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1、1,第十一章 抗原提呈细胞与抗原 的处理及提呈,Antigen-presenting cell&antigen presentation,2,Introduction,T细胞如何识别抗原？TCR:抗原肽-MHC分子复合物,4,第一节 抗原提呈细胞的种类和特点,概念：抗原提呈细胞(antigen presenting cell,APC）能摄取、加工、处理抗原并将抗原信息提呈给T淋巴细胞的一类细胞，在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。,5,分类：专职性抗原提呈细胞（professional APC）组成性表达MHC-类分子和T细胞活化所需的共刺激分子和黏附分子，具有显著的抗原摄取、加
2、工、处理与提呈功能.DC、Mo/M、B,第一节 抗原提呈细胞的种类和特点,B 细胞,6,分类：专职性抗原提呈细胞(professional APC)非专职性抗原提呈细胞(non-professional APC)经抗原、IFN-刺激活化后表达MHC II分子和共刺激分子，摄取、处理、加工、提呈抗原的能力弱。包括：内皮细胞、成纤维细胞，上皮细胞、间皮细胞等.,第一节 抗原提呈细胞的种类和特点,7,APC 的 分 类,8,一、树突状细胞（dendritic cell，DC）1973年，Steinamn首先发现广泛分布于除脑以外的全身脏器抗原提呈能力最强显著刺激初始T细胞（naive T cell)
3、增殖是机体适应性T细胞免疫应答的始动者,第一节 抗原提呈细胞的种类和特点,9,一、树突状细胞（dendritic cell，DC）（一）类型与特点：根据来源分类根据分化成熟状态分类根据组织分布分类,第一节 抗原提呈细胞的种类和特点,10,DC的分类根据来源分类,髓系DC:免疫应答的诱导和启动淋巴系DC:干扰素产生细胞，抗病毒作用,11,髓系DC大多为未成熟状态，摄取Ag或接受某些刺激（炎性信号）分化成熟，成熟过程同时发生迁移。,DC的分类根据分化成熟状态分类,12,DC的分类根据分化成熟状态分类,由未成熟到成熟，其表面标志、功能状态的变化 非成熟DC:抗原摄取、加工处理抗原能力强，提呈能力弱
4、MHC-II分子、AM,协同刺激分子表达水平低 成熟DC:抗原提呈能力增强，激发应答能力增强 MHC-II分子、AM,协同刺激分子表达水平高,DC的迁移与成熟的过程,表11-1 非成熟DC与成熟DC的特点比较,15,淋巴样组织中的DC：并指状DC(IDC)滤泡样DC(FDC)非淋巴样组织中的DC：间质性DC 朗格汉斯细胞体液中的DC：隐蔽细胞（veiled cell)血液DC,DC分类根据组织分布分类,16,interdigitating DC,IDC,IDC express high levels of MHC molecules,and are more potent antigen-pr
5、esenting cells than others.,17,follicular DC,FDC,FDC express high levels of membrane receptors for antibody and complement.By these,FDC actives the B cells in lymph nodes.,IDC,FDC,IDC:外周淋巴组织T细胞区，高表达MHC分子 I、类分子（抗原提呈能力强）FDC：不表达MHC 类分子，高表达Fc受体和补体 受体（滞留、浓缩Ag-Ab复合物),19,（二）DC功能抗原提呈与免疫激活免疫调节免疫耐受的维持与诱导,第一节
6、抗原提呈细胞的种类和特点,20,DC的功能 Ag提呈与免疫激活,21,胸腺DC,DC功能,DC的功能免疫耐受的维持与诱导,22,第一节 抗原提呈细胞的种类和特点,DC临床应用研究：病原体和肿瘤抗原刺激的DC,回输体内分别治疗感染性疾病和肿瘤。去除移植物中DC，可提高移植物存活。阻断或降低DC的APC作用，可治疗自身免疫性疾病。,23,DC的应用肿瘤疫苗,24,二、单核-巨噬细胞（Monocyte-Macrophage)生物学功能（第14章，固有免疫）吞噬杀伤功能分泌功能加工处理提呈Ag，启动特异性免疫应答不能活化初始T细胞，而仅能刺激已活化的T细胞或记忆性T细胞,第一节 抗原提呈细胞的种类和特
7、点,25,扫描电镜显示，在感染早期，M伸出长长的伪足去捕获细菌,第一节 抗原提呈细胞的种类和特点,26,三、B淋巴细胞：既是体液免疫应答的执行细胞，又是专职APCB细胞提呈抗原，尤其低浓度抗原 B细胞提呈抗原功能与mIg有关浓集抗原，并使之内化。再次应答过程中记忆性B细胞作为APC激活抗原特异性的Th细胞,第一节 抗原提呈细胞的种类和特点,27,第二节 抗原的处理和提呈,抗原处理(antigen processing)APC将抗原降解、加工处理成多肽片段，与MHC分子结合形成抗原肽-MHC复合物，表达于膜表面的过程。抗原提呈（antigen presentation)APC表面的抗原肽与MHC
8、分子结合的复合物与T细胞表面的TCR结合为TCR-抗原肽-MHC三元体，从而活化T细胞的全过程。,28,抗原分类：外源性抗原（exogenous antigen）来自APC外，需被摄入细胞内才能进行加工处理，以抗原肽MHC II类复合物形式表达于细胞表面，提呈给CD4+T细胞识别。内源性抗原（endogenous antigen）由APC胞内合成，直接被APC加工处理，以抗原肽MHC I类分子复合物形式表达于细胞表面，提呈给CD8+T细胞识别,第二节 抗原的处理和提呈,30,APC通过四种途径进行抗原的加工、处理和提呈：MHC I类分子途径（内源性抗原提呈途径）MHC II类分子途径（外源性抗
9、原提呈途径）非经典的抗原提呈途径（MHC分子对抗原的交叉提呈）脂类抗原的CD1分子提呈途径,第二节 抗原的处理和提呈,31,1.蛋白酶体（Proteasome）:圆柱形（20S)，能水解各种胞浆蛋白成为肽段。2.TAP：跨ER膜的蛋白分子,对8-16AA肽段亲和力高。3.伴侣蛋白（Chaperone）：钙联素等，参与MHC I类分子组装。,（一）MHC I类分子途径（内源性抗原提呈途径）,32,1、加工、处理Ag2、MHCI类分子 的生成与组装3、抗原肽的提呈,（一）MHC I类分子途径（内源性抗原提呈途径）,34,MHC-类分子途径小结,内源性抗原经proteasome的加工、处理及TAP的
10、转运。-chain的形成、与2m组装成MHC-类分子。Ag肽:MHC-复合物在ER内形成。抗原肽MHC I类分子复合物形式表达于细胞表面，提呈给CD8+T细胞识别所有有核细胞均具有通过MHC I类分子提呈Ag的能力,35,1、加工、处理Ag2、MHC II类分子 的生成与转运3、MHC II类分 子的组装、抗 原肽的递呈,（二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）,36,1、外源性Ag的加工处理,（二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）,Ag,内体,溶酶体,降解为多肽（10-30个aa),37,2、MHC II类分子的生成与 转运 1）在粗面内质网合成、和Ii 链，形成(Ii
11、)3 九聚体,（二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）,38,内质网,非成熟(-Ii)3 九聚体,肽结合槽被Ii占据,经Golgi体转运至内体,MHC类分子腔室形成(MHC classcompartment,MC),（二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）,39,MC,HLA-DM解离CLIP，HLA-DM与肽结合槽低亲和力结合（成熟MHC II）,MC,（二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）,Ii 降解保留 CLIP,遇抗原时暴露结合槽,40,CLIP：class II-associated invariant chain peptide（恒定链多肽），为Ii
12、上24AA的小片段。HLA-DM：MHC 免疫功能相关基因编码蛋白，催化 CLIP解离、辅助Ag肽结合到MHC II 的沟槽。,（二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）,41,Ii的主要功能：a、促进MHC-类分子二聚体的形成；b、促进MHC-类分子在细胞内的转运（ERGolgi）c、阻止MHC-类分子在ER内与某些内源性多肽的结合。,（二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）,42,（二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）,44,外源性抗原经内体/溶酶体加工、处理。有Ii，HLA-DM参与。Ag肽-MHC-II复合物在内体/MC形成。抗原肽MHC II类分子复合物
13、形式表达于细胞表面，提呈给CD4+T细胞识别,MHC-类分子途径小结,45,MHCI类分子抗原提呈途径和MHCII类分子抗原提呈途径的比较,46,外源性抗原 MHC-类分子内源性抗原 MHC-类分子抗感染（李斯特菌）。抗肿瘤（DC被病毒感染后，MHC-I合成减少。此时 HSP-肿瘤抗原、抗原抗体复合物、凋亡和 坏死细胞被再摄入交叉提呈活化CTL）。自身耐受（自身抗原交叉提呈维持外周耐受，如mHA在胸腺交叉提呈诱导CTL耐受）。,不是提呈的主要方式。,（三）非经典的抗原提呈途径（MHC分子交叉提呈）,47,（三）非经典的抗原提呈途径（MHC分子交叉提呈）,48,CD1+APC 内化 早期内体 M
14、C(酸性）形成CD1-脂类 CD1限制性T细胞(CD4-CD8-/CD4/某些CD8+/NKT/T)抗分枝杆菌感染的关键（CD1b-结核霉菌酸、麻风脂质LAM）脂质抗原疫苗优势（CD1无多态性）CD1d复合物可激活NK1.1+T产生IL-4，诱导Th2细胞,参与免疫调节。,（四）脂类抗原的CD1分子提呈途径,50,T细胞只能识别抗原提呈细胞提呈的抗原肽-MHC分子，APC必不可少。内源性抗原肽在所有有核细胞中加工，需proteasome、TAP、伴侣分子参与，产生pMHC-复合物,供CD8+T 识别。外源性抗原肽段在APC加工，需蛋白水解酶、Ii，HLA-DM参与，产生pMHC-II复合物,供CD4+T 识别。抗原的加工、处理及提呈有交叉现象,具有重要意义。脂类抗原加工、处理及提呈，激活CD1限制性T细胞,不仅扩大了免疫应答的范围，而且对T细胞的蛋白质应答具有调节作用。,Summary,
