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1、抗感染药物研究进展,张晓梅 江南大学医药学院2008.11,工业生物技术教育部重点实验室,2,目 录,概述抗菌药的分类及作用机制抗菌药的耐药机制抗菌药的合理应用 感染 一个永恒的话题,青霉素是从青霉菌培养液中提取的药物，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。青霉素的发现开创了感染性疾病治疗的新纪元。,抗感染药物,抗感染药物指治疗各种病原体（细菌、病毒、立克次体、支原体、衣原体、螺旋体、真菌、原虫及蠕虫等）所致感染的各种药物。,抗生素（an-tibiotics）原意是指这样的一种化学物质，它由某种有机体（一般来说是某种微生物）所产生，在稀释状态下对别种微生物有抑制或杀灭作用。抗菌药（antibact
2、e-rials）是指一类对细菌有抑制或杀灭作用的药物，除部分抗生素外，还包括合成的抗菌素，比如磺胺类、喹诺酮类等。抗菌药和抗生素是什么关系呢？他们是大范围和小范围的关系。,抗生素与消炎药,严格意义上讲消炎药和抗生素应该是不同的两类药物。抗生素不是直接针对炎症来发挥作用的，而是针对引起炎症的微生物，是杀灭或抑制微生物生长的。而消炎药是针对炎症的，比如常用的阿斯匹林等非甾体类消炎镇痛药。,常用术语,抗菌谱每种抗菌药物都有一定的抗菌范围，称为抗菌谱。某些抗菌药物仅作用于单一菌种或局限于一属细菌，其抗菌谱窄，如异烟肼只对抗酸分支杆菌有效。另一些药物抗菌范围广泛称之为广谱抗菌药，如四环素和氯霉素，它们不
3、仅对革兰阳性细菌和革兰阴性细菌有抗菌作用，且对衣原体、肺炎支原体、立克次体及某些原虫等也有抑制作用。近年新发展的青霉素类和头孢菌素类抗生素也有广谱抗菌作用。,常用术语,抗菌活性抗菌活性是指药物抑制或杀灭微生物的能力。一般可用体外与体内（化学实验治疗）两种方法来测定。体外抗菌试验对临床用药具有重要意义。能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度称之为最低抑菌浓度（MIC）；能够杀灭培养基内细菌的最低浓度称之为最低杀菌浓度（MBC）。,常用术语,细菌和其他微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗统称为化学治疗学（chemotherapy，简称化疗）。,常用术语,化疗指数理想的化疗药物一般必须具有对宿主体内
4、病原微生物有高度选择性的毒性，而对宿主无毒性或毒性很低，最好还能促进机体防御功能并能与其他抗菌药物联合应用消灭病原体。化疗药物的价值一般以动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）的比来衡量。这一比例关系称为化疗指数。化疗指数愈大，表明药物的毒性愈小，疗效愈大，临床应用的价值也可能愈高。但化疗指数高者并不是绝对安全，如几乎无毒性的青霉素仍有引起过敏休克的可能。,常用术语,抗生素后续作用（后效应,PAE）指体内药浓度已低于最小抑菌浓度（MIC),但仍能在一定时间里继续发挥抑菌作用。如:氨基糖苷类PAE为4-8h；大环内酯类PAE为3-3.5h。PAE为延长给药时间，减少给药
5、次数，提供了依据，如氨基糖苷类由Bid改为qd后疗效和副作用均无差别。,抗菌药的作用机制,抗菌药按化学结构可分为,-内酰胺类氨基糖甙类大环内酯类林可霉素类糖肽类四环素和氯霉素人工合成类其他抗菌药物,-内酰胺类,青霉素类头孢菌素类其他-内酰胺类,青霉素类特点,繁殖期杀菌剂水溶性好，组织分布广毒低对敏感菌感染疗效肯定价廉,青霉素类,青霉素G:青霉素G钠、青霉素G钾半合成青霉素：耐酸青霉素：阿度西林 耐酶青霉素：苯唑西林（新青）广谱青霉素：阿莫西林青霉素与-内酰胺酶抑制剂的复合物：特美汀等。,舒巴坦 他唑巴坦 克拉维酸氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 头孢哌酮 哌拉西林 舒巴坦 克拉维酸 克拉维酸 舒巴
6、坦 三巴坦,内酰胺酶抑制剂,优力新 力百汀 特美汀 舒普深 特治星,头孢菌素特点,具有青霉素类优良属性广谱，覆盖常见致病菌耐酶、耐酸过敏少、轻缺点：对肠球菌、脆弱类杆菌差，价格昂贵,头孢菌素分类,一代：对青霉素酶稳定，但被内酰胺酶水解，主要用于敏感G+/G-菌（金葡、大肠、肺克）二代：对-内酰胺酶稳定，绿脓耐药三代：对-内酰胺酶稳定，组织分布好，MRSA、肠球菌耐药，对肠杆菌科抗菌活性加强，但不动杆菌常耐药四代：对-内酰胺酶，尤其是AmpC酶稳定，对细菌细胞膜穿透力增强,G+：四代一代二代三代G-：一代二代三代四代,第一代头孢菌素,头孢、头孢噻吩头孢、头孢噻啶 头孢、头孢氨苄 头孢、头孢唑啉
7、头孢、头孢拉定,第二代头孢菌素,对产气、肺杆、枸橼酸杆菌等有作用头孢呋新 Cefuroxime低毒、耐酶、入脑头孢克罗 Cefaclor头孢替安 Cefotian难入脑头孢孟多 Cefamandole,第三代头孢菌素,第三代头孢菌素注射后，血药浓度高、脑脊液中能达到有效血药浓度、对肝/肾毒性较低，为其三个特点，适用于：严重Gr 及敏感Gr+菌感染、病因不明感染的经验治疗、以及院内感染。常用品种：头孢噻肟/凯福隆、头孢曲松/菌必治（半衰期达8h可qd用药）、头孢哌酮/先锋必（抗铜绿假单孢菌）、头孢他啶/复达欣（抗铜绿假单孢菌活力最强）；其口服品种有头孢特仓酯、头孢克肟、头孢泊肟酯等。,第四代头孢
8、菌素,同三代头孢菌素比较：对内酰胺酶更稳定，抗菌谱进一步扩大，其中：头孢吡肟/马斯平-用于Gr+/-菌感染，如金葡菌、链球菌、铜绿假单孢菌、克雷伯菌及流感嗜血杆菌引起的肺炎、菌血症及败血症。头孢匹罗-用于耐药的金葡菌/铜绿假单孢菌/肠杆菌/柠檬酸菌感染。头孢立定-对铜绿假单孢菌有特效，是头孢哌酮抗菌活力的32倍。,头孢菌素类抗生素研究方向,当前致力于研究耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）活性与对超广谱-内酰胺酶（ESBLs）稳定性有所增加的头孢菌素类。,其他-内酰胺类,头霉素氧头孢烯类碳青霉烯类单环类,头霉素,二代头孢特点抗厌氧菌头孢西丁 Cefoxitin头孢美唑 Cefmetazole头孢替坦
9、Cefotetan,氧头孢烯类,拉氧头孢 Moxalactam 出血倾向氟氧头孢 Flomoxef 血浓度高、未见出血倾向,三代头孢抗厌氧菌,碳青霉烯类抗生素的发展,美罗培南,位侧链强碱性,导入1-甲基位侧链弱碱性,强碱基,强碱基,弱碱基,西司他丁,倍他米隆,CONHCH2CH2COOH,增强抗菌活性 降低肾脏中枢毒性 改善对DHP-稳定性,亚胺培南,特广谱G、G、需氧与厌氧菌多重耐药菌与产酶菌所致严重的G菌感染、混合感染、院内感染、免疫缺陷者感染中枢毒性反应剂量不超过4g/d，200ml，1-2h慢滴老年人、肾功能不全者、中枢疾患者、癫痫史者,其他碳青霉烯类,美罗培南(Meropenem，美
10、平)对人的去氢肽酶稳定，不必合用酶抑制剂无明显的中枢毒性反应帕尼培南(Panopenem/Betamipron，克倍宁)倍他米隆减少帕尼培南的肾毒性无明显中枢毒性,可以静推！,抗葡萄球菌、肠球菌等活性：帕尼培南亚胺培南 美罗培南抗肠科杆菌活性 美罗培南 帕尼培南亚胺培南 抗铜绿假单胞菌活性 美罗培南 亚胺培南=帕尼培南,碳青霉烯类抗生素类药研究动向,寻找抗铜绿假单胞菌活性有所增强的碳青霉烯；寻找抗耐甲氧西林金葡菌（MRSA）等革兰阳性耐药菌活性较强的碳青霉烯；改善体内动态，探索半衰期有所延长的碳青霉烯；改善安全性；发展口服品种。,单环类,氨曲南 Aztreonam窄谱：肠杆菌科、气单胞菌、流感
11、、淋菌对不动杆菌、产碱、厌氧菌差耐酶低毒与青、头孢无交叉过敏,适 应 症,G菌危重感染多重耐药G菌感染G菌脑膜炎淋病免疫缺陷者、肝肾功能不全者感染院内感染对青、头孢过敏者G菌感染,氨基糖甙类抗生素,氨基糖甙类抗生素,第一代氨基糖甙中，链霉素作为抗结核的基本药物，新霉素等口服用于肠道感染第二代氨基糖甙类以庆大霉素和妥布霉素作为临床基本药物，主要用于革兰阴性菌感染，包括铜绿假单胞菌。妥布霉素在体外抗铜绿假单胞菌的活性略强于庆大霉素第三代氨基糖甙以阿米卡星、奈替米星和依替米星为基本药物，主要用于第二代氨基糖甙耐药的感染。奈替米星对灭活氨基糖甙的酶较稳定，且耳、肾毒性较第二代和阿米卡星为轻。阿米卡星是
12、氨基糖甙中对灭活酶耐受性最强的品种。,氨基糖甙类,不耐酶耐酶庆大奈替米星 Netilmicin妥布(绿脓)阿米卡星 Amikacin西索米星 Sisomicin异帕米星 Isepamicin卡那(限用)链(结核)小诺、核糖,氨基糖甙类,对Gr-杆菌如大肠/肺炎/流感杆菌抗菌活力强；对沙雷菌、肠杆菌、拘橼酸菌、铜氯假单孢菌、不动/产碱杆菌敏感。对葡萄球菌和Gr-杆菌有3h或更长久的后续作用（PAE)。,氨基糖甙类抗生素,重要的常用抗生素静止期杀菌剂浓度依赖性抗生素PAE 金葡菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌 4-8h稳定不需作过敏试验耐纯化酶品种对耐药菌有效不同程度的耳、肾毒性价格便宜,氨基糖甙类抗生素,
13、主要适应证革兰阴性杆菌感染严重病例联合用药革兰阳性杆菌感染肠球菌属、草绿色链球菌感染金葡菌、表葡菌感染结核、非典型分支杆菌感染大观霉素淋病巴龙霉素肠阿米巴、隐孢子虫感染,氨基糖甙类抗生素研究进展,目前又研制出抗MRSA的新氨基糖苷阿贝卡星，该药不易受氨基糖甙钝化酶修饰，对更多的氨基糖甙耐药菌有作用，抗革兰阳性菌、阴性菌的活性比阿米卡星强，特别对MRSA有强大的抗菌力，MIC50与MIC90为0.39与1.56mg/L，是一抗MRSA的氨基糖甙。依替米星抗菌谱与奈替米星相似，抗菌活性优于阿米卡星与奈替米星，对庆大霉素耐药菌的敏感率高于奈替米星，对MRSA也有较强作用。,大环内酯类抗生素,大环内酯
14、类抗生素,是在红霉素的基础上发展起来的抗典型病原革兰阳性菌和呼吸道非典型病原都有效的抗生素。,红霉素结构式,大环内酯类抗生素是以1218元环骨架的大环内酯为母体，通过羟基，以苷键和13个分子的糖或二甲氨基糖相联结的一类结构相似的抗生物质,大环内酯类抗生素的分类,分类 第一代 第二代14员环 红霉素类*红霉素*克拉霉素*琥乙红霉素*罗红霉素 氟红霉素 地红霉素15员环 氮红霉素*阿奇霉素16员环 白霉素类 吉它霉素 罗他霉素 交沙霉素类 交沙霉素 麦迪霉素类*麦迪霉素 乙酰麦迪霉素 螺旋霉素类 螺旋霉素*乙酰螺旋霉素,大环内酯类抗生素新品种,T1/2b(h)抗菌作用剂量、用法罗红 Roxithr
15、omycin13次于红0.3,分1-2次克拉 Clarithromycin4.7对胞内病原0.5,分2次作用强阿齐 Azithromycin12-14同上0.25,顿服罗他 Rokitamycin2 次于红 0.2 tid,半衰期长，组织内浓度高，不良反应少,大环内酯类抗生素适应症,大环内酯的首选适应症为呼吸系统感染，是军团菌感染的首选药。阿奇霉素用于治疗衣原体与淋球菌所致的性传播疾病有很好的疗效。罗红霉素在治疗衣原体所致的泌尿生殖系统感染也有很好的作用。克拉霉素在本类药物中是首选的抗幽门螺杆菌感染的品种第二代红霉素是治疗弓形体感染的有效药物。,第二代大环内酯（或称第二代红霉素）是以阿奇霉素为
16、代表，它与红霉素相比体外抗菌谱更广，抗菌活性更强。对流感嗜血杆菌也更有效。口服对酸稳定，生物利用度较好，组织分布广，且被组织摄取迅速而且半衰期长，每日一次给药，病人顺从性好，它主要用于衣原体等非典型病原体感染。,大环内酯类抗生素,不同品种之间具交叉耐药性对需氧G+、厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌组织浓度高于血浓度不透过血脑屏障毒性低、变态反应少,大环内酯类研究方向,利用化学与生物学等方法修饰结构，以期改善耐药性并研究开发抗菌以外的应用。泰利霉素：为第一个临床应用的酮内酯，与核糖体有两个以上结合点，对耐药革兰阳性球菌作用显著增加，对大环内酯耐药菌尤其肺炎链球菌有很强作用，对酸稳定，在上下呼吸道组
17、织内有较高的药物浓度，T1/21014h，血清蛋白结合率70%，大部分经肝脏代谢，尿中排除率约15%，口服生物利用度57%，适用于社区呼吸道感染（800mg/d）。赛霉素：性能与泰利霉素相似，对大环内酯敏感与耐药的肺炎链球菌、化脓性链球菌有良好作用，对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、奈瑟菌属、李斯特菌、葡萄球菌、肺炎支原体、衣原体、军团菌、幽门螺杆菌与革兰阳性厌氧菌亦有较好作用，对鸟分枝杆菌有中度作用，对MRS、耐万古霉素与红霉素的肠球菌作用较差。T1/23.66.7h，血清蛋白结合率90%，预期疗效与泰利霉素相似。,非典型大环内酯类抗生素的研究开发,阿弗菌素类抗虫抗生素是近年来开发的一类非典型大环
18、内酯类抗生素，这类抗生素在畜牧业上的应用得到了巨大的成功，具有抗蠕虫、杀体外寄生虫、杀虫和杀螨的作用。目前主要用于治疗动物寄生虫感染疾病。同时在控制和治疗人盘丝虫病上起到了重要的作用。目前已经应用和正在开发的主要品种有阿维菌素、依维菌素（由阿维菌素经过化学修饰获得）、doramectin、moximectin、milbmectin、milbemycin、milbemycinoxime和emanectin、prinomectin等。,糖肽类抗生素 万古霉素、去甲万古霉素与替考拉宁是控制MRSA等革兰阳性菌重症感染“王牌”药物。,万古霉素的结构式及结构示意图,万古霉素的特点,对革兰氏阳性菌包括MR
19、SA，MRSE和肠球菌的作用最优繁殖期杀菌剂，适应于严重感染对难辩梭菌作用突出组织分布好，能透入房水、脑膜炎和胎盘，达有效浓度不良反应需引起重视(耳、肾毒性、红人综合征等)肾功能不全者应作血药浓度监测对敏感菌所致严重感染疗效确切细菌耐药性产生慢，国内临床尚未见明显耐药菌,新糖肽类抗生素,Oritauancin（LY-333328）的T1/2长，AUC比万古霉素大10倍，对耐万古霉素肠球菌（VRE）MRS与耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）有较强活性；雷莫拉宁：能抑制细胞壁肽聚糖合成，但作用位点不同于万古霉素。对需氧性与厌氧性革兰阳性细菌有强大杀菌作用，对耐万古霉素的屎肠球菌也有作用。MIC为0.5
20、4g/ml，分子较大，口服吸收不良，有望作外用制剂和治疗胃肠道黏膜表面感染。,四环素类抗生素,Terramycin（土霉素）作为一种广谱抗生素，是Pfizer公司首项发现计划的成果，并成为第一个用Pfizer公司的标签在美国出售的药物。Tetracyn（四环素）由Pfizer公司研究人员发现的第一个完全合成广谱抗生素正在投放市场。,四环素类抗生素,四环素 土霉素多西环素米诺环素去甲金霉素制霉菌素,四环素类抗生素,由于四环素的广泛应用，近年来细菌对四环素类耐药现象严重，因此限制了本类药物的应用。目前四环素类已不再作为常规细菌感染的选用药物，主要适应证为立克次体病、布氏杆菌病（与其他药物联合）、衣原体感染、支原体感染、霍乱及回归热等。该类药存在的主要问题是细菌耐药性和不良反应严重，多年来，几无进展。为了克服耐药性问题，作了下列探索：（1）天然药物筛选；（2）结构修饰寻找半合成四环素。.,林可类抗G+抗厌氧菌克林优于林可*抗菌作用强*血、骨、骨髓、关节中浓度高*伪膜性肠炎发生率低,林可霉素类,磷霉素,化学合成类药物对耐药菌有效与其他抗生素协同作用组织分布好：蛋白结合率低，入CSF谱广，对常见致病菌具良好作用毒性低肝肾功能不全者安全使用价廉,
