抗血小板与消化道出血.ppt

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1、抗血小板治疗与消化道出血神经内科 丁菁,目 录,抗血小板药物选择和胃肠道出血风险评估的必要性缺血性卒中患者胃肠道出血风险的评估对高危胃肠道出血风险的缺血性卒中患者抗血小板规范治疗的探讨,主要抗血小板治疗药物,GP IIb/IIIa,GP IIb/IIIa,血小板,5-羟色胺,肾上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TXA2,胶原,纤维蛋白原,GP IIb/IIIa拮抗剂,氯吡格雷,阿司匹林,腺苷,ADP,AMP,前列环素,潘生丁 西洛他唑,摄取,缺血性卒中抗血小板药物的研究一直是热点,阿司匹林相关循证证据证明其用于缺血性卒中治疗的有效性,1.Ruth M.,et al.Curr Neurol Neu

2、rosci Rep(2013)13:327,回顾缺血性卒中抗血小板治疗的循证历程,FASTER,CHANCE,SAMPPRIS,氯吡格雷的经典临床试验和最新研究进展,关于卒中患者抗血小板药物个体化选择的其他研究,N Engl J Med 2008;359.2.Lancet Neurol.2008;7(6):494-9.3.Lancet Neurol 2010;9(10):959-968 4.Milionis HJ,et al.Arch Med Res,2011;42(6):443-4505.BMJ Open 2014;4:e006672 6.BMC Neurology(2015)15:225,

3、各国指南一致推荐：抗血小板治疗是缺血性卒中二级预防的重要组成部分,1.Stroke 2014;45(7):2160-236;2.Int J Stroke.2015;10(3):282-91;3.中华神经科杂志 2015;48(4):258-273 4.Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008 5.National Stroke Foundation.Clinical Guidelines for Stroke Management 2010,ASA/AHA=美国卒中协会/美

4、国心脏协会ESO=欧洲卒中组织APSS=加拿大卒中协会*澳大利亚国家卒中基金会（NSF）,一致推荐,*,9,抗血小板治疗需要长期坚持，才能最大程度降低卒中复发风险,*坚持抗血小板治疗：为出院后未中断氯吡格雷或阿司匹林/缓释双嘧达莫治疗处方 未坚持治疗：前一次处方药服完后30天内未再配药,美国大型医疗保健项目数据库中的回顾性报销数据分析，纳入1413例使用氯吡格雷或阿司匹林+缓释双嘧达莫治疗的缺血性卒中患者，随访1.5年，评估坚持抗血小板治疗对卒中复发再住院风险的影响,坚持抗血小板治疗 vs.未坚持治疗*,P 0.0004,Curr Med Res Opin.2010;26(5):1023-30

5、,2010 ChinaQUEST研究：中国缺血性卒中二级预防现状并不乐观，抗血小板治疗依从性不高,中国城市卒中二级预防现状：抗血小板药与降脂药用药依从性显著下降,Wei JW,et al.Stroke,2010;41(5):967-974,ChinaQUEST研究（卒中照料与治疗生活质量）是一项在中国37个城市进行的多中心、前瞻性、62家医院参加的注册研究，纳入2006年连续5个月期间内因急性缺血性卒中或脑出血被收治入院的患者(年龄15岁)。分别在基线(知晓后尽快评估)、出院时、卒中后3个月和12个月对患者进行四次评估,2010 ChinaQUEST研究：医生不处方是停止抗血小板药物治疗的主要

6、原因,Wei JW,et al.Stroke,2010;41(5):967-974,在我国，消化道出血史是医生对非心源性卒中患者不处方抗血小板药物的主要原因之一,在全国7个城市的29家（三级医院27家）医院神经内科同时进行的一项研究，共连续纳入非心源性卒中患者994例。研究还提示，女性、脑出血病史、消化道出血史是医生不处方抗血小板药物的主要原因。,中国29家医院研究：超过1/3有消化道出血史的非心源性卒中患者出院未应用抗血小板药物,王林玉.中国实用神经疾病杂志.2013;16(23):29-31,抗血小板药物是一柄“双刃剑”,一方面抑制血小板活化和血栓形成，另一方面损伤消化道黏膜，导致溃疡形成

7、和出血，严重时可致患者死亡。,阿司匹林胃肠不良反应的发生机制,PGE2合成,粘膜供血粘液合成与分泌 碳酸氢盐合成,胃粘膜保护作用,胃粘膜受损,在胃粘膜堆积,直接毒性作用,阿司匹林缓慢释放,正常胃粘膜,氯吡格雷不良反应机理,NSAIDs/ASA相关胃肠道损害,上消化道 小肠 大肠食管炎?溃疡 溃疡 粘膜下出血点 狭窄 狭窄 糜烂 隔膜 憩室出血或穿孔 溃疡(胃十二指肠)肠病 胶原性结肠炎?出血(胃十二指肠)IBD复发 穿孔,多发、无痛、可以溃疡出血或穿孔为首发症状,抗血小板药物胃肠道损伤的防治-中国专家共识意见，中华内科杂志，2013；3：,图片来自C-GIVE病例收集项目,胃肠道出血是抗血小板

8、药物的主要不良反应,Farrell B,et al.J Neurol Neurosurg Psychiatry.1991;54(12):1044-54.The Dutch TIA Trial Study Group.N Engl J Med 1991;325:1261-1266,一项随机双盲研究，从1979年1985年，总计纳入2435例TIA或缺血性卒中患者，随机分组至阿司匹林1200mg/天组（n=815），阿司匹林300mg/天组（n=806），安慰剂组（n=814）。主要研究终点为严重血管性事件和死亡事件。研究结果显示，阿司匹林1200mg/天组与阿司匹林300mg/天组未见明显差异。

9、,P=NS,P=NS,使用阿司匹林的患者易发生胃肠道出血1,胃肠道出血是主要的出血性并发症2,一项随机双盲d对照研究，总计纳入3131例TIA或缺血性卒中患者，随机分组至阿司匹林30mg/天组（n=815），阿司匹林283mg/天组（n=1555），安慰剂组（n=1576）。主要研究终点所有血管性死亡、非致命性卒中、非致死性心肌梗死的发生率。研究结果显示，阿司匹林30mg/天组与阿司匹林283mg/天组未见明显差异。,中国患者因胃肠道出血住院占所有药物不良反应住院的36.8%,因胃肠道出血住院为我国主要的药物不良反应1,因胃肠道出血患者住院率，中国高于其他地区,1,2,2,1.THOMAS Y

10、.K,et al.Pharmacoepidemiology 17(1):25-31.,1992年10月至1993年2月，总计纳入925例患者，旨在研究药物相关问题导致住院的重要性。研究结果显示，88例患者（9.5%）住院的主要原因是药物相关问题。其中，57例患者为药物不良反应，22例为药物中毒，9例为不遵医嘱或不恰当的减少剂量导致的治疗失败。,一项比较研究，旨在比较耶路撒冷和柏林两个地区患者住院与药物相关问题之间的关联，耶路撒冷地区总计2499例患者入组，柏林地区总计2933例患者入组，总计纳入925例患者。,胃肠道出血的患者脑卒中复发风险也显著增高,ODonnell MJ,et al.Neu

11、rology 2008;71:650-655,一项加拿大研究，总计纳入6853例急性缺血性卒中患者，旨在研究急性缺血性卒中后胃肠道出血的发生率、危险因素和临床临床预后。,为什么胃肠道出血的患者脑卒中复发风险更高？,作者在原文分析可能的作用机制：胃肠道大出血后的血流动力学变化是缺血性卒中重要的决定因子胃肠道大出血发生后，停用抗栓药物也显著增加了缺血性卒中复发风险出血会导致血小板和凝血反应激活，从而引发前血栓状态，从而增加血栓性事件发生风险,ODonnell MJ,et al.Neurology 2008;71:650-655,所以，必须重视缺血性卒中胃肠道出血风险的评估，并给予适当的预防和治疗！

12、,出血是抗血小板临床治疗上最常见的药物不良事件。临床医生需要评估患者出血风险增加的证据，如有出血性疾病史、胃肠道出血、和/或溃疡。,Robert Guthrie.Adv Ther.2011;28(6):473-82,目 录,抗血小板药物选择和胃肠道出血风险评估的必要性缺血性卒中患者胃肠道出血风险的评估胃、十二指肠出血风险评估小肠（十二指肠、空回肠）出血风险评估对高危胃肠道出血风险的缺血性卒中患者抗血小板规范治疗的探讨,使用抗血小板药物胃肠道出血高风险的危险因素,抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（2012更新版）,HP:幽门螺杆菌,抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组.

13、中华内科杂志2013;52(3):264-270,使用抗血小板药物胃肠道出血高风险的危险因素：年龄 65岁消化道溃疡及并发症病史消化不良或胃食管反流病消化道出血史使用糖皮质激素双联抗血小板治疗或联合抗凝治疗 同时还指出需检测HP,如阳性则给予治疗,服用低剂量阿司匹林（75mg/d），老年患者发生溃疡穿孔的风险显著增加1,溃疡穿孔年发生率（1/10万）,OR：10.1（）,大型回顾性分析，共纳入1997-2006苏格兰西南部人口255,390例，其中，216,273例65岁，39,117例65岁以上。,1.AS TAHA et al.Aliment Pharmacol Ther 2008;878

14、-85；2.郑义.中国老年学杂志 2013;33:4044-45;3.余凌云等.分子影像学杂志 2014;37(3):175-177,分析原因：可能是由于随着年龄增长血管弹性逐渐变差及硬化，而且肝脏血流及肾小球滤过率降低，阿司匹林因此可能更容易蓄积在体内2。老年人有动脉粥样硬化，胃黏膜下小动脉增厚，动脉腔变细，局部血流减少，从而导致胃粘膜变薄3；老年人十二指肠液、碳酸氢盐分泌减少，胃排空液体有延缓，使胃粘膜的屏障保护作用降低3；老年人生长抑素和前列腺素等保护性激素减少，非甾体类抗炎药的应用，与细胞修复相关的细胞因子减少可能是胃肠道出血风险增加的综合原因3。,酸相关性疾病*（消化道溃疡、胃食管反

15、流病、消化不良等）是导致胃肠道出血的常见原因,酸相关性疾病 57.8%,其他原因 42.2%,胃肠道出血原因分析1（N=413）,余凌云等.分子影像学杂志 2014;37(3):175-177,*酸相关性疾病：是指胃酸作为主要致病因子的一类上消化疾病，通常包括胃食管反流病、消化性溃疡、慢性胃炎和十二指肠球部炎、急性胃粘膜病变和一部分功能性消化不良。,一项回顾性分析，共纳入413例上消化道出血的老年患者。,胃食管反流病与上消化道出血,胃食管反流病包括非糜烂性反流病、糜烂性食管炎和Barrett食管。主要是后两者易发生上消化道出血。糜烂性食管炎由于食管粘膜糜烂可发生出血，且多为慢性少量出血。但食管

16、炎严重者，则因食管溃疡形成，引起大量出血。Barrett食管炎及Barrett食管溃疡受胃酸的侵蚀可发生出血，与糜烂性食管炎一样，多为慢性少量出血，但Barrett食管溃疡如侵蚀较大血管也可引起较大量出血。,韦红.医学新知杂志 2006;4(4):203-204,幽门螺杆菌感染是服用低剂量阿司匹林人群胃肠道出血的独立危险因素,1.Lanas A et al.Aliment Pharmacol Ther 2002;16:779-7862.林三仁.中华内科杂志 2002;41(9):577-578,一项病例对照研究，连续纳入因服用低剂量阿司匹林导致胃肠道出血的患者695例，其中98例仅服用阿司匹林

17、而未服用其他NSAIDS药物对照组为147例服用低剂量阿司匹林未发送胃肠道出血的患者。,HP阳性率,OR 3.88（95%CI：）,分析原因，幽门螺杆菌多数菌株含有CagA 和Vac A 2种毒素，可以使胃粘膜炎症加重2。,与其他抗血小板或抗凝药物联用、与糖皮质激素联用均显著增加阿司匹林胃肠道出血风险,P0.01,P0.01,P0.01,大型数据库分析，共纳入服用阿司匹林的人群235,531例，其中1,295例发生胃肠道出血，其余234,236例为对照组。,Nicolette L.de Groot et al.J Gastroenterol 2014);49:245253,胃肠道出血发生率,持

18、续服用小剂量阿司匹林也是胃肠道出血的危险因素,Lanza FL,et al.Am J Gastroenterol 2009;104:728-738,ACGNSAIDs相关溃疡指南指出：NSAIDs相关溃疡高危人群有：既往的溃疡病史高龄（65岁）持续小剂量阿司匹林NSAIDs药物剂量使用过大与抗凝剂的联合使用与糖皮质激素的联合使用心血管系统疾病史嗜烟酒史,低剂量阿司匹林已显著增加胃肠道出血风险，尤其是Hp感染患者,Kawasaki K,et al.Dig Dis Sci.2015;60(4):1010-5.2.Lanas A,et al.Aliment Pharmacol Ther.2002;1

19、6(4):779-786.3.中国幽门螺杆菌科研协作组.现代消化及介入诊疗,2010;15(5):265-270,低剂量阿司匹林导致上消化道损伤的情况,Hsu PI,et al.Curr Pharm Des.2015;21(35):5049-55.,需要注意的是，阿司匹林不仅会造成胃、十二指肠粘膜的损伤，也会损伤空回肠黏膜，增加小肠出血风险*,临床研究提示：长期服用小剂量阿司匹林的小肠损伤率高达88.5-100%1,1.Hiroki Endo et al.J Gastroenterol 2015;50:378386 2.陆云飞.世界华人消化杂志 2007;15(26):2763-2767,*小

20、肠出血的病因包括：肿瘤、血管病变、炎症性病变（包括小肠黏膜糜烂或溃疡）、Meckel憩室及多发性小肠憩室、克罗恩病、小肠寄生虫病、小肠异位胰腺等,阿司匹林导致小肠损伤的典型胶囊内镜影像,小的侵蚀,大的侵蚀,溃疡,Hiroki Endo et al.Gastrointest Endosc.2014 Nov;80(5):826-34,小剂量阿司匹林导致小肠最常见的损伤是糜烂和溃疡,Endo H et al.J Gastroenterol.2009;44(6):544-9,所占比例,一项回顾性分析，共纳入22例长期（3个月）服用小剂量阿司匹林且疑似发生小肠损伤的患者。,阿司匹林导致小肠粘膜受损的可能

21、原因,肠粘膜在药物吸收前和药物全身分布时，多次接触药物；NSAIDS对肠细胞存在直接的毒性作用：NSAIDS可溶解肠粘膜表面磷脂的脂质成分；可损伤线粒体消耗细胞能量，导致钙外流和自由基的形成，因而，细胞间隙中断，肠粘膜通透性增加；NSAIDS导致肠粘膜屏障功能减弱，同时肠管腔内容物（如胆汁酸、肠道细菌及其讲解产物，食物大分子和其他毒素）渗出，导致肠粘膜发生炎症现在已证实COX-1缺乏或被抑制，COX-2被抑制，均不利于保持小肠的完整性，导致炎性肠病的发生,Hiroki Endo et al.J Gastroenterol 2015;50:378386,注：氯吡格雷无胃肠道粘膜直接损伤作用；对于

22、放射性肠损伤，氯吡格雷对小肠有保护作用。,ACCFACGAHA2O08降低抗血小板治疗及应用非甾体类抗炎药物胃肠道风险的专家共识指出：,Bhatt DL,et al.Circulation.2008;118(18):1894-909,肠溶或缓释剂型并不能降低出血的风险,从机制上看，阿司匹林肠溶片较非肠溶片对胃黏膜的直接损伤作用小，但目前尚无泡腾片或肠溶片或缓释剂型较平片明显降低阿司匹林消化道损伤危险的临床证据1。另外，有研究提示，阿司匹林肠溶片是阿司匹林小肠损伤的独立影响危险因素2。,1.抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组.中华内科杂志2013;52(3):264-270 2.H

23、iroki Endo et al.Gastrointest Endosc 2014:1-8.,氯吡格雷和阿司匹林的抗血小板机制不同导致出血机制及风险不同,.1.Scand J Gastroenterol 2000;5:464-469;2.中华内科杂志.2013:52(3):264-70；3.Circulation 2008;118:1894-1909,对已存在溃疡的患者,其他：,对既往无溃疡的患者,阿司匹林（ASA）,如 氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛,CAPRIE研究：氯吡格雷胃肠道出血风险显著低于阿司匹林,CAPRIE Steering Committee.Lancet,1996;348(903

24、8):1329-1339,前瞻性、随机、双盲研究，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d或阿司匹林325mg/d，平均随访1.9年。,CAPRIE研究：氯吡格雷因胃肠道不良反应导致的停药率低于阿司匹林,P0.05,CAPRIE Steering Committee.Lancet,1996;348(9038):1329-1339,CRUSADE评分是预测ACS出血风险的有利工具,CRUSADE出血评分计算器,Rockall 评分,急性上消化道出血的Rockall评分,02分 死亡危险很低 34分 死亡危险可达30 5分 最高死亡危险可达50以上 对死

25、亡危险性的预测准确性高于再次出血危险性的预测 根据Rockall评分调整抗血小板治疗，1.积分4，中断抗血小板治疗的死亡风险大于UGH，继续行双重抗血小板治疗；2.积分5，继续口服氯毗格雷，停用阿司匹林48 h再评估，2周内加用阿司匹林治疗；持续出血者应停用所有抗血小板。药物，每天评估出血状态，12周内加用氯吡格雷,45,Blatchford评分,46,Blatchford评分为0可不行内镜治疗,blatchford评分对再出血率及手术率的预测优于rockall积分,敏感性100%特异性6.3%阴性预测值100%阳性预测值8.6%,0分 低危,目 录,抗血小板药物选择胃肠道出血风险评估的必要性

26、缺血性卒中患者胃肠道出血风险的评估对高危胃肠道出血风险的缺血性卒中患者抗血小板规范治疗的探讨胃肠道出血的预防措施怀疑胃肠道出血，该怎么办？,抗血小板药物所致的消化道损伤的特点（一）,发生时间：服药后12个月内为消化道损伤的多发阶段，3个月时达高峰。与剂量的关系：在一定范围内阿司匹林的抗血栓作用并不随剂量增加而 增加，因此，建议长期使用阿司匹林时应选择最低有效剂量(75100 mg/d)3.与剂型的关系：目前尚无泡腾片或肠溶片较平片明显降低阿司匹林消化 道损伤危险的临床证据。,抗血小板药物所致的消化道损伤的特点（二）,4.与年龄的关系：老年患者是抗血小板药物消化道损伤的高危人群，年龄 越大，危险

27、越大。5.与HP感染的关系：HP感染可加重阿司匹林的消化道损伤作用。在开始长 期抗血小板治疗之前，建议有条件的患者应检测并根除HP。6.联合用药：抗血小板药物联合应用或抗血小板药物与抗凝药物联合使用 会使上消化道出血的风险增加27倍。,抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（2012更新版）,检测HP,如阳性则给予治疗,下列2项危险因素：年龄 65岁使用糖皮质激素消化不良或胃食管反流病,是,否,HP:幽门螺杆菌PPI：质子泵抑制剂,抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组.中华内科杂志2013;52(3):264-270,长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防（一）,1

28、规范抗血小板治疗的适应证：,一级预防,二级预防,心血管病危险分层：中高危患者中国心血管病预防指南：有适应证的患者,应合理控制抗血栓药物联合应用的时间减少抗血栓药物的长期联合应用,长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防（二）,2识别消化道损伤的高危人群：,年龄大于65岁低剂量阿司匹林(100mg/d)既往消化道疾病的患者双联抗血小板治疗的患者合用抗凝药的患者合用NSAIDs或糖皮质激素的患者HP感染、吸烟、饮酒等,长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防（三）3合理联合应用抗血栓药物：,长期联合应用口服抗凝药物华法林及抗血小板药物时，应将药物剂量调整至最低有效剂量，即阿司匹林为75

29、-100mg/d，氯吡格雷 75mg/d，华法林剂量将国际标准化比值（INR）目标定在，但对于机械瓣膜置换术后的患者可能需要更高强度的抗凝治疗。,抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组.中华内科杂志2013;52(3):264-270,有溃疡病使的患者,在开始启动长期抗血小板治疗之前,建议首先检查幽门螺杆菌,若结果阳性应首先进行杀灭幽门螺杆菌治疗。,长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防（四）4筛查与根除Hp：目前推荐的筛查方法为13C或14 C呼气试验、粪便HP抗原检测。检测前 需停用抗菌药物及铋剂至少4周，停用PPI至少7 d。,ACCFACGAHA2O08降低抗血小板治

30、疗及应用非甾体类抗炎药物胃肠道风险的专家共识指出1：,国内NSAIDs临床应用调查也发现2：,处方NSAID前会检查患者Hp的医师比例为37.4；若患者Hp为阳性，在使用NSAID前会选择进行HP根除治疗的医师比例为76.3。,Bhatt DL,et al.Circulation.2008;118(18):1894-909诸琦等.中华消化杂志.2008:28(12):842-846,长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防（五）,5应用H2受体拮抗剂(H2RA)预防消化道损伤：,H2RA的疗效优于安慰剂，但比PPI差优点是费用较低，对不能使用PPI的患者可考虑应用法莫替丁与氯吡格雷之间无

31、药物相互作用，且同时有保护胃黏膜 的作用应避免使用西咪替丁，因其为CYP2C19强效抑制剂，可影响氯吡 格雷的活化,6应用PPI预防消化道损：,PPI是预防抗血小板药物相关消化道损伤的首选药物高危患者可在抗血小板药物治疗的前6个月联合使用PPI，6个月后改为 H2RA或间断服用PPI,由于NSAIDs 与抗血小板制剂(特别是阿司匹林)可以增加患者溃疡性胃肠道合并症的危险,故对于高危患者应给予必要的胃肠道保护性治疗。使用低剂量阿司匹林进行心血管病预防时可以使上消化道出血事件危险性增加24倍。肠溶制剂并不能降低出血性并发症的危险。对于胃肠道出血性事件危险较高的患者,需要予以相应的胃肠道保护性治疗。

32、,对于高危胃肠道出血患者，应给予必要的胃肠道保护性治疗,Bhatt DL,et al.Circulation.2008;118(18):1894-909,关于胃肠道保护剂的选择，我国医生H2受体拮抗剂和胃粘膜保护剂使用多于PPI,一项问卷调查，旨在了解目前国内非甾体类抗炎药(NSAID)的临床应用情况。对我国上海、北京、天津、沈阳及广州5个城市约50家医院消化科、风湿骨科、心内外科、神经内科及全科医师进行间卷调查，获得有效问卷575份。调查药物类别：分为阿司匹林、传统NSAID及COX-2选择性抑制剂。,诸琦等.中华消化杂志.2008:28(12):842-846,ACCFACGAHA2O08

33、降低抗血小板治疗及应用非甾体类抗炎药物胃肠道风险的专家共识指出1：,没有足够的证据说明H2受体阻滞剂及硫糖铝能减少NSAID相关胃肠道损伤发生的风险尽管部分临床试验并未证实H2受体阻滞剂能明显减少NSAID相关胃肠道损伤发生风险，但可能由于药物具有与PPI类似的抑酸作用，中国临床医师仍较高比例的选择使用这类药物,为预防NSAIDS上消化道损伤，PPI应是首选药物!,专家指出2：,NSAIDs：非甾体类抗炎药PPI：质子泵抑制剂,Bhatt DL,et al.Circulation.2008;118(18):1894-909诸琦等.中华消化杂志.2008:28(12):842-846,PPI 包

34、括奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑等，用法通常都是每天服用1片,在进餐之前或之后半小时内服用效果最好。PPI 不良反应比较少见，故对于有适应证的患者，可以较长期的联合服用阿司匹林与PPI（1年或1年以上）。如发生不良反应，则须及时咨询心脏科和消化科医师。,施仲伟.心血管病防治知识.2009,(05):14-17,质子泵抑制剂使用注意事项,但需要注意的是，PPI 是阿司匹林小肠损伤的独立危险因素,Endo H,et al.Gastrointest Endosc.2014;80(5):826-34.,一项横截面研究，共纳入5家医院205例长期（3个月）服用阿司匹林的患者。,分析原因：肠道细

35、菌在NSAIDS药物诱导的肠损伤中有着重要的作用。胃酸对肠道细菌有抑制作用，PPI抑制胃酸分泌会导致肠道细菌过度生长，从而损伤肠粘膜,如何降低阿司匹林导致的小肠损伤？,专家指出：防治阿司匹林导致的小肠损伤最理想的方法是停用阿司匹林。目前有研究提示米索前列醇,干酪乳杆菌,瑞巴匹特和L-肌肽锌对阿司匹林造成的小肠损伤有治疗作用，但还需进一步研究证实。,Endo H,et al.J Gastroenterol.2015;50(4):378-86.,目 录,抗血小板药物选择和胃肠道出血风险评估的必要性缺血性卒中患者胃肠道出血风险的评估对高危胃肠道出血风险的缺血性卒中患者抗血小板规范治疗的探讨胃肠道出血

36、的预防措施怀疑胃肠道出血，该怎么办？,非静脉曲张上消化道出血诊治流程,中华内科杂志编委会等.中国实用乡村医生杂志 2012;19(24):6-9,中国急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南 2012,中华内科杂志编委会 中华消化杂志编委会 中华消化内镜杂志编委会,关于胃镜检查是否需要停用抗血小板药物的推荐意见日本指南,Fujimoto K,et al.Dig Endosc.2014;26(1):1-14.,诊断用途的内镜检查，不取活检，就不需要停用抗凝血药物（抗血小板药物或者其他抗凝药）对于内镜活检，进行单一抗血栓治疗的患者无需停药抗血栓药物。对于服用华法林作为单一抗凝药物的患者，要确保凝血酶原

37、时间国际标准化比值（INR）在所需的治疗范围,不同药物在做内镜或活检时是否需要停药的推荐意见,Fujimoto K,et al.Dig Endosc.2014;26(1):1-14.,抗血小板治疗患者的内镜治疗,使用抗血小板药物内镜下治疗时，明确适应症，评价患者疾病及内镜操作出血危险,如果缺血性卒中患者服用抗血小板药物的同时发生消化道出血，那么,发生胃肠道出血是否必须停用抗血小板药物呢？如果停用抗血小板药物，多久可以再次恢复使用呢？,药理学研究提示：心血管病患者停用抗血小板药物（氯吡格雷）后，血小板功能在第7天就可回复到基线水平,共纳入171例长期接受阿司匹林稳定治疗的心血管疾病患者，随机改为

38、服用氯吡格雷 75mg/d或安慰剂，28天后，停用氯吡格雷。在停药后第7天，14天和28天测定ADP活化的血小板功能指标。研究提示：血小板功能在氯吡格雷停药7天后就回到基线水平。,血小板活化百分比,J Am Coll Cardiol.2014;63(3):233-239.,临床研究也提示：缺血性卒中患者停用抗血小板药物（氯吡格雷）后，卒中再发及心血管事件风险显著增高,Cerebrovasc Dis 2013;35:538543,卒中再发率（氯吡格雷停药组停药7天）,卒中再发率（氯吡格雷停药组停药30天）,卒中、心梗和心血管死亡发生率（氯吡格雷停药组停药30天）,P0.001,P=0.002,P

39、0.001,事件发生率（单位：每1000患者日）,在PRoFESS事后分析研究中，坚持服用氯吡格雷的患者脑卒中发生率为0.11/1000患者日；氯吡格雷停药后，停药7天卒中再发风险是坚持服药组的5倍，停药30天卒中再发风险是坚持服药组的2倍多，卒中、心梗及心血管死亡发生风险是坚持服药组的5.3倍，且均具有统计学意义。,N=7,864,N=2,176,一项随机、双盲、22 析因试验，总计纳入20332例90天内发生缺血性卒中的患者，随机接受阿司匹林25mg+双嘧达莫200mg bid或氯吡格雷75mg/天。该事后分析研究旨在评价停用抗血小板药物后卒中和心血管事件的再发风险。注：在氯吡格雷停药组中

40、，不包括因发生终点事件而停药的患者，49%因不良反应终止，34.2%因依从性差终止，其他原因占26.8%,发生出血后若盲目停用抗血小板药物，会使CVD事件风险显著增加10倍,Kim SY,et al.J Clin Gastroenterol.2015 Jun 8.,一项回顾性研究，旨在评估溃疡出血后停用抗血小板药物，心血管事件增加的风险。总计544例溃疡出血患者入组，72例接受抗血小板治疗的患者接受2个月的随访。其中，40例患者在溃疡出血后停止抗血小板治疗，32例患者和继续接受抗血小板治疗。,所以，发生消化道出血后，抗血小板策略调整需基于缺血与出血风险的平衡1,某些患者因停用抗血小板药物会增加

41、血栓事件风险，建议该类患者尽量避免完全停用抗血小板药物1对于大部分心血管疾病患者，若出血停止后应尽早恢复抗血小板药物的二级预防治疗（理想情况下1-3天，最晚7天）2,缺血,出血,对于联合使用多种抗血小板、抗凝药物者，如发生严重出血，应考虑减少药物种类和剂量1急性、严重出血威胁生命时，可能需暂时停药1,1.抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组.中华内科杂志2013;52(3):264-2702.Laine L,et al.Am J Gastroenterol.2012;107(3):345-60,抗血小板药物消化道损伤的处理（一）,1.停用抗血小板药物：,抗血小板药物消化道损伤的处理

42、（二）,2.关于替代治疗：,对于溃疡出血复发危险较高的患者，不建议用氯吡格雷替代阿司 匹林，而应该给予阿司匹林和PPI联合治疗目前没有证据显示其他抗血小板药物能够安全、有效替代阿司匹 林，尤其是作为心血管病一级预防，但是在CARIE研究中指出对阿司匹林不难受时可以替代用氯吡格雷。,N Engl J Med.2005,20:233ACCF/ACG/AHA 2008专家共识,氯吡格雷组对照阿司匹林联合挨索美拉唑（20mg bid)组（8.6%vs 0.7%,95%CI 3.4%13.4%),抗血小板药物消化道损伤的处理（三）,3.消化道损伤的治疗：,应选择PPI、H2RA和黏膜保护剂，其中PPI是

43、预防和治疗阿司匹林相关消化道损伤的首选药物。,4.Hp根除治疗：,所有需长期服用抗血小板药物的患者建议检测并根除Hp。目前推荐PPI、克拉霉素、阿莫西林加铋剂的四联疗法，疗程1014 d。,抗血小板药物消化道损伤的处理（四）,暂不输血:血液动力学稳定、血细胞比容25 或血红蛋白80 gL积极治疗不能控制严重出血，可输血小板,长期随访在抗血小板药物长期治疗中，除了规范使用正确剂量外，临床医生和患者均需要注意监测和观察消化道不适和出血等不良反应，尤其在用药最初12个月内，重点是有高危因素的患者。需要注意有无黑便或不明原因的贫血，以早期发现不良反应。建议长期抗血小板治疗的患者每13个月定期检查便潜血，这是简单、经济而又有效的方法,临床获益最大化出血风险最小化,谨慎的医疗决策改善抗栓治疗结果,总 结,缺血性卒中患者使用抗血小板药物前，要注意评估胃肠道出血风险阿司匹林和氯吡格雷抗血小板作用机制不同，出血风险不同；阿司匹林上消化道出血比例更高，且易造成小肠的损伤缺血性卒中患者发生出血后不可盲目停用抗血小板药物，要基于缺血和出血风险的评估进行抗血小板策略的调整对服用抗血小板药物造成的胃肠道损伤要积极防治，减少出血事件的发生,谢 谢！,