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1、诺氟沙星的实验室合成,物理性质诺氟沙星为类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦，可吸湿，见光颜色渐深。易溶于醋酸及氢氧化钠溶液中，熔点218-224。,药理毒理,本品为喹诺酮类抗菌药，具有广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸橼酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。诺氟沙星对体外多种耐药菌亦具抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。诺氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复
2、制而导致细菌死亡。,发展状况,诺氟沙星是日本杏林公司1978年合成的广谱、高教、低毒的喹诺酮类抗感染药物。1984年在日本首次上市，我国于1985年由太原制药厂投产应市。尔后，全国投产厂家众多，但大多因工艺技术水平低，存在单耗高、收率低、质量差等问题。,其合成工艺路线大致有两大类型：一、经分子内亲桉取代或Deckmann环余方法先合成喹诺酮环后引入哌嗪基；二、先引入哌嗪基，再逐步形成喹诺酮环。,目前，国内外较多地采用第一类型合成路线：即以3-氯-4-氟苯胺为起始原料，经与EMME(乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯)缩合、经烷基化剂乙基化得中间体1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-
3、羧酸乙酯，水解后哌嗪化得诺氟沙星。现行工艺经过大量的研究工作，己日趋成熟。但在哌嗪化过程中，难以避免地产生6-氟与7-氯的竞争取代。氟被取代的副产物可达25%，给产物的分离纯化带来很大困难。运用1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯与硼化物形成螫台物的方法，（即利用4位羰基氧原子的P电子向硼原子的空轨道转移的特性，提高诱导效应，激活7-氯，纯化6-氟），可选择性地提高哌嗪化收率。,三种合成路线,方法一：以3-氯4-氟苯胺为原料，与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯反应，经环合、N-乙基化、水解，再与哌嗪缩合而得。优缺点：方法(1)原料价廉易得，操作简单，是各厂家经常使用的方法，
4、但缺点是收率偏低，仅为52%左右。方法二：以2-氟-5-硝基苯胺为原料，经重氮化、氯化，与哌嚷反应得3-哌嗪基-4-氟硝基苯，经还原、环合、N-乙基化、水解而得。优缺点：原料来源困难，操作较烦琐，收率也较低。,方法三：将水解产物(1-乙基-6-氟-7-氯-1，4二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸)与醋酸、硼酸制成硼螯合物，再与哌嗪缩合，最后经水解而得。优缺点：原料仍可使用3-氯-4-氟苯胺，且前三步与最后一步完全用方法一的成熟工艺，只在第三步水解反应产物(1-乙基-6-氟-7-氯-1，4二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸)生成后再与乙酐、醋酸形成一个硼螯合物。实践证明，这一步的反应很充分，平均收率达98.
5、38%，并且与哌嗪的缩合更容易进行，从而使总收率可达到62%以上。,诺氟沙星的具体合成工艺,3-氯-4-氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯的合成(第一步）,工艺原理 1,4-加成，再消除(或双键上的亲核取代加成-消除机理)。,工艺流程 在装有搅拌、回流冷凝器、温度计装置的三颈瓶中(附注1)分别投入4-氟-3-氯-苯胺、EMME，快速搅拌下加热到120，于120130，下反应2h，放冷至室温，将回流装置改成蒸馏装置，加入石蜡油80ml，加热到260-270，有大量乙醇生成，回收乙醇反应05h后，冷却到60C下过滤，滤饼分别用甲苯、丙酮洗至滤饼呈灰白色，烘干，测熔点，mp297298，计算收率。反应条件及
6、影响因素(1)本反应为无水反应，所有仪器应干燥，严格按无水反应操作进行，否则少量水分会导致EMME的分解。(2)环合温度应控制在260270，为避免温度超过270，可在将要到达270时缓 缓加热，反应开始后,反应液变得粘稠，为避免局部过热，应快速搅拌。,(3)该环合反应是典型的GouldJacobs反应，考虑苯环上的取代基的定位效应及空间 效应，3-位氯的对位远比邻位活泼，但亦不能忽略邻位的取代，条件控制不当便会按下式反应形成反环物。,为减少反环物的生成，应注意以下几点：反应温度低,有利于反环物的生成,文献报道在低温下反应可得到产物与反环物的相对含量为1：1的混合物。因此反应温度应快速达到26
7、0，且保持反应在260270。加大溶剂用量可以降低反环物的生成，下面是一组溶剂用量与产物比例的实验数据，从经济的角度来说，采用溶剂与反应物用量比3：1时比较合适。用二苯醚或二苯砜为溶剂时，会减少反环物的生成，但价格昂贵。亦可用价廉的工业柴油代替石蜡油。,7-氯-6-氟-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯的合成(第二步)工艺原理,工艺过程 将石蜡油预热到250，加入3-氯-4-氟-苯胺基亚甲基丙二酸酯，保温在250260。反应1h后，蒸出乙醇，冷却到10，离心，固体依次用石油醚和丙酮洗涤，干燥得产品。mp310，收率79%。反应条件与影响因素 反应温度以250260为宜，升温要快。常用的热载体还有二苯乙烷
8、和联苯醚等，但不同的热载体会影响副产物的生成。,1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧喹啉-3-甲酸的合成(第三步),工艺原理,工艺过程 在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的250 ml四颈瓶中，投入环合物、无水碳酸钾、DMF，搅拌加热到70，于7080下，在4060min内滴加溴乙烷，升温至100110，保温68h，反应完后，减压回收7080的DMF，降温至50左右，加入200 m1水，析出固体，过滤，水洗，干燥，得粗品，用乙醇重结晶。反应条件及影响因素(1)反应中所用DMF要预先进行干燥，少量水分对收率有很大影响，所用无水碳酸钾须炒过。(2)溴乙烷沸点低，易挥发，为避免损失，可将滴液漏斗
9、的滴管加长，插到液面以下，同时注意反应装置的密闭性。,(3)反应液加水时要降至50左右，温度太高导致酯键水解，过低会使产物结块，不易处理。(4)环合物在溶液中酮式与烯醇式有一平衡，反应后可得到少量乙基化合物，该化合物随主产物一起进入后续反应，使生成6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)喹啉(简称脱羧物)成为氟哌酸中的主要杂质。不同的乙基化试剂，O-乙基产物生成量不一样，采用BrEt时较低。,(5)滤饼洗涤时要将颗粒碾细，同时用大量水冲洗，否则会有少量K2CO3留。(6)乙醇重结晶操作过程 取粗品，加入4倍量的乙醇，加热至沸，溶解，稍冷，加入活性炭，回流10min，趁热过滤，滤液冷却
10、至10结晶析出，过滤，洗涤，干燥，得精品，测熔点(mp。144-145)。母液中尚有部分产品，可以浓缩一半体积后，冷却，析晶，所得产品亦可用于下步投料。,(补充)诺氟沙星生产中溴的循环使用研究,通过气相色谱仪和气相色谱-质谱联用仪确定了某制药厂用回收的溴化钠生产的溴乙烷中所含杂质的具体成分及其含量。并分析讨论了溴乙烷中各杂质来源。通过测定溴化钠、碳酸钠在不同温度、不同浓度的乙醇溶液中的溶解度，确定了回收溴化钠的最佳工艺条件。实验结果证明：用60的乙醇溶液分两次在50时溶解溴渣，NaBr的回收率达到98.0，二次溶解则能达到99.0。用该法回收的溴化钠用于制备溴乙烷，当NaBr:H2O:C2H5
11、OH：H2SO4=1:5.00:1.30:2.13时，纯度高达98.0，回收率为79.6%，满足工业化生产的要求。,硼 螯 合 物 的 制 备(第四步)工艺原理工艺过程 将乙酐加入反应瓶中，升温至6O，缓缓滴加硼酸，然后升温至100反应1 h，降温至6O左右，加入1-乙基-6-氟-7-氯-1，4二氢-4氧代喹啉-3-羧酸mo1)，升温至100反应3h，冷却至室温，加水搅拌30min，水洗、过滤、干燥、粉碎得产品。,反应条件及影响因素：（1）本工艺沿用老的工艺，只在中间体1一乙基一6一氟一7一氯一1，4二氢4一氧代喹啉一3一羧酸生成后制成硼螯合物，设备均不需作任何改造，即可用于生产，而收率却得到
12、很大的提高(10%左右)。（2）硼螯合物虽然增加了硼酸和乙酐的消耗，但成本很小，而同时却使生成的中间体更易于粉碎，节省了一定的人力、物力，更适合于大生产。（3）硼螯合物的制备过程中，之所以要缓缓滴加硼酸，是因为滴加过程中有温度突然升高的过程，所以应注意滴加速度的控制。但温度短时间内即下降，并不会给生产造成困难。,1-乙基-6-氟-1，4二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸的制备（第五步）,工艺原理,工艺过程 将产品螯合物、哌嗪、异戊醇加人反应瓶中，升温回流3h，减压除去异戊醇，残余物加10%氢氧化钠溶液水解15 h，升温至80加活性炭脱色，过滤，滤液加异丙醇，用酸中和，冷却至15过
13、滤。滤液冷却至10 以下回收哌嗪，回收所得六水哌嗪，加异戊醇蒸馏除水得无水哌嗪，可用于下批反应。滤饼用水洗净、抽干、加酸溶解，用氢氧化钠溶液中和，冷却、过滤、洗涤，滤饼加乙醇重结晶，经过滤、洗涤、干燥，得淡黄色结晶即诺氟沙星。,反应条件及影响因素 硼螯合物与哌嗪缩合并水解后，用异丙醇与水的混合物代替水进行后处理的好处在于用异丙醇代替了部分水，减少了水的用量，只需浓缩去除少量的水，经冷却至10以下即可回收哌嗪，节省了能源，同时减少了浓缩水过程中哌嗪的损失及管路的堵塞。利用异丙醇与水不相混溶，经分层后可直接用于下一批的后处理。回收所得六水哌嗪，利用其与异戊醇有共沸点的特点，经蒸馏除水后可用于下一批
14、的反应，从而使成本降低。,进一步改进：就合成工艺而言，上述这条路线要消耗大量价格昂贵的醋酐，导致生产成本过高。随着原料药市场竞争的加剧，开展诺氟沙星合成新工艺的研究，对降低生产成本，参与市场竞争具有重要的实际意义。把化合物2通过水解得到相应的化合物5，然后在催化剂聚乙二醇的作用下直接与哌嗪反应，可以高收率地得到目标化合物1。,反应过程如下所示：,改进方法：,1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(5)的合成工艺过程 将化合物2悬浮于6的氢氧化钠溶液中，加热至固体料消失。热过滤，滤液用浓盐酸酸化，过滤，水洗至中性，干燥，得白色结晶性粉末化合物5，收率94。,诺氟沙星的合成
15、工艺过程 将化合物5悬浮于甲苯和DMSO的混合溶剂中，升温至60加入无水哌嗪和聚乙二醇-1000。回流反应8 h，减压蒸除溶剂，加入5的氢氧化钠溶液。过滤，滤液用浓盐酸调pH 到7.3，放置过夜。过滤，水洗。粗品用稀盐酸溶解，加入活性碳，回流1 h，热过滤，滤液用浓氨水调pH到7.3，过滤析出的固体，水洗。粗品用85的乙醇重结晶，得淡黄色结晶性粉末化合物，及诺氟沙星收率86。,反应条件及影响因素 用化合物5与哌嗪直接缩合的关键在于催化剂的选择，如不加催化剂，最终得不到预期产物；仿照环丙沙星的酸法缩哌嗪方法，也未能得到理想的结果。用不同聚合度的聚乙二醇作催化剂，都能起催化作用，但聚乙二醇一100
16、0能使产品的外观得到改善。粗产品如不用乙醇进行重结晶处理，质量虽然符合药典标准，但结晶细小，光泽度和流动性较差。比较 该方法与文献报道的方法相比，具有生产简单、成本低、成品质量优等特点，具有较强的市场竞争力。,诺氟沙星纯度检验,含量按中华人民共和国药典二部测定：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.025 mol L磷酸溶液(用三乙胺调节pH 值至3.0)-乙腈(87:13)为流动相，流速为0.8 mLmin，检测波长为278 nm，理论板数按诺氟沙星峰计算不低于2 000，诺氟沙星峰与相邻杂质峰的分离度大于15，测定含量为99.0%以上。仪器：高效液相色谱仪，HP1050，美国。试剂：除诺氟
17、沙星对照品和色谱纯乙腈外，所用合 成试剂全部为化学纯，分析用试剂为分析纯。,其他合成路线由3，4-二氟苯胺制备诺氟沙星 由于亲核取代时氯和6-氟相竞争，在一般条件下可生成25%知左右的6-氟被哌嗪取代的副产物。基于芳环上基团对亲核试剂的敏感性是NO2Cl，我们曾试图把7-位氯改为硝基，即用1-乙基-6-氟-1、4二氢-7-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯与无水哌嗪反应，结果却得到了高收率的6-氟被哌嗪取代的产物，这显然是由于硝基的强吸电子作用，使邻位氟进一步活化，而未能达到预期目的。作为上述思路的展开，本文报道把 7位氯改为氟，即用1-乙基-6，7-二氟-1、4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(
18、6)与无水哌嗪反应，结果令人满意，得到预期的高收率的诺氟沙星。未曾分得6-氟被哌嗪取代的副产物。,合成路线如下：,一、3、4-二氟苯胺亚甲基丙二酸二乙酯(3),工艺过程 3，4 二氟苯胺20 g(154.9mmo1)，乙氧亚甲基丙二酸二乙酯33.5g(154.9mmo1)，于130反应2.5b，冷后固化，过滤，干燥得46.4g(100)，不经精制直接用于下步反应。分析样品用石油醚重结晶，mp 7576。二、6，7-二氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯(4)工艺过程 粗品345g(O.15 mo1)与二苯醚380ml，回流lh，冷至室温加入苯200ml，滤出固体，以苯洗涤，干燥，得34g(89.3)
19、，mp 26O270。,三、6.7-二氟-1-乙基-1.4二氢-4氧代喹啉-3-羧酸乙酯(5),工艺过程 432 g(0.13mo1)，无水K2CO3 35g(0.25mo1)，碘乙烷59g(o.38too1)，DMF160ml，于9O搅拌反应5h减压蒸去溶剂，加入水分散后滤出固体水洗,干燥用氯仿-石油醚重结晶得31.6 g(89)，mp 151-153。四、6，7-二氟-1-乙基-1.4 二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(6)工艺过程 53O.4 g(o.108 mo1)、浓盐酸76mL和冰醋酸304ml搅拌加热回流5h，冷后滤出固体，依次用水，95%乙醇洗涤，干燥，得25.5g(93.2)，mp283285。C(文献“：约300),五、1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-(7-哌嗪基)喹啉-3-羧酸(1),工艺过程 62.6g、无水哌嗪3.5g，毗啶20.8ml于100搅拌反应2h,减压蒸去吡啶，残留物按文献 用酸碱沉淀法精制，得白色粉末状产物，重2.7 g(823)，mp 220-222(文献 221-222)。总结：此方法合成选用了不同的原料来合成也能够较高收率的得到诺氟沙星,收率在61%左右,比较起来也具有较强的竞争力,且步骤也较少,在实验室也能较好合成。,
