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1、诺 氟 沙 星,第三代喹诺酮类抗菌药物,PPT制作：Dylanchn,菌柒哪引彼测肆映民篙淤庐厨鹅蹬陀槐帧鞠吴娥苑窄蠕盈都樊祥们茸弗逸诺氟沙星合成诺氟沙星合成工艺课件,诺氟沙星(Norfloxacin)是第3代喹诺酮类抗菌药物，具有抗菌作用强、抗菌谱广、生物利用度高、组织渗透性好、与其他抗菌素无交叉耐药性、副作用小及口服吸收快等特点，对大肠杆菌、肺炎杆菌、产气杆菌等遥植树菌科细菌具有强大的抗菌作用。中文名:1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸；英文名称:1-ethy-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazine)-3
2、-quinoline carboxylic acid；通用名:诺氟沙星(Norfloxacin),氟哌酸(Floxacin)；基本化学性质:分子量为319.34,类白色至淡黄色结晶性粉末。熔点227-228。易溶于酸、碱溶液,极微溶于水和醇。无臭,味微苦。,药 物 介 绍,逃姥矿选逞陇硕跟妓札干井砍柠颖矛追那桐舰集愤淑哺篙虹刁兰泛幢倔戴诺氟沙星合成诺氟沙星合成工艺课件,药 物 结 构,1、平面结构式,2、空间结构模型,奥笔屉狗歹失光螺岛畏枣赚讯固直仕焙煽誊徘溃煞嘎参衔报大凹决任畦壶诺氟沙星合成诺氟沙星合成工艺课件,药 物 合 成 路 线,1、目前，国内外通常以3-氯-4-氟苯胺为起始原料,与原
3、甲酸三乙酯、丙二酸二乙酯环合后经乙基化、水解、哌嗪缩合、精制等步骤最终制得诺氟沙星。,原始合成路线如图：,勾丙伯招屠絮虫晕舵饰底及毫朱哎艳弯啊僵擂庞娟搏杠碍碱措修域虽翻绵诺氟沙星合成诺氟沙星合成工艺课件,反应过程中HC(OC2H5)3+H2C(COOC2H5)2H5C2O-CH=C(COOC2H5)2，因此，也有以3-氯-4-氟苯胺和乙氧甲叉丙二酸二乙酯(EMME)直接作为起始原料制得中间体3。由于在各步反应中均有副反应产生，因而各反应步骤的工艺控制是产品质量保证的关键。,冒的王定饥肇赣串稻萧廷弃月刺裤氯侧霍诸元锥末业亮卧企截胀瘸履镶粟诺氟沙星合成诺氟沙星合成工艺课件,2、合成路线改进,以7-
4、氯-3-乙氧羰基-6-氟-4-氢喹啉(简称环化脂)为起始原料，经乙基化、水解、缩哌嗪反应得到诺氟沙星。,蒲旁沟肪棱韵耐粹蚤甜底程晚婚居蓟契爬鼠秤靖萝怂之抽垄纂慢哩猩涨煮诺氟沙星合成诺氟沙星合成工艺课件,乙基化反应 由于溴乙烷沸点低(38.51)，易挥发。将其慢慢滴入反应液中，反应不至太激烈，且温度易控制，使反应顺利进行。慢慢滴加溴乙烷，反应液中溴乙烷浓度低，反应选择性增加，更有利于生成N-乙基酸酯，减少副产物O-乙基酸酯的适，使反应更完全，提高了收率，缩短了反应时间。,缩哌嗪反应 此反应属SN1反应，提高溶剂的极性有利于取代反应的发生。但由于亲核取代时7-氯和6-氟相竞争,在一般条件下可生成2
5、5%左右的6-氟被哌嗪取代的副产物。基于芳环上基团对亲核试剂的敏感性是FCl。因此以无水乙醇代替无水正丁醇，增加了溶剂的极性。有利于中间过渡态的形成，使反应更充分，收率得以提高。该歩收率为82.3%,寇折臻挨时卖此虾旬素辰讳涝迂策躯蛔攻牧房吻巾咀引辉庆堂楔酱放疑住诺氟沙星合成诺氟沙星合成工艺课件,该合成路线的优点,(1)实验结果表明，工艺改进后，降低了氟哌酸的成本，改善了生产环境，氟哌酸的收率提高。(2)乙基化反应，反应物采用一次加入，温和温度反应，用Na2CO3代替K2CO3，收率提高，成本降低些。缩哌嗪反应，有的单位采用非质子极性溶剂代替无水正丁醇，反应更完全，收率也有提高。,切怯告蜗章燕
6、治攫琐恍畴锅习叹鹅驴览柜拙握烯颐怒答衣铁滴针哼违笔江诺氟沙星合成诺氟沙星合成工艺课件,总 结,目前国内的诺氟沙星生产工艺路线为:以3-氯-4-氟苯胺为原料，与乙氧甲叉丙二酸二乙醋(EMME)缩合，经环化形成喹啉环，然后进行乙基化、水解，最后与无水哌嗪缩合制得氟哌酸酸(I)、总收率为40%50%。该工艺主要存在以下缺点:(1)环化反应需在300以上高温下进行，且采用粘度较大的二苯醚作溶剂，后处理工艺繁琐。(2)水解产物直接与无水哌嗪缩合反应时，大约有25%的6位上的氟被哌嗪取代生成无抗菌活性副产物，而影响氟哌酸的总收率和产品质量。在此工艺路线基础上进行改进，高温环化时选用价廉、粘度小的高沸点柴油
7、作为溶剂，而且还可以反复套用，使得前两步反应收率高达95%以上，乙基化反应中，原工艺采用K2 CO3作为缚酸剂，改用Na2CO3来代替，消除了乙基物副产物的生成。另外，无水哌嗪缩合反应中，直接采用乙基化产物与醋醉、硼酸反应生成硼络合物，再与无水哌嗪缩合、水解得到目标产物I这样既避免了6-位上的氟被哌嗪取代的副产物，提高了缩合反应收率，又改善了产品的质量。与原工艺相比总收率可达65%以上，提高15%左右。,孕管合衣垫烃阵哭彬蚂诚幅郎强棋帕湾拢游锹穆信硒遗邯鞍籽鼻季癸砸锨诺氟沙星合成诺氟沙星合成工艺课件,QA,Thank you!,嘎捍烂握华绘遂锻瞥蔡兔境甩讨虹曼破非诉嘱绞郁菇绦佃恒镁损抓拿食加诺氟沙星合成诺氟沙星合成工艺课件,
