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1、抗心绞痛药Antianginal Drugs,药剂科 胡丹2018年4月,心绞痛的定义,心绞痛（angina pectoris）是因冠状动脉供血不足引起心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧综合征。典型临床表现：阵发性的胸骨后压榨性疼痛并向左上肢放散。,心绞痛的分类,目前心绞痛的分类主要有两种方法：-Braunwald分类法-WHO分类法两种分类法更有所长，无分孰优孰劣，对临床都有较大帮助。,心绞痛的分类,Braunwald分类法,心绞痛的分类,WHO分类法,病理机制,心肌需氧和供氧的平衡失调，致心肌暂时性缺血缺氧，代谢产物（乳酸、丙酮酸、组胺等）聚积心肌组织，刺激心肌自主神经传入纤维末梢引起疼痛。,病
2、理机制,心肌的氧供取决于动、静脉的氧分压差及冠状动脉的血流量，正常情况下，心肌细胞摄取血液氧含量的65-75%，已接近最大值，故增加氧供主要依靠增加冠状动脉的血流量。,病理机制,心肌缺血、缺氧状态是由冠状动脉供血不足或心肌耗氧量增加引起的,心肌缺血最常见的病因是冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）心绞痛是冠心病的常见症状,病理机制,病理机制,心肌耗氧量主要由心室壁张力、心室收缩力和心率所决定，故常用“心率收缩压”（即二重乘积）作为估计心肌氧耗的指标。,病理机制,心绞痛,心绞痛的药物治疗,从心绞痛的病理生理基础可知，降低心肌耗氧量、扩张冠状动脉、改善冠脉供血是缓解心绞痛的主要治疗对策。,硝酸酯
3、及亚硝酸酯类,这类药物均有硝酸多元酯结构，脂溶性高，分子中的-O-NO2是发挥疗效关键结构。,硝酸酯与亚硝酸酯在过去的100多年中在治疗急性心绞痛方面占据了主导地位，尽管近年来钙拮抗剂和受体阻滞剂也广泛用于治疗心绞痛，但在治疗急性心绞痛时硝酸酯和亚硝酸酯仍是首选药物。这类药物的化学结构是乙醇或多元醇与硝酸或亚硝酸形成的酯，这类化学结构决定了其物理与化学的不稳定性，小分子的非极性酯较易挥发，挥发在药物制剂中是一个非常值得关注的问题，它能造成有效成分的丢失。在贮藏过程中还必须避免潮湿，以最大程度降低酯键的水解能导致治疗效果的下降。这些药物是硝酸酯，尤其在高纯浓度下，具有爆炸性。在各种溶媒和赋形剂中
4、稀释可以避免这种危险。由于这些药物分子中酯具有非极性特性，通过生物膜吸收非常快，所以对心绞痛病人进行急救非常有效。,硝酸酯及亚硝酸酯类,硝酸甘油,从黏膜、肺、皮肤都可吸收，若口服，胃肠道易吸收，肝脏首过消除明显，生物利用度仅8%，故不宜口服给药。舌下给药，1-2min就可生效，3-10min作用达高峰，持续20-30min，吸收后迅速离开血液并在各组织中分解。,体内过程,硝酸甘油,降低心肌耗氧量扩张冠状动脉，增加缺血区血液灌注降低左室充盈压，增加心内膜供血，改善左室顺应性保护缺血的心肌细胞减轻缺血损伤,药理作用,硝酸甘油,作用机制,细胞内Ca2+释放、细胞外Ca2+内流减少（细胞内Ca2+减少
5、）,硝酸酯类药物首先和细胞中的疏基自由基形成不稳定的S-亚硝酸基硫化合物，进而分解成不稳定的有一定酯溶性的NO分子。NO激活鸟苷酸化酶，升高细胞中环磷酸鸟苷（cGMP）的水平，cGMP可激活cGMP依赖的蛋白激酶，这些酶的活化能改变多种功能蛋白的磷酸化状态，包括对心肌凝蛋白轻链的去磷酸化作用，使得其在平滑肌收缩过程中不产生收缩作用，导致血管平滑肌的舒张，血管扩张，心绞痛得到缓解。,硝酸甘油,作用机制,1980年Furchgott对多种离体血管进行实验时发现，血管内皮细胞健全时能释放一种活性很强的舒张血管的物质，被称为内皮舒张因子（endothelium derived relaxing fac
6、tor，EDRF）。1987年证明这种物质就是NO，1992年NO被美国Science杂志选为当年的明星能分子（Molecule of the year），随之NO的生物学特性逐渐被人们认识，对其功能的探讨也成为新的生物学研究领域。NO的发现带动了心血管药理学与生命科学的发展。NO也是一种神经递质，是维持生命过程的基本物质之一。NO对心、脑组织缺血损伤的作用已受到人们的重视。该研究成果获1998年诺贝尔医学奖。,硝酸甘油,临床应用,舌下含服能迅速缓解各种类型心绞痛由于可降低心脏前、后负荷，也可用于治疗心衰,反复连续使用要限制用量，以免血压过度降低引起心、脑等重要器官灌注压过低，反而加重缺血。,
7、硝酸甘油,不良反应,多数不良反应是其血管舒张引起，如皮肤潮红、搏动性头痛、眼内压升高大剂量可出现直立性低血压及晕阙剂量过大可加重心绞痛发作超剂还会引起高铁血红蛋白血症、表现为呕吐、发绀等连续应用2周左右出现耐受性,耐受性的发生可能和“硝酸酯受体”中的巯基耗竭有关，所以应避免大剂量给药和无间歇给药，给予硫化物还原剂（-SH供体），能迅速翻转这一耐受现象。,硝酸甘油,临床上用于治疗心绞痛的药物还有吗多明（Molsdomine）、双嘧达莫（Dipridamole）、雷诺嗪（Ranolagine）和曲美他嗪（Timtagidine），这些药物的结构上相关性较差，作用机制目前也不尽明确。,其他药物,曲美
8、他嗪,其作用途径主要是通过降低游离酯肪酸的氧化速率，有效的控制游离酯肪酸/葡萄糖氧化的供能平衡，减少高能磷酸酯生成过程中对氧的需求，维持ATP的生成，减少氧自由基的生成，促进游离脂肪酸更多地合成磷酯而参与细胞膜的构建，保护细胞膜。曲美他嗪的抗氧自由基作用能降低冠心病患者氧自由基生成与脂质过氧化，防止氧自由基所致的细胞膜及线粒体的损伤。曲美他嗪除有对抗肾上腺素、去甲肾上腺素和升压素的作用外，还能增加NO释放和抑制内皮素的释放，舒张血管，降低血管阻力，增加冠脉血流量和周围循环血流量，促进心肌代谢及心肌能量的产生，减轻心脏工作负荷，降低心肌耗氧量和能量的消耗，从而改善心肌氧的供需平衡。,Thanks!,
