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1、头颈部肿瘤放射治疗及靶向治疗进展,江苏省肿瘤医院放疗科何 侠,头颈部肿瘤概况,发病率 头颈部恶性肿瘤(Head and Neck Cancer,HNC)发生率约为14/10万 占全身恶性肿瘤的16%-40%全世界每年新发病例约500万,2/3为、期头颈肿瘤的死亡率约50病理类型90头颈肿瘤为鳞状细胞癌(SCCHN)我国头颈部恶性肿瘤占全身恶性肿瘤的10%,头颈部肿瘤治疗概况,手术治疗从扩大根治转向保留器官或器官功能保护,如半喉切除适形调强放疗(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)和改变分割照射方法则使放疗的耐受性和临床疗效得到了提高 有效化疗药
2、物在局部晚期SCCHN综合治疗中的作用受到越来越多的重视分子靶向药物为头颈部恶性肿瘤的治疗提供了更多选择途径,头颈肿瘤治疗选择,T1-2期头颈部肿瘤喉癌、口腔、口咽、下咽癌等（鼻咽癌放疗首选）放疗 vs.手术疗效相近功能保留放疗明显好于手术治疗局部头颈部肿瘤放射治疗的优势恶性程度高易有邻近结构侵犯颈淋巴结转移多见肿瘤对放疗较敏感,头颈肿瘤治疗手段的缺陷与展望,手术治疗：手术风险大，功能器官保护差放疗与化疗：不能做到对肿瘤和正常组织产生不同的作用；提高疗效的同时就要付出增加急、慢性毒性的代价。靶向药物治疗：能够做到对肿瘤与正常组织产生不同作用，目前仍在临床试验中提高局控、减少转移、提高生存率和生
3、存质量将是寻找头颈肿瘤综合治疗模式的方向。,头颈肿瘤综合治疗选择,最佳联合治疗模式包括非常规分割放疗、适形精确放疗、化疗药物的选择和靶向药物的最佳联合方式等的寻求器官保留和功能保护,急性和晚期不良反应的避免和处理生存率和生活质量的最佳平衡点,头颈肿瘤放射治疗进展,放射治疗近年来进展的基础,1.影像学的不断拓展2.放射治疗设备不断更新3.放射技术不断改进4.放射物理学的不断发展5.放射生物学的不断认识,放射治疗技术的变迁,过去20年中肿瘤放疗领域的主要进展非常规分割放疗(altered fractionation)三维适形放疗(three-dimensional conformal radiot
4、herapy,3D-CRT)调强放疗(intensity modulated radiation therapy,IMRT)断层放疗(tomotherapy)和图像引导放疗(image-guided radiation therapy,IGRT),分割放疗的不同模式,1.放射治疗分割方法变化 包括：分次剂量、分割次数、总剂量2.总的治疗时间改变 缩短总的治疗时间(OTT),放疗分割、分次方法,分割方法 剂量Gy/次 周分割数(次)治疗间隔(小时)常规 1.82.0 5 24超分割 1.11.2 10 6加速超分割 1.51.6 1015 68后程加速 先1.82.0 5 24超分割*后1.5
5、10 68改良加速 先小野后大野 超分割*1.6 10 68,超分割照射的理论基础,1.哺乳动物细胞受幅射线照射后的亚致死损伤修复约2-4小时，若两次放疗间隔大于4小时，则对肿瘤细胞的杀伤大于正常细胞2.较少剂量一日多次照射可提高晚反应组织的耐受量，可加大部分早反应肿瘤的损伤3.通过肿瘤细胞在周期内的再分布，将在细胞周期内处于敏感时相的肿瘤细胞杀伤，进而提高治疗比4.每分次剂量减少时，对氧依赖性较小的单击致死的比例增加,头颈部鳞癌常规与超分割照射3年生存率分类比较,解剖部位 常规照射(%)超分割照射(%)p值口腔癌T1-2 49%63%p=0.06T3-4 19%57%p0.004口咽癌T1-
6、2 73%91%p=0.08T3-4 24%57%p=0.009喉癌T1-2 65%78%p=0.14T3-4 34%63%p 0.001,加速超分割目的,抑制快增殖细胞再群体化 提高局控率但早、晚期反应增加,后程加速超分割的理论基础,肿瘤干细胞在受幅射线照射4周左右时，加速再增殖可能最为明显，故采用后加速超分割,头颈部鳞癌各分割方法的2年疗效比较,2年未 常规分割 超分割 加速超分割+间隔 后加速超分割 n=268 n=263 n=274 n=268局/区 46.0%54.4%47.5%54.5%控制率=0.045=0.050无病 31.7%37.6%33.2%39.3%生存率=0.067=
7、0.054总生存率46.1%54.5%46.2%50.9%Int J Radiat Oncol Biol Phys2000；48：7-16,头颈部鳞癌各分割方法的早反应比较,分割方法 3级 3级+急性反应比常规分割 35.0%26.8%超分割 54.5%28.0%=0.0001加速超分割+间隔 50.4%27.6%=0.0002后加速超分割 58.8%37.2%=0.0001*口腔、囗咽粘膜炎，唾液腺的急性反应在后加速超分割组更明显,改良(大小野)加速超分割照射方法,常规加速超分割照射：1.6Gy/次，日两次，间隔6-8小时，照射野不变(BID)改良加速超分割照射：1.6Gy/次，日两次，间隔
8、6-8小时，第一次照射用小野针对原发肿瘤，第二次照射改用大野，包括可能受侵范围(MBID),总的放射治疗时间与5年生存率的关系,Suwinsky等报告868例头颈部癌的结果：OTT 例数%5年无复发生存率%危险度 p值50天 103 12 53%Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;56:399412,调强放射治疗(IMRT),IMRT治疗头颈肿瘤的优势允许更好的适形剂量分布可制定以避开主要OARs、增加靶区照射剂量为目的的治疗计划可产生包含中线原发肿瘤（如喉、甲状腺和颈部两侧淋巴结）的凹面剂量分布器官移动较小，靶区照射准确可降低PTV中的剂量分布的不均质性更高的
9、最小剂量使得提高肿瘤控制率成为可能,3D-CRT VS.IMRT,IMRT,头颈部肿瘤IMRT适应证鼻咽癌副鼻窦肿瘤标准放射野包括全部或大部腮腺的肿瘤颅内特别是靠近敏感组织的不规则良恶性肿瘤靠近脊髓或脑干的肿瘤其他靶区形状不规则的肿瘤,需要注意的问题,准确阅片判断肿瘤的部位与范围准确勾画靶区GTV注意隐蔽部位的肿瘤CTV根据肿瘤浸润生物特性，给予合适范围邻近的敏感器官合理授予处方剂量靶区的总剂量和分次剂量敏感器官的限定剂量合理授予不确定因素体位移动度器官移动度,需要注意的问题,治疗计划评价覆盖GTV适形度与剂量曲线的均匀性D95剂量要满足根治剂量V95覆盖的百分率尽可能接近100低于GTV目标
10、剂量的百分比不大于处方剂量的10敏感器官的剂量不超过限定剂量若超过时，要了解超过部分所占的体积以便权衡利弊作出正确的评价,目前存在问题,靶区定义和勾画标准的差异建立单病种靶区勾画共识加强影像读片能力培训治疗实施时间较长叶片间的泄漏射线肿瘤周围正常组织低剂量辐射生物学效应尚未明确质量保证和质量控制要求高必要的质量保证装备和放射物理人员完善的QA/QC程序和措施,进一步研究方向,靶区的最佳选择和勾画功能影像治疗时与治疗间器官运动和摆位误差IGRT最佳的肿瘤处方剂量与其它治疗手段的综合应用放化疗同步靶向药物治疗放疗增敏剂技术的标准化,头颈部肿瘤分子靶向治疗进展,靶向治疗,1、概念放射治疗靶区药物治疗
11、肿瘤细胞分子靶点2、分子靶向治疗特征以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点；发挥更强的抗肿瘤活性；减少对正常细胞的毒副作用。,靶向治疗的优势,避免了化疗和放疗因缺乏特异性所致的毒副作用在实体瘤疗效增益方面初步结果令人鼓舞美罗华B细胞非霍奇金淋巴瘤Herceptine+Taxol晚期乳腺癌Avastin+化疗晚期NSCLC，转移性结肠癌Iressa+化疗NSCLC,头颈部肿瘤的分子靶向治疗,表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂吉非替尼(Iressa,Gefitinib)厄洛替尼(Erlotinib,Tarceva)抗EGFR的单克隆抗体贝伐单抗(Avastin,Bevacizumab)血管内皮抑素(End
12、ostatin,YH-16)血管内皮生长因子受体抑制剂 西妥昔单抗(C225,Cetuximab)尼妥珠单抗（Nimotuzumab）其它索拉非尼(Sorafenib)PS-341(Bortezom ib),头颈部肿瘤靶向治疗的实验依据,头颈部鳞癌细胞中高表达HER-2/neu基因血管内皮生长因子(VEGF)表皮生长因子受体(EGFR),EGFR在实体瘤中的表达,Herbst RS,Shin DM.Cancer.2002;1593-1611.,EGFR,在调节肿瘤细胞生长、修复、存活、血管生成、局部侵犯和远处转移等方面起重要作用在90%100%的SCCHN中表达是SCCHN的明显预后因素与OS
13、和MFS呈负相关,Grandis et al.J Natl Cancer Inst 1998;90:824-832.Dassonville et al.J Clin Oncol 1993;11:1873-1878.,表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂,吉非替尼(Iressa,Gefitinib)是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂体外实验表明,Gefitinib对头颈部肿瘤细胞的增殖有抑制作用与肿瘤细胞是否过度表达CyclinD1有关,过度表达CyclinD1的肿瘤细胞对Gefitinib反应不佳;Gefitinib阻滞头颈部肿瘤细胞G1期,促进细胞凋亡可使Cisplatin杀伤4种头颈部鳞癌(SCC
14、HN)细胞的IC50降低25%以上在Gemcitabine之后给予Gefitinib治疗效果更好Gefitinib可增加肿瘤细胞对放疗的敏感性,亦具有时间序贯性治疗效果有剂量依赖性;药物治疗相关毒性反应主要为皮疹和腹泻,可耐受。,表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂,厄洛替尼(Erlotinib,Tarceva)是一种有效的、可逆的、选择性HER1/EGFR酪氨酸激酶抑制剂适宜治疗人群与Gefitinib类似Erlotinib治疗后皮疹出现程度与缓解率、生存期呈正相关Erlotinib单药或与化疗药物联合应用方面,显示出较好的疗效,抗EGFR的单克隆抗体-C225,RT+Cetuximab治疗S
15、CCHN期多中心研究,424 Patients（-期SCCHN）,211pshigh-dose radiotherapy plus weekly cetuximab,RANDOMIZE,OS，RFS，PFS,213pstreatment with high-dose radiotherapy alone,Bonner JA,et al.N Engl J Med.2006.,C225Loading Dose:400mg/m2,Week1250mg/m2,weekly during radiotherapy,median follow-up:54.0 months,C225的疗效,3年 OS55%
16、vs.45%,P=0.05中位时间（月）49.0 vs.29.3,P=0.03RFS47%vs.34%,P 0.01中位时间（月）24.4 vs.14.9,P=0.005PFS42%vs.31%,P=0.04中位时间（月）17.1 vs.12.4,P=0.006,Erbitux+cisplatin 对化疗抗拒患者的疗效,CT 示2个周期的 cisplatin/paclitaxel化疗后，右颈淋巴结增大了56体积。后经用 2个周期Erbitux/cisplatin 治疗后淋巴结缩小了74的体积。,Kies et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract
17、 925.Updated information presented at the meeting,10/27/993.0 cm x 2.5 cmbaseline,2/7/001.7 cm x 1.8 cm74%response after 2 cycles cisplatin/Erbitux,12/13/993.9 cm x 3.0 cm56%progressionafter 2 cycles cisplatin/paclitaxel,C222的不良反应,严重输液反应发生率3%5%，90%出现在第一次输注时急性气道阻塞，荨麻疹，低血压处理立刻停药，肾上腺素、皮质激素，抗组胺药物，支气管扩张剂等处理同一患者中不再使用间质性肺病发生率0.5%若诊断明确，需立刻停药并予以相应处理,C225,初步结论C225+RT vs.单纯RT提高局部晚期SCCHN的局控率和PFSOS有提高的趋势并未增加放疗相关不良反应今后研究方向C225+放疗(化疗),谢 谢!,
