酚结构在中性或碱性液中与日光或空气接触，易自动氧化变质。,二氢吲哚醌,肾上腺素红,多聚体（棕色）,肾上腺素的理化性质,注射剂加入亚硫酸钠等抗氧剂，可防止氧化、储藏时应避免与空气接触。易消旋化：Adrenaline水溶液加热或室温放置后，可消旋化而使活性降低，pH4以下时速度较快，应控制水溶液pH值。,
31、3、化学合成,活性比右旋体强12倍，消旋体的活性只有（-）的一半。,肾上腺素作用的构效关系,须有苯乙胺的基本骨架，苯基与胺之间以二碳链相连，碳链增长或缩短均使作用降低。碳为R构型（左旋体）为最有效构型：左旋体的活性比右旋体约强12倍，消旋体的活性只有左旋体的一半。,肾上腺素与受体结合示意图,L(+)和 D(-)肾上腺素与受体结合示意图L(+)只有两个基团能与受体结合，因而生理作用很弱,R构型形成氢键,肾上腺素作用的构效关系,苯环3,4-二羟基可显著增强、活性，但不能口服。口服后其间位OH迅速被儿茶酚氧位甲基转移酶COMT甲基化而失活。,COMT,COMT,如苯环上改为3,5-OH或保留4-OH
32、,3-OCH3或3-Cl均能保持活性，且不易被COMT酶催化代谢而可口服，且长效。如：克仑特罗（Clenbuterol）,N-取代基叔丁基大，对受体的亲和力强。2受体选择性强，口服有效的平喘药。,肾上腺素作用的构效关系,盐酸麻黄碱（Ephedrine Hydrochloride）,化学名：（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐又名：麻黄素,麻黄的使用历史,中药麻黄在中国使用有二千多年的历史。麻黄是中国著名的中药材。1887年，日本长井长义从麻黄草中分出了麻黄碱单体。1929年，中国陈克恢研究阐明了它的药理作用和临床药效后，麻黄碱开始在世界范围内广泛应用。,(-)Ephedrine，赤
33、藓糖型，活性最强，临床主要药用。(+)Ephedrine(-)伪麻黄碱(Pseudoephedrine)(+)Pseudoephedfine：没有直接作用，只有间接作用，但中枢副作用较小，有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。,含两个手性中心，Ephedrine有四个异构体。,麻黄碱的药理作用特点（构效关系）,Ephedrine属于混合作用型药物，对和受体均有激动作用，呈现出松弛支气管平滑肌、收缩血管、兴奋心脏等作用。主要用于支气管哮喘、过敏性反应、低血压及鼻粘膜出血肿胀引起的鼻塞等的治疗。与肾上腺素类药物相比，Ephedrine具有如下特点：苯环上不带有酚羟基，作用强度较肾上腺素低，但作用时间
34、大大延长。极性降低，中枢兴奋作用增强，易通过血脑屏障进入中枢神经系统。,碳上带有-CH3，因空间位阻不易被单胺氧化酶（MAO）代谢脱胺，故也使稳定性增加，作用时间延长。但碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大。若甲基换以更大的取代基，则活性更弱，毒性更大。Ephedrine口服后在肠内易吸收，并可进入脑脊液，吸收后极少量脱胺氧化或N-去甲基化，79以原形经尿排泄，代谢、排泄较慢，作用较持久，t1/2为3h。,麻黄碱的药理作用特点（构效关系）,盐酸麻黄碱 为白色针状结晶，无臭，味苦，在水中易溶，较稳定，遇光、空气、热不易被破坏。Ephedrine的特殊结构使其呈现出氨基羟基化合物的特征反应，能被氧化
35、剂（KMnO4、K3Fe(CN)6）氧化，生成苯甲醛和甲胺。,麻黄碱的理化性质,-受体激动剂,异丙肾上腺素 Isoproterenol,1，2,兴奋心脏、松弛支气管平滑肌,沙丁胺醇 2,松弛支气管平滑肌,沙丁胺醇（Salbutamol）,化学名：1-（4-羟基-3-羟甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇又名：舒喘灵，选择性2 受体激动剂。常见的受体激动剂见P94。,Salbutamol为选择性2受体激动药，扩张支气管作用明显，较Isoproterenol（异丙肾上腺素）强十倍以上，且作用持久。对心脏1受体激动作用较弱，增强心率的作用仅为Isoproterenol的1/7。临床主要用于治疗支气管哮喘
36、，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛等。Salbutamol 结构中的叔丁胺基对其作用选择性至关重要，要求氨基上的取代基不可小于叔丁基（对2受体有选择性），取代基大于叔丁基，活性增强，作用时间可延长。,沙丁胺醇（Salbutamol）药理作用特点,沙甲胺醇（Salmefamol）,沙美特罗（Salmeterol）,治疗哮喘夜间发作和哮喘维持治疗的理想药物,异丙肾上腺素（12）Isoprenaline,沙丁胺醇（Salbutamol）,拟肾上腺素药物的构效关系,-苯乙胺的基本结构,-碳上通常带有羟基，其绝对构型以R构型为活性体,N上取代基对和受体效应的相对强弱有显著影响。取代基由甲基到叔丁基
37、，受体效应减弱，受体效应增强，且对2受体的选择性也提高。,碳上若有一个甲基，外周拟肾上腺素作用减弱，而中枢兴奋作用增强，作用时间延长,以两个碳原子的长度为最佳，碳链延长或缩短均使作用降低,以其他环状结构代替苯环，外周作用仍保留，但中枢兴奋作用降低,苯环上酚羟基使作用增强，尤以3，4-位羟基最明显,常见的肾上腺素受体激动剂 见P94页,第四节 组胺H1受体拮抗剂,Histamine H1 Receptor Antagonists,一、组胺 Histamine,组胺（Histamine）广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物体内。在组氨酸脱羧酶（Histidine decarboxylase）催化
38、下，由组氨酸（Histidine）脱羧形成的。组胺是一种重要的化学递质，在细胞之间传递信息，参与一系列复杂的生理过程。,组氨酸 Histidine,组胺 Histamine,组氨酸脱羧酶,CO2,组胺的互变异构体和正离子,组织胺与受体结合,当初人们发现接触到组织胺时，会出现类似感冒和过敏的症状，这样知道了组织胺作用于组织胺受体，参与过敏反应。,组胺作用于不同的受体亚型,组胺作用于H1受体，引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。另外还引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应的发生。组胺作用于H2受体，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加
39、，而胃酸分泌过多与消化性溃疡的形成有密切关系。组胺作用于H3受体,可反馈抑制组胺的合成和释放,还抑制去甲肾上腺素、乙酰胆碱和神经肽的释放，从而调节中枢神经系统、消化道、呼吸道、血管和心脏等的活动。2000年首次报道了H4受体，仅分布于小肠、脾、甲状腺和免疫活性细胞。,抗组胺药的发展历史,从1933年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生（Piperoxan）对由吸入组胺气雾剂引发的支气管痉挛有保护作用，从此，开始了组胺受体拮抗剂研究。1942年，首个组胺受体拮抗剂药物应用。1980年以前上市的抗组胺药，为第一代抗组胺药。脂溶性较高，易进入中枢，产生中枢抑制和镇静副作用。H1受体拮抗选择性不强，易产生抗
40、肾上腺素、抗5-羟色胺、抗胆碱、镇痛和局部麻醉等副作用。1980年后上市的H1受体拮抗剂为第二代抗组胺药，进入中枢少，选择性高，为非镇静型H1受体拮抗剂。,H1受体拮抗剂结构类型,目前临床应用的H1受体拮抗剂品种较多，按化学结构可大致分成六大类：,乙二胺类氨基醚类丙胺类三环类哌嗪类哌啶类,乙二胺类的基本结构,乙二胺的两个氮原子，分别构成杂环，仍为有效的抗组胺药，如克立咪唑等。,此类药物有曲吡那敏、芬苯扎胺、美吡拉敏、美沙芬林、美沙吡林、西尼二胺,乙二胺类典型药物,芬苯扎胺 Phenbenzamine,1942年首次上市的H1受体拮抗剂,曲吡那敏 tripelenamine,盐酸曲吡那敏,别名：
41、去敏灵 为乙二胺类抗组胺药，对H1受体拮抗作用较强而持久，具一定的抗M胆碱和镇静作用。,盐酸曲吡那敏 Tripelennamine Hydrochloride,氨基醚类的基本结构,苯海拉明与氨茶碱成盐，得到茶苯海明，为乘晕宁，抗晕动病药。,常见药物有：苯海拉明、甲氧拉敏、氯苯海拉明、溴苯海拉明、多西拉敏、卡比拉敏,盐酸苯海拉明,Diphenhydramine 为氨基醚类抗组胺药。,盐酸苯海拉明 Diphenhydramine,盐酸苯海拉明 Diphenhydramine Hydrochloride,（1）化学名：N，N二甲基-2（二苯基甲氧基）-乙胺盐酸盐（2）白色结晶性粉末；无臭，味苦，随后
42、有麻痹感。（3）本品水溶液中呈中性，遇酸易水解，生成二苯甲醇和 二甲氨基乙醇。（4）有叔胺结构，显生物碱的颜色和沉淀反应。（甲醛-硫 酸、I-KI、苦味酸阳性）。（5）氨基醚类H1受体拮抗剂，具抗过敏、镇静和抗晕动作用。,丙胺类的基本结构,此类药物有氯苯那敏、吡咯他敏、曲普利啶、阿伐斯汀,马来酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate,又名：扑尔敏，为丙胺类抗组胺药,化学名：N,N-二甲基-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐,氯苯那敏（扑尔敏）特点是抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎
43、以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。常用剂型为片剂和注射液。,氯苯那敏的药理作用特点,由丙胺类成功改造例子,成功例子，引入不饱和键。吡咯他敏，曲普利啶，阿伐斯汀等。,吡咯他敏 Pyrrobutamine,曲普利啶 Triprolidine,阿伐斯汀Acrivastine,结构中引入双键，成为丙稀胺基具有相当的亲水性而难于进入中枢神经系统，故无镇静作用，也无抗M胆碱作用。,三环类抗组胺药通式,通式与前三种有相似之处，X为氮原子，Y为硫原子时，即成为吩噻嗪类，这是第一种三环类抗组胺药，如异丙嗪。,盐酸赛庚啶Cyproheptadine Hydrochloride,为三环类抗
44、组胺药，与前三种仍有相似之处。,赛庚啶的药物作用特点,Cyproheptadine具有较强的H1受体拮抗作用，并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用。适用于荨麻疹、湿疹、皮肤骚痒症及其它皮肤过敏症。,其它三环类药物,异丙嗪 Promtehazine,美喹他嗪 Mequitazine,阿扎他定 Azatadine,氯雷他定 Loratadine重磅炸弹药物，与同类药物结构有所区别,酮替芬 Ketotifen,赛庚啶 Cyproheptadine,氯雷他定 loratadine,赛庚啶,氯雷他定 loratadine为重磅炸弹药物,N原子碱性降低，被认为导致中枢镇静作用的降低,N原子偏碱性,哌嗪
45、类抗组织胺药,基本结构,其它药物见P106,主要药物 西替利嗪,盐酸西替利嗪 Cetirizine Hydrochloride,Cetirizine 属哌嗪类抗组胺药，将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类抗组胺药。1987年比利时UCB公司以商品名 zyrtec将西替利嗪在比利时上市，此药即以其高效、长效、低毒、非镇静型等特点成为哌嗪类抗组胺药的代表药物。,哌嗪类抗组胺药特点,西替利嗪选择性作用于H1受体，作用强而持久，对M胆碱受体和5HT受体受体的作用极小。西替利嗪易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的药物极少，属于非镇静型抗组胺药。哌嗪类（极性大）引入不易透过血脑屏障，只作用
46、于外周的H1受体拮抗剂，为非镇静型抗组胺药。,哌啶类抗组胺药,哌啶的结构,咪唑斯汀 Mizolastine,主要代表药物,Mizolastine是法国Syntelabo公司研发，1998年欧洲首次上市，国内商品名为皿治林（Mizollen）,咪唑斯汀 Mizolastine,Mizolastine 的化学结构是由一个芳环、三个含氮杂环以碳氮键的方式连接起来，分子中有两个胍基掺入在杂环中。为第二代组胺H1受体拮抗剂，对H1受体有高度选择性和特异性，起效快、强效且长效（持续有效24小时），同时有效抑制其它炎性介质的释放，抑制炎症细胞的移行、减少嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润，表现强效和持久的抗炎作用
47、。,阿司咪唑 Astemizole,Astemizole 是由Janssen公司开发，国内商品名为息斯敏（Hismana），在研究安定药物时发现的。,曾经的重要药物,Astemizole的药理特点,此药为强效Hl受体拮抗剂，作用持续时间长，不具抗胆碱和局麻作用。因其不易穿过血脑屏障而不具中枢抑制作用。适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹和其他过敏反应症状。不良反应较少，长期使用可引起食欲和体重增加。因为心脏毒性于1999年由FDA决定撤出。,其它哌啶类药物,特非那定 Tefenadine,氮卓斯汀 Azelastine,贝托斯汀 Betotastine,依巴斯汀 Ebastine,抗组胺
48、药总结,抗组胺药使用历史悠久，80年代以后也是重点开发的药物，因为设计的许多受体的复合作用，此类药物的开发注重药物作用的同时，尽量提高其选择性，降低副作用。具有过敏性体质的人群较多，开发出好的药物也是容易进入到重磅炸弹行列，所以，国外制药企业重点开发的领域。问题：抗组胺药有哪些结构类型，各举一药物名称为例？,第五节 局部麻醉药,Local Anesthetic Agents,麻醉药,全身麻醉药,局部麻醉药,Anesthetic Agents,全身麻醉药（General Anesthetic Agents）,是一类能抑制中枢神经系统功能的药物，使意识、感觉和反射暂时消失，骨骼肌松弛，主要用于外科
49、手术前麻醉。吸入性麻醉药（Inhalation Anesthetic）：一类化学性质不活泼的气体或易挥发液体。如：乙醚、氟烷、甲氧氟烷。静脉麻醉药（Intravenous Anesthetics）：静脉注射后能产生全身麻醉作用的药物。如：盐酸氯胺酮、羟丁酸钠。全麻药在本教材中未编入。,局部麻醉药（Local Anesthetic Agents）,当局部使用时能够可逆性阻断周围神经冲动从局部向大脑传递的药物。应用局部麻醉药时，病人可在意识清醒但无痛感的情况下接受外科手术，方法简便易行，且无全身麻醉药的不良反应。局麻药具有普遍的临床应用，局麻药注入腰椎蛛网膜下腔可取得下半身一些部位的麻醉，在清醒状
50、态下进行一些下腹部手术。,局麻药的作用机理,作用机理：通过钠离子通道的某个（些）位点结合而阻断钠离子传导来发挥作用。理想的局部麻醉药为：（1）麻醉作用强，吸收快，作用时间长。（2）毒性小，安全范围大。（3）穿透组织能力强。（4）性质较稳定，可制成水溶液。,局麻药的结构类型有：,氨基苯甲酸酯类：盐酸普鲁卡因酰胺类：盐酸利多卡因其他类：氨基醚类、氨基酮类等，如达克罗宁,局麻药的发展历史,1532年，秘鲁人嚼古柯树叶，消除疲劳和减轻饥饿，中枢神经兴奋，后传入欧洲。1860年，Niemann从树叶中提取到生物碱可卡因（古柯碱 Cocain）1879年，俄国人安利泼发现其麻醉作用。1884年，Kolle
