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1、第24章抗高血压药(Antihypertensive drugs),又称降压药(hypotensive drugs),血压是指血管内的血液对血管壁的侧压力，即血液作用于单位血管壁上的压力。高血压病是一种以动脉血压增高为主要表现的心血管疾病。,心脏功能形成动脉血 心输出量压基本因素 回心血量 血容量 外周血 受小动脉紧 管阻力 张性的影响,1.定义 抗高血压药：是一类能降低外周血管阻力，使动脉血压下降，治疗高血压的药物。,高血压病,判别标准(1999年WHO)：在静息状态下成人血压18.7kpa/12.0kpa(pa:牛顿/米2)或140mmHg/90mmHg(1mmHg=0.133kPa),高
2、血压病分类,根据发病原因：原发性高血压：约占90（发病原因及机制还未完全阐明），通常所说的高血压是指原发性高血压继发性高血压又称症状性高血压：某些疾病的一部分症状，约占10,高血压病分类,根据病情：期：休息后可恢复，无脏器病期：血压持续在较高水平，休息后不恢复，脏器有轻度病变 期：血压持续在较高水平并伴有明显的脏器病变和功能异常,高血压的两种特殊的类型,高血压脑病（hypertensive encephalopathy）如果发生严重而持久的脑血管痉挛，使脑循环发生急剧障碍，引起脑水肿和颅内压增高，发生剧烈头痛、恶心、呕吐、昏迷、惊厥等症状。血压高达200/120 mmHg以上者，称高血压脑病。
3、高血压危象（hypertension crisis）指全身小动脉暂时性强烈痉挛，致使血压急剧上升，出现剧烈头痛头晕等临床症状。,对于高血压病的治疗，除了药物治疗外，还须注意低钠饮食、不抽烟、减少饮酒、控制体重、改变生活方式、心理平衡。以减轻高血压的临床表现和减少并发症，提高生命质量。药物治疗应合理应用，不同类型选取不同药物治疗，注意个体化治疗。,第一节 抗高血压药分类,1、交感神经抑制药：中枢性降压：可乐定、甲基多巴、莫索尼定神经节阻断药：美加明抗去甲肾上腺素能神经末梢药：利血平、胍乙啶肾上腺素受体阻断药：(1受体阻滞药):哌唑嗪、特拉唑嗪,(受体阻滞药):普奈洛尔、美托洛尔、阿替洛尔(和受体
4、阻滞药):拉贝洛尔2、扩血管药：直接扩血管药：肼曲嗪、硝普钠钙通道阻滞药:硝苯地平、尼群地平等。钾通道开放药：吡那地尔、米诺地尔其他：酮舍林,第一节 抗高血压药分类,3、利尿降压药：氢氯噻嗪等4、肾素-血管紧张素系统抑制药：（1）血管紧张素转化酶抑制剂：卡托普利、依那普利（2）血管紧张素受体阻滞药：氯沙坦（3）肾素抑制药：瑞米吉仑,中枢交感N抑制药,可乐定甲基多巴,神经节阻断药：美加明,抗NE能神经末梢药,利血平胍乙啶,、-受体阻断药,哌唑嗪普萘洛尔,血管扩张药钙拮抗剂,肼屈嗪硝普钠钾通道开放药,利尿药：噻嗪类、吲达帕胺,醛固酮,血管紧张素,肾素,RAAS抑制药,卡托普利受体阻断药,抗高血压药
5、物作用位点,第二节 常用抗高血压药抗高血压药首选药（第一线抗高血压药）利尿药-受体阻断药钙通道阻滞药血管紧张素转化酶抑制药,一、利尿降压药,氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide 是作用温和的利尿药 特点降压作用确切、温和、持久、平稳；使收缩压和舒张压成比例地下降，对卧位和立位血压均能降低；长期用药无耐受性,氢氯噻嗪降压机制,用药初期机制：通过排钠利尿，使细胞外液和血容量减少，血压下降；长期用药机制：排钠使血管壁细胞内钠量减少，通过钠钙交换，使胞内钙含量减少，血管平滑肌舒张而降压；胞内钙减少可使血管平滑肌对收缩血管物质的反应性降低；可诱导动脉壁产生扩张血管物质，如激肽、前列腺素等。,
6、【应用】,单用于轻度高血压，与其他降压药（如-受体阻断药、ACE抑制药、钙通道阻滞药、血管扩张药）合用治疗各类高血压。联合用药可增强降压作用，并防止其他药物引起的水钠潴留。,【不良反应】（氢氯噻嗪）,长期大剂量使用可致低血钾，血脂、血糖、尿酸及血浆肾素活性升高，合用受体阻滞药可降低肾素活性。,利尿药降压作用机制,早期：排钠利尿细胞外液及血容量 血压长期(3-4W后血容量及心输出量恢复至正常)：血管壁细胞内缺钠 Na+/Ca2+交换细胞内低钙 血管张力 血压Ca2+血管平滑肌对缩血管物质(如NE)反应性 血压诱导动脉壁产生扩血管物质，如激肽、前列腺素等血压,二、肾素血管紧张素系统抑制药,ACEI
7、（血管紧张素转化酶抑制药）卡托普利（Captopril）依那普利（enalapril）赖诺普利（lisinopril）苯那普利（benazepril）血管紧张素受体阻断药：洛沙坦（losartan，氯沙坦）、缬沙坦（valsartan）,二、肾素血管紧张素系统抑制药,肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在血压调节及体液的平衡中起到十分重要的作用，对高血压发病有重大影响。,血管紧张素原 激肽原 肾素 激肽释放酶 血管紧张素 缓激肽 ACE 血管紧张素 无活性物 PGE2 NO 血管平滑肌 肾上腺皮质 血管舒张（分泌醛固酮）收缩 水钠潴留 外周阻力 外周阻力 血压 血压,1、血管紧张素转化酶抑
8、制药,血管紧张素（Ang）是一个很强的血管收缩剂。ACEI通过对RAAS中的血管紧张素转化酶抑制，减少血管紧张素的形成，从而发挥心血管系统疾病的治疗作用，可降低病死率，提高生活质量。,本类药物作用特点,降压时不伴有反射性心率加快，对心排血量无明显影响；可防止或逆转高血压患者的血管壁增厚、心肌肥大和心肌重构；能增加肾血流量，保护肾脏；能改善胰岛素抵抗，不引起电解质紊乱和脂质代谢改变；久用不易产生耐受性。,卡托普利,【体内过程】口服易吸收，生物利用度约 70，空腹服用增加其吸收，宜在饭前1小时空腹服用。主要从尿中排出，约40%-50%为原形药物。肾功能不全者药物有蓄积，不易透过血脑屏障。,【作用】
9、（卡托普利）,抑制血管紧张素I 转化酶（ACE），使血管紧张素 I 转化为血管紧张素减少，降低循环与血管组织RAAS活性。,主要作用机制,降压机制：抑制整体RAAS的Ang形成；抑制血管局部RAAS的Ang形成；抑制ACE，减少缓激肽降解，增强扩血管效应；减少肾脏组织中Ang的生成，抑制醛固酮分泌，促进水钠排泄。,缓激肽是激活血管内皮L-精氨酸-NO途径的重要激活剂，可发挥强大的扩血管效应，刺激细胞膜磷脂游离出花生四烯酸（AA），促进前列腺素合成，增强扩血管效应。,【应用】,（1）适用于各型高血压，对原发性高血压及肾性高血压均有疗效。该药的降压作用与血浆肾素水平密切相关，对血浆肾素活性高者疗效
10、更好。（2）可用于治疗充血性心力衰竭 对伴有心衰、糖尿病、肾病的高血压病人，ACE抑制药为首选药,【不良反应】,每日剂量在150mg以下时不良反应少见，应从小剂量开始使用。主要不良反应有高血钾、低血压、咳嗽、血管神经性水肿等，久用可降低血锌可致皮疹、味觉及嗅觉改变等。高血钾及妊娠初期禁用(因使胎儿生长迟缓)。,2、血管紧张素受体拮抗药,循环中的Ang的生成以ACE作用为主，而组织中的Ang生成则以糜酶为主。由于ACEI不能抑制Ang生成的非ACE途径，故不能完全阻止组织中Ang的生成。并且ACEI抑制激肽酶，使缓激肽、P物质堆积，可引起咳嗽等不良反应。而血管紧张素受体拮抗药可直接阻断Ang的缩
11、血管作用而降压。,2、血管紧张素受体拮抗药,与ACEI相比，血管紧张素受体拮抗药选择性更强，不影响缓激肽的降解，对Ang拮抗作用更完全，不良反应较ACEI少，而成为继ACEI后第一代肾素-血管紧张素系统抑制药。,血管紧张素受体（AT1）阻断药,血管紧张素受体有两种亚型即AT1和AT2。AT1受体主要分布于血管平滑肌、心肌组织，也存在于脑、肾及肾上腺皮质球状带细胞，其对心血管功能的稳定有调节作用。AT2受体位于肾上腺髓质，与心血管稳定性的调节无关。代表药有：氯沙坦（losartan）、缬沙坦（Valsartan）等。,氯沙坦,为第一个用于临床的非肽类Ang受体拮抗药。【体内过程】口服易吸收，首过
12、效应明显，生物利用度约为33%。部分在体内转变为作用更强、半衰期更长的活性代谢产物。,氯沙坦,【作用】氯沙坦可选择性地与AT1 结合，阻断Ang引起的血管收缩及醛固酮分泌等作用，从而降低血压。尚有增加尿酸排泄。,【应用】,各型高血压，效能与依那普利相似，50mg/次/日，即可有效控制血压。用药36 d可达最大降压效果。【不良反应】较ACEI少。主要有头晕、高血钾和体位性低血压，不致咳嗽及血管神经性水肿。,三、肾上腺素受体阻滞药,交感神经系统对血压的调节是通过和肾上腺素受体介导的，对这两种受体的单独阻断或联合阻断均可产生降压作用。,（一）受体阻断药普萘洛尔（propranolol，心得安）美托洛
13、尔（metoprolol）阿替洛尔（atenolol）吲哚洛尔（pindolol）纳多洛尔（nadolol）,作用机制,抑制心脏受体：心输出量，心率，降压肾小球旁器1受体阻断：减少肾素分泌，阻断RAAS系统，降压中枢受体：使交感N功能降低阻断突触前膜2受体：抑制正反馈，减少递质的释放降压,受体阻断药降压作用特点,降压作用缓慢、平稳，适用于轻、中度高血压(尤其是伴有心绞痛和脑血管疾病和心输出量和肾素活性高患者)；不引起体位性低血压；常口服给药(静脉给药因反射性交感+，降压效果差),停药过快易至血压反跳；长期用药不产生耐受性(可长期用药)；脂熔性高的药物(如普萘洛尔)剂量个体差异较大(20160m
14、g/d),水溶性高的(如阿替洛尔、纳多洛尔)个体差异较小；常与利尿药、血管扩张药合用，取长补短。,普萘洛尔 propranolol（受体阻断药）,口服给药起效缓慢，连续2周以上才产生降压作用。收缩压、舒张压均降低，与利尿药及血管扩张药合用降压效果更明显。不引起体位性低血压，长期用药不易产生耐受性。降压作用缓慢、温和。,作用机制 与阻断-R有关,1.减少心输出量。(阻断心脏1-R，使心肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量减少而发挥作用)。2.抑制肾素分泌。阻断肾小球旁器部位的1-R，肾素分泌减少，抑制肾素血管紧张素系统。,作用机制 与阻断-R有关,3.抑制外周交感神经活性：阻断突触前膜的2-R，减少
15、NA释放。4.中枢性降压：阻断血管运动中枢的-R。5.促进具有扩血管作用的前列环素的合成。,临床应用,1.适用于轻、中度高血压，对心输出量偏高或血浆肾素活性增高者的高血压疗效较好。2.对伴有冠心病、脑血管病变的高血压病人也有显著效果。支气管哮喘、严重心衰竭及重度房室传导阻滞者禁用。,(二)1受体阻断药,常用药:哌唑嗪(prazosin)特拉唑嗪(terazosin)多沙唑嗪(doxazosin)乌拉地尔(Urapidil),药理作用,选择性阻断突触后 1受体，舒张小静脉及小动脉，降低前后负荷，降低血压。,1受体阻断药降压特点,不加快心率；不降低心输出量、肾血流量；与利尿药和受体阻断药合用可增效
16、，降低耐受性，多用于轻、中度高血压；易至体位性低血压(哌唑嗪还引起首剂效应)；松弛尿道平滑肌，减轻前列腺增生引起的排尿障碍(Terazosin)；长期应用可降低血脂(Prazosin)。,哌唑嗪,口服易吸收，首过效应较强，生物利用度为60%。哌唑嗪为选择性 1受体阻滞药，可舒张小动脉和静脉血管平滑肌，降压作用中等偏强，为酚妥拉明的10倍。降压机制为选择性阻断突触后膜 1受体。,【临床应用】,轻、中度高血压及伴有肾功能障碍者，重度高血压需合用利尿药或受体阻滞药。【不良反应】常见眩晕、疲乏、鼻塞、口干、尿频、嗜睡、头痛及胃肠道反应等。约有50%患者发生首剂现象。,哌唑嗪首剂效应,定义：首次给药后引
17、起严重体位性低血压，表现为晕厥、心悸、甚至意识消失等。尤其在直立体位、饥饿、低盐时发生。预防：给药前一天停用利尿药；首剂剂量减半(0.5mg),4h后再正规用药；临睡前给药。,（三）、-R阻断药,拉贝洛尔降压作用：竞争性阻断1、-R，阻断作用-R的作用大于1-R（48倍）。减慢心率，减少心输出量，而降压。血管扩张：阻断1-R而降压，对2-R无作用。,【应用】,适用于各型高血压及高血压伴有心绞痛的患者。静脉注射可治疗高血压危象。不良反应较轻，但仍可诱发支气管哮喘，体位性低血压等。,四、钙通道阻滞药,本类药物的基本作用是抑制胞外Ca2的内流，使血管平滑肌细胞内处于适当缺Ca2状态，导致血管平滑肌松
18、弛、血管扩张、血压下降。药物:硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平和维拉帕米等。,硝苯地平（nifedipine）,药理作用及应用 对高血压患者有降压作用，对正常血压无作用。但降压同时引起心率快、心输出量大、血浆肾素活性增高,降压特点 降压程度与原高血压程度呈正比，可用于各型高血压，尤以低肾素性高血压疗效较好。如与利尿药或-受体阻断药合用则更安全有效不良反应 常见头痛、眩晕、脸部潮红、心悸、踝水肿,第三节 其他抗高血压药一、交感神经抑制药 CNS内存在着控制外周交感神经兴奋或抑制的神经元。“抑制性神经元”兴奋外周交感神经功能下降血压。,(一)、中枢性降压药,常用药：第一代：可乐定(cloni
19、dine)甲基多巴(methyldopa)第二代：莫索尼定(moxonidine),可乐定 clonidine,l.降压作用中等偏强，对正常或高血压均有降压作用；降压作用机制：激动血管运动中枢突触后膜2受体和延髓的I1-咪唑啉受体，降低外周交感张力是其主要降压机制激动脑内阿片受体，促进内源性阿片肽的释放也与降压有关。激动外周交感神经突触前膜2受体及其相邻的咪唑啉受体，通过负反馈抑制NA释放。,2、镇静、镇痛作用；此外，本要还能抑制胃肠道分泌和运动。,【应用】,较少单独使用，常用于其他降压药无效的中度高血压，对兼有溃疡病的高血压及肾性高血压尤为适宜，与利尿剂合用有协同作用。【不良反应】多见口干，
20、嗜睡和便秘;其他有头痛、眩晕、腮腺肿痛、鼻粘膜干燥、阳痿、抑郁、浮肿、体重增加和心动过缓等。久用引起水钠潴留;突然停药出现反跳，血压上升、心悸、兴奋、震颤、腹痛、出汗等。需要逐渐减量后再停药。,(三)、外周交感神经抑制药,常用药：利血平(reserpine)胍乙啶(guanethidine)(曾风行一时，现逐渐淘汰，可作药理学研究工具药，某些复方剂中含利血平如降压灵),(三)、外周交感神经抑制药,1.抑制交感神经末梢摄取NA和DA，耗竭递质而产生降压作用，如利血平及胍乙啶。2.是印度萝芙木根中的主要生物碱，国产萝芙木提取的总生物碱的制剂称降压灵。3.降压特点是缓慢而持久。因不良反应较多，仅作为
21、降压药复方制剂的成分之一。,二、血管扩张药,（一）直接扩张血管药：肼屈嗪1、降压作用：直接扩张小动脉血管平滑肌，降低外周阻力而降压，对舒张压的作用强于收缩压。降压机制可能是干预血管平滑肌细胞Ca2+内流或干预Ca2+从细胞储库释放。2、肼屈嗪降压作用快而较强，口服后2030 min显效。1次给药维持12h。降压时伴有反射性心率，心输出量，血浆肾素活性及水钠潴留，从而减弱其降压作用。故一般不单独使用。合用利尿药和受体阻滞药可增效。,【不良反应】,头痛、面红、粘膜充血、心动过速，并可诱发心绞痛和心力衰竭；大剂量长期应用可产生红斑狼疮样综合征，一旦发生,应停药并用皮质激素治疗。,(二)、钾通道开放药
22、(potassium channel openers),常用药：吡那地尔(pinacidi)、米诺地尔(minoxidil，长压定)、二氮嗪(氯甲苯噻嗪，diazoxide),吡那地尔,【药理作用】1.扩张血管，血压下降，作用强于哌唑嗪。2.降压机制:通过开放K通道，K外流，细胞膜超极化，Ca2内流，血管舒张，血压。【临床应用】主要用于轻、中度高血压。与利尿药和受体阻滞药合用可提高疗效。【不良反应】水钠潴留、头痛、嗜睡、心悸、体位性低血压等。,常见钾通道开放药降压药作用比较,第四节 抗高血压药物的应用原则,1.确切平稳持续降压：高血压一旦确诊，就应积极治疗，并以药物治疗为主，力求将血压控制在1
23、38/83mmHg以下，降低并发症的发生率、死亡率。从小剂量开始，避免降压过快、过剧，而损害靶器官。2.长期用药3.根据病情、药物特点及合并症选药,根据并发症选药,合并心衰者：利尿药、卡托普利、硝苯地平、哌唑嗪、氯沙坦等。合并心绞痛者：宜用硝苯地平宜，禁用肼屈嗪类。合并肾功不全：卡托普利，甲基多巴、硝苯地平。合并高脂血症：宜用哌唑嗪，不用普奈洛尔、氢氯噻嗪。合并哮喘或慢性阻塞性肺病：不用普奈洛尔。合并消化道溃疡：可乐定，不用利血平。痛风者不用氢氯噻嗪，精神抑郁者不宜用利血平。,我国常用的联合用药治疗方案,利尿药-受体阻滞剂/ACEI/1-受体阻滞剂-受体阻滞剂 1-受体阻滞剂/钙拮抗剂ACEI
24、钙拮抗剂,小结,抗高血压药的分类各类代表药物的作用机制及临床应用，不良反应抗高血压药物应用原则,1.关于利尿药的降压机制下列哪项是不正确的()A.排钠利尿，降低血容量 B.血管壁细胞内钠减少，钠钙交换减少，细胞内钙减少，使血管平滑肌松弛C.降低血管平滑肌对缩血管物质的敏感性 D.诱导动脉壁产生扩血管物质 E.降低肾素活性2.卡托普利的降压机制不包括()A抑制整体的RAAS的血管紧张素II的合成B抑制局部RAAS减少血管紧张素II的合成C促进组胺的释放 D减少缓激肽的降解 E促进前列腺素的合成,3.哌唑嗪降低血压不引起心率加快的原因是()A阻断1受体而不阻断2受体 B 阻断1受体与受体 C 阻断
25、2受体 D阻断1受体和2受体 E 阻断受体4.肼屈嗪的降压机制是()A抑制中枢交感神经 B降低肾素活性 C 抑制血管紧张素转化酶D直接松弛血管平滑肌 E减少心排出量和减慢心率,5.肾性高血压最好选用()A卡托普利 B可乐定 C 肼屈嗪 D氨氯地平 E米诺地尔6.有关硝苯地平降压时伴随状况的描述,下列哪项正确()A心率不变 心排血量下降 血浆肾素活性增高 尿量增加 肾素活性降低7.高血压伴有支气管哮喘时，不宜应用（）.利尿剂.受体阻滞剂.受体阻滞.钙拮抗剂.血管紧张素转换酶抑制剂,8.高血压伴有糖尿病的患者不宜用（）A.氢氯噻嗪 B.卡托普利 C.氯沙坦D.可乐定 E.肼屈嗪9.对高血压伴有心绞
26、痛的患者宜选用（）A.氢氯噻嗪 B.普萘洛尔 C.哌唑嗪 D.肼屈嗪 E.可乐定10.可乐定的降压机制是（）A.激动中枢的I1-咪唑啉受体 B.阻断中枢的2受体 C.激动中枢的1 受体D.激动中枢的M受体 E.激动中枢的多巴胺受体,11.高血压危象和高血压脑病患者应选用（AB）A.硝普钠 B.二氮嗪 C.氢氯噻嗪 D.米诺地尔 E.普萘洛尔12.关于哌唑嗪正确的是（ABCD）A.降压时不引起心率失常 B.首次用药可产生体位性低血压 C.适用于高血压伴有肾功能不良者D.选择性阻断突触后膜1 受体E.可引起血糖升高,13.可引起“首剂现象”的抗高血压药物（）A.肼屈嗪 B.哌唑嗪 C.胍乙啶 D.硝苯地平1.氯沙坦是通过阻断_产生降压作用。（血管紧张素II受体）2.抗高血压药根据其作用部位的分类及代表药物。3.卡托普利及普萘洛尔的降压机制。,
