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1、生物化学教学案例分析,-镰刀型贫血症,案例,上个世纪初，芝加哥一个20岁的黑人大学生因咳嗽、发烧、肌肉疼痛被送进医院。病人感到虚弱和头晕，并有头痛。一年以来，他一直感到心悸和气短。医生在对他进行体检时了解到，他从小经常小腿上长疮，而且不易愈合。经过仔细检查发现，病人患的是贫血病。奇怪的是，他的贫血病非常特殊，血液中的红细胞形状异常，许多都变成了镰刀形。,1.黑人大学生患的是什么病？诊断依据？,镰刀形细胞贫血症。,诊断依据？,1.咳嗽、发烧、肌肉疼痛被送进医院,病人感到虚弱和头晕，并有头痛。2.一年以来，他一直感到心悸和气短。医生在对他进行体检时了解到，他从小经常小腿上长疮，而且不易愈合。经过仔
2、细检查发现，病人患的是贫血病。奇怪的是，他的贫血 3.他的贫血病非常特,血液中的红细 胞形状异常，许多都变成了镰刀形。,2.正常红细胞是什么形状？有什么特点？,红细胞体积很小，圆盘，中间下凹，边缘较厚。成双凹圆盘状。人与哺乳动物的成熟红细胞红色无核的双凹(或单凹)圆盘形细胞，平均直径约8000nm(8m)些形态特点，使红细胞的代谢率较低，又有较的表面积，有利于与周围血浆充分进行气体交换，双凹圆盘形细胞比球形细胞有较大的表面积与体积之比。此比值越大，越易于变形，故红细胞能卷曲变形，以此适应通过直径小于它的毛细血管并能通过脾和骨髓的血窦壁及其膜孔隙，通过后再恢复原状，这变化叫做可塑性变形。,3.红
3、细胞为什么会形成镰刀形？,正常的血红蛋白是由两条链和两条链构成的四聚体，其中每条肽链都以非共价键与一个血红蛋白相连接。链由141个氨基酸组成，链由146个氨基酸组成。镰刀型细胞贫血症患者的血红蛋白的分子结构与正常人的血红蛋白的分子结构不同。位于链上从N末端开始的第6位的氨基酸，在正常的血红蛋白分子中是谷氨酸GAG，在病态的分子中却被缬氨酸GTG所代替。由于带负电的极性亲水谷氨酸被不带电的非极性疏水缬氨酸所代替，致使血红蛋白的溶解度下降。在氧张力低的毛细血管区，血红蛋白形成管状凝胶结构(如棒状结构)，导致红细胞扭曲成镰刀状(即镰变)。,4.镰刀形红细胞为什么会引起贫血？,当血液脱氧合（不携氧）时
4、，镰刀形细胞大大增多。这种细胞极脆，易破损造成血液血红蛋白低水平。更严重的后果是某些器官的毛细血管被这些长形异常细胞堵塞，这是许多镰刀形红细胞贫血症病人早死的主要原因。镰刀形红细胞贫血病是从双亲处接受Hb突变基因的一种遗传病。只从父母一方得到此异常基因，则仅有约1的红细胞镰刀形化，这种人只有轻微的镰刀形红细胞贫血症症状，如避免强烈的运动或其他使循环系统紧张的状态，可过完全正常的生活。镰刀形红细胞贫血症是一种“分子病”，即分子结构、特别是蛋白质分子结构发生遗传性变化而造成的病变。异常血红蛋白链的第6位谷氨酸被缬氨酸所代替。这个疏水氨基酸正好适合另一血红蛋白分子链EF角上的“口袋”，这使两条血红蛋
5、白链互相“锁”在一起，最终与其他血红蛋白链共同形成一个不溶的长柱形螺旋纤维束，使红细胞扭旋成镰刀形。至于为什么脱氧合血红蛋白镰刀形化而氧合血红蛋白（携氧）不镰刀形化？可以简单解释为：在氧合形式中，血红蛋白亚基的重新排列使链的口袋不能接受相邻的血红蛋白分子。,5.这种疾病与哪一种蛋白的结构功能异常有关？表明蛋白质结构和功能之间存在什么样的关系？,正常的血红蛋白是由两条链和两条链构成的四聚体,其中每条肽链都以非共价键与一个血红素相连接。链由141个氨基酸组成,链由146个氨基酸组成。镰刀型细胞贫血症患者的血红蛋白的分子结构与正常人的血红蛋白的分子结构不同。1956年,英格拉姆(Ingram)等人用
6、胰蛋白酶把正常的血红蛋白(HbA)和镰形细胞的血红蛋白(HbS)在相同条件下切成肽段,通过对比二者的滤纸电泳双向层析谱,发现有一个肽段的位置不同。这是链N末端的一段肽链。也就是说,HbS和HbA的链是完全相同的,所不同的只是链上从N末端开始的第6位的氨基酸残基,在正常的HbA分子中是谷氨酸,在病态的HbS分子中却被缬氨酸所代替。在HbS中,由于带负电的极性亲水谷氨酸被不带电的非极性疏水缬氨酸所代替,致使血红蛋白的溶解度下降。在氧张力低的毛细血管区,HbS形成管状凝胶结构(如棒状结构),导致红细胞扭曲成镰刀状(即镰变)。这种僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管,加上HbS的凝胶化使血液的黏滞度增大,
7、阻塞毛细血管,引起局部组织器官缺血缺氧,产生脾肿大、胸腹疼痛(又叫做“镰形细胞痛性危象”)等临床表现。,6.这种疾病的核酸水平的分子机制是什么？,人类镰刀形红血细胞贫血症是由于患者的血红蛋白分子中一个氨基酸的遗传密码发生了改变,7.由于基因的突变引起了蛋白质分子结构的改变而导致的疾病，称为什么病？,由于基因或DNA分子的缺陷，致使细胞内RNA及蛋白质合成出现异常、人体结构与功能随之发生变异的疾病。称为分子病。分子病由于遗传上的原因而造成的蛋白质分子结构或合成量的异常所引起的疾病。蛋白质分子是由基因编码的，即由脱氧核糖核酸(DNA)分子上的碱基顺序决定的。如果DNA分子的碱基种类或顺序发生变化，
8、那么由它所编码的蛋白质分子的结构就发生相应的变化，严重的蛋白质分子异常可导致疾病的发生。实际上任何由遗传原因引起的蛋白质功能异常所带来的疾病都是分子病，但习惯上把酶蛋白分子催化功能异常引起的疾病归属于先天性代谢缺陷而把除了酶蛋白以外的其他蛋白质异常引起的疾病称为分子病。,8.举出2-3个结构与功能关系的其他案例？并分析其分子机制。,1、-地中海贫血：由4个结构基因全部缺失引起的；2、-地中海贫血：由血红蛋白中的血红蛋白链缺损引起；3、先天性肌强直：和骨骼肌的氯离子通道基因CLCN1突变有关。CLCN1基因位于7p35，该基因编码的氯通道蛋白由988个氨基酸组成，分子量为110kD。目前已经发现
9、氯离子通道基因存在15个点突变和2个片段缺失导致通道复合体改变或功能丧失。,9.贫血有哪些种？分子机制？,贫血的定义：“贫血”是指人体外周血中红细胞容积的减少，低于正常范围下限的一种常见的临床症状。由于红细胞容积测定较复杂，临床上常用血红蛋白（Hb）浓度来代替。中国科学院肾病检测研究所血液病学家认为在中国海平面地区，成年男性Hb120g/L,成年女性（非妊娠）Hb110g/L，孕妇Hb100g/L就有贫血。贫血种类：缺铁性贫血，出血性贫血，溶血性贫血，巨幼红细胞性贫血，再生障碍性贫血，地中海贫血等。,缺铁性贫血的机制,红细胞内缺铁，血红素合成障碍，大量原卟啉不能与铁结合成为血红素，以游离原卟啉
10、（FEP）形式积累在红细胞内或与锌原子结合成为锌原卟啉（ZPP），血红蛋白生成减少，红细胞胞浆少、体积小，发生小细胞、低色素性贫血；严重时，粒细胞、血小板的生成也受影响,出血性贫血,1）急性出血性贫血：由于外伤或手术引起内脏器官（如肝、脾、腔动脉及腔静脉等）及体外血管破裂造成大出血，使机体血溶量突然降低。2）慢性出血性贫血：主要由于慢性胃、肠炎症、肺、肾，膀胱、子宫出血性炎症，造成长期反复出血所致。另外，犬钩虫感染也可造成慢性出血性贫血。,再生障碍性贫血,多种原因引起的骨髓干细胞、造血微环境损伤以及免疫机制改变，导致骨髓造血功能衰竭，出现以全血细胞（红细胞、粒细胞、血小板）减少为主要表现的疾病传统学说认为，在一定遗传背景下，再障作为一组异质性“综合征”可能通过三种机制发病：原、继发性造血干/祖细胞（“种子”）缺陷、造血微环境（“土壤”）及免疫（“虫子”）异常。目前认为T淋巴细胞功能亢进在原发性获得性再障发病机制中占重要地位，再障是T淋巴细胞介导的以造血系统为靶器官的自身免疫性疾病。,The end!,Thank you!,
