糖尿病诊断与治疗.ppt

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1、糖尿病诊断与治疗,内 容,1.发病率和患病率2.糖尿病的诊断与分型3.糖尿病的治疗,DM-21世纪大流行,糖尿病人数增加的原因,成年人群中(年龄20岁)糖尿病患者数量,糖尿病患者人数最多的国家患者人数,1995-2025,中国糖尿病的患病率,时间 地区 年龄（岁）糖尿病患病率（%）糖耐量低减患病率1980 全国 170 0.67 北京 170 1.10 1989 北方三省市 20 2.02 2.95 北京 20 2.35 2.961994 全国 25 2.28 2.091996 全国 20 3.21 4.81 北京 20 4.56 4.85,不同收入组糖尿病的患病率:1994,中国,糖尿病的诊

2、断与分型,糖 尿 病 的 定 义,胰 岛 素 分 泌 的 缺 陷(Defect)或/和 胰 岛 素 生 物 作 用 障 碍，可 以 导 致 血 糖 水 平 的 升 高。而 糖 尿 病 则 是 一 组 以 慢 性 高 血 糖 为 特 征 的 代 谢 性 疾 病。慢 性 高 血 糖 将 导 致 各 种 组 织，特 别 是 眼 睛、肾 脏、神 经、心 血 管 及 血 管 的 长 期 损 伤、功 能 缺 陷 和 衰 竭。显 著 高 血 糖 的 症 状 有 多 尿、烦 渴、体 重 减 轻、多 食 及 体 重 减 轻。,American Diabetes Accosiation,1998,糖 尿 病 诊

3、断 标 准,有 糖 尿 病 症 状 并 且 随 机 血 浆 葡 萄 糖 浓度 200mg/dl(11.1mmol/l)或 者空 腹 血 浆 葡 萄 糖 浓 度 126mg/dl 7.0mmol/l)或 者OGTT 2 小 时 血 浆 葡 萄 糖 浓 度 200mg/dl(11.1mmol/l),American Diabetes Association,1998,需 要 在 另 一 天 对 上 述 结 果 进 行 核 实,口服葡萄糖耐量试验的诊断数值,DECODA研究：亚洲DM诊断标准联合分析参加国：中国、印度、印尼、日本、新加坡等国患者：16739人研究结果：空腹和餐后血糖分布情况,老年人餐

4、后血糖的变化,老年人每增长10岁 空腹血糖增高0.11 mmol/L 餐后血糖增高0.44 1.11 mmol/L,糖尿病分型 确诊糖尿病后为患者进行病因分型是充分防治各类型糖尿病的前提。,新分型包括临床阶段及病因分型两方面（1）临床阶段分型 指无论病因类型，在糖尿病自然病程中患者的血糖控制状态可能经过的阶段：正常血糖正常糖耐量阶段 高血糖阶段IGT及（或）IFG；糖尿病。糖尿病进展中可经过不需胰岛素、为代谢控制而需胰岛素、为生存而需胰导素三个过程。患者的血糖控制状态可在阶段间逆转、可进展或停止于某一 阶段。,临床阶段 糖尿病的分类与诊断,病因类型和阶段 临床阶段 正常血糖 高血糖 正常糖耐量

5、 糖耐量低减和/或 糖尿病 空腹血糖异常 不需 需胰岛素 需要胰岛素病因类型 胰岛素控制血糖 生存1型糖尿病自身免疫特发性2型糖尿病*胰岛素抵抗胰岛素分泌减少其他特殊类型*妊娠糖尿病*WHO糖尿病诊断和分型报告（1999）,（2）病因分型 根据目前对糖尿病病因的认识，将糖尿病进行病因归类。新分型将糖尿病分为四大类。其中1型又分两个亚型、其他特殊类型8个亚型与以往不同之处：1、取消IDDM/NIDDM2、1 2 代替I II3、取消营养不良相关糖尿病（MRDM）4、取消以往分型中NIDDM相应的2型糖尿病中的肥胖与非肥胖亚型5、保留妊娠糖尿病但含义不同。新分型包含妊娠糖尿病及妊娠糖耐量降低两部分

6、。,糖尿病新分型(WHO咨询报告，1999),1型糖尿病 分类,免疫介导糖尿病 标志有：胰岛细胞自身抗体(ICA)胰岛素自身抗体(IAAs)谷氨脱羧酶自身抗体(GAD65)酪氨酸磷酸酶IA-2和IA-2自身抗体特发性糖尿病呈1型糖尿病表现而无明显病因学发现，有胰岛素缺乏，但始终无自身免疫的证据；遗传性强，与HLA无关联*成人隐性自身免疫性糖尿病(LADA)-起病年龄15岁以上，发病6个月内无酮症发生-发病时非肥胖-胰岛B细胞自身抗体(GAD，ICA 和/或IAA)阳性-具有1型糖尿病易感基因,2.2型糖尿病以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足及以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗,2型糖尿病,占糖尿病

7、群体中之大宗，是分类中定义上最不明确的一个类型。从定义上看，2型糖尿病可以胰岛素抵抗为主伴胰岛素不足至以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗，提示2型糖尿病仍是一种异质情况，今后仍可能有患者陆续从2型范围中分出归入其他类型。2型糖尿病多于成年尤其是45岁以上起病，多数起病缓慢，半数以上无任何症状，由健康普查发现。由发现时慢性并发症的检出情况看，确诊时已可有510年患者多数无需依赖胰岛素而达到代谢控制或赖以生存，但诱因下可发生酮症。患者可伴全身肥胖及体脂分配异常（腹型肥胖）。常有家族史，但遗传因素参与的方式及性质复杂，尚需研究。,3.其他特殊类型糖尿病A.细胞功能的遗传缺陷染色体12 肝细胞核因子1(

8、HNF1)基因，即MODY3基因染色体7 葡萄糖激酶(GCK)基因，即MODY2基因染色体20 肝细胞核因子4(HNF4)基因，即MODYl基因线粒体DNA常见为tRNAlLeu(UUR)基因nt3243 AG突变其他,B.胰岛素作用的遗传缺陷 A型胰岛素抵抗，小精灵样综合征及RabsonMendenhall综合征：胰岛素受体基因的不同类型突变脂肪萎缩性糖尿病其他C.胰腺外分泌病变：胰腺炎、创伤胰腺切除术后、胰腺肿瘤腺囊性纤维化、血色病、纤维钙化性胰腺病及其他,D.内分泌腺病：肢端肥大症、Cushing综合征、胰升糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺机能亢进症、生长抑素瘤、醛固酮瘤及其他E.药物或化学物

9、诱导：Vacor(杀鼠剂)、戊脘眯、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、肾上腺素能激动剂、噻嗪类利尿剂、苯妥英钠、干扰素及其他F.感染：先天性风疹、巨细胞病毒感染及其他,G.免疫介导的罕见类型：僵人综合征、抗胰岛素受体抗体及其他H.伴糖尿病的其他遗传综合征 Down综合征、Turner综合征、K1lnefelter综合征、WOlfram综合征、Friedrich共济失调、Huntington舞蹈病、LaurenceMoonBiedl综合征、强直性肌营养不良、卟啉病、PaderWilli综合征及其他,指妊娠过程中初次发现的任何程度的糖耐量异常，不包括妊娠前已知的糖尿病患者（糖尿病合并娠）。妊娠

10、糖尿病病者中可能存在其他类型糖尿病，只是在妊娠中显现而已，所以要求产后6周以上重新按常规诊断标准确认期归属。,4.妊娠糖尿病,妊娠糖尿病的筛查及诊断方案（妊娠2428周进行）,口服降糖药,前言非磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类胰岛素增敏剂-葡萄糖苷酶抑制剂,2型糖尿病的发生,胰岛素分泌缺陷 胰岛素生物作用障碍,健康者胰岛素分泌特点,胰岛素分泌为搏动式分泌 进餐后胰岛素分泌迅速增加,使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内 两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态 餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要,24小时胰岛素分泌总量与健康者相似 胰岛素分泌搏动小而不规则 缺乏对静脉输

11、注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答 餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不恢复到基础状态 对其它胰岛素分泌促进剂反应正常，葡萄糖增效作用降低或者消失 胰岛素原分泌增加,2型糖尿病患者胰岛素分泌特点,胰岛素分泌模式,800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照(n=14),2型糖尿病患者(n=16),Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988,胰岛素分泌速率(pmol/min),2 型糖尿病治疗策略,Cannes Symposium 98.Insulin Resi

12、stance,Type 2 diabetes and Metformin,单药治疗可控制FPG120mg/dL,HbA1C7%继续,单药治疗不足以控制FPG140mg/dL,HbA1C8%开始OHA联合治疗或胰岛素补充治疗,联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制继续,联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗,各类口服降糖药的作用部位,诺和龙(瑞格列奈)（Repaglinide)磺脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖,葡萄糖苷 酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉,二甲双胍胰岛素增敏剂,二甲双胍胰岛素增敏剂,口服降糖药分类,促胰岛素分泌剂非磺脲类药物:瑞格列奈磺脲类药

13、物:格列吡嗪 增加胰岛素敏感性 双胍类药物:二甲双呱 胰岛素增敏剂:罗格列酮葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖,1、控制24小时血糖在合理范围内；2、减少尿糖排量；3、降低餐后血糖（1）餐后高血糖是DM慢性并发症基础（2）30T2DM初诊已有并发症（3）2型DM并发症与疗程呈正相关（4）餐后血糖占全日8-12h（5）餐后血糖使HbA1c（6）餐后高血糖促进高凝状态（凝血酶）（7）餐后高血糖WBC与内皮细胞粘附力促进A硬化（8）?,2型糖尿病的治疗目的,4、使HbA1C5、降糖的同时，有降脂改善微循环 作用6、最终目的是延缓、减少、杜绝大、微血管并发症。,口服降糖药适应症,用于治疗2型糖尿病饮食控制及运

14、动治疗，血糖控制不满意者2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗：酮症酸中毒高渗性非酮症性酸中毒合并感染、创伤或大手术妊娠使用口服降糖药，血糖控制不满意者,对口服降糖药的要求,（1）安全、有效（2）副作用小（3）依从性佳（4）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖（5）降低HbA1C（6）无严重低血糖,使用口服降糖药的注意要点,个体化 随机性 选择病人的合理性 告之病人口服降糖药是非根治性,口服降糖药,前言非磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类胰岛素增敏剂-葡萄糖苷酶抑制剂,生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛B细胞分泌胰岛素可与B细胞膜上的SU受体特异性结

15、合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca+通道，细胞内Ca+升高，促使胰岛素分泌外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗,磺脲类药物药代动力学,磺脲类药物的副作用,磺脲类主要副作用为低血糖-低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害可能的心血管不良反应？-有争论 UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应,口服降糖药,前言非磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂双 胍 类胰岛素增敏剂-葡萄糖苷酶抑制剂,双胍类药物,种类苯乙双胍二甲双胍作用机理减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡

16、萄糖的氧化增加小肠葡萄糖的转换,双胍类药物的药代动力学,摄取6小时内，从小肠吸收 达峰时间为12小时 半衰期为48小时 从肾脏中清除,双胍类药物副作用,常见有消化道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒多发于老年人，肾功能不全的患者尤要注意,二甲双胍禁忌症,肌酐大于1.4mg/dl(90%的病例会出现肾功能衰竭)当天使用任何造影剂严重的充血性心力衰竭严重的肝脏疾病和酗酒,二甲双胍在2型糖尿病治疗中的作用,控制血糖:不增加体重 不产生低血糖 无高胰岛素血症增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性 肝脏：降低空腹血糖 肌肉：帮助保持一整天的血糖水平降低多种心血管危险因素:脂质异常 血凝异常 直接血管作用,二

17、甲双胍在体内、外改善脂肪组织的胰岛素敏感性,胰岛素受体数目和/或亲和力 胰岛素受体络氨酸激酶活性 脂肪组织中的葡萄糖转运，通过下列方式：转运因子4(GLUT-4)的基因表达 转运因子4(GLUT-4)的活性 葡萄糖氧化和糖原合成 脂肪合成,Cusi&DeFronzoDiabetes Reviews,6:89-131,1998,二甲双胍在体内、外改善肌肉胰岛素敏感性,胰岛素受体数目 胰岛素受体的亲和力 胰岛素受体络氨酸激酶的活性 葡萄糖转运:转运因子4(GLUT-4)的基因表达 转运因子4(GLUT-4)的活性 肌肉糖原合成,Cusi&DeFronzo Diabetes Reviews,6:89

18、-131,1998,二甲双胍在体内、外改善肝脏胰岛素敏感性,胰岛素受体络氨酸激酶的活性1二甲双胍拮抗由下列因素诱导的肝脏胰岛素抵抗:高脂餐(鼠的高脂餐引起胰岛素抵抗)2TNF-(鼠)3在分离的肝细胞中，胰岛素抵抗是与长期的高胰岛素水平有关4逆转肥胖的和缺乏瘦素的小鼠中的脂肪肝5抑制糖异生6,7;促进糖原合成4 胰岛素刺激下的脂质合成21)Rossetti,Metabolism 39,425,1990;2)Meuillet,Eur J Pharm 377,241,1999;3)Solomon,Horm Metab Res 29,379,1997;4)Melin,Metabolism 39,108

19、9,1990;5)Nature Medicine 6,998,2000;6)Wollen,Biochem Pharm 37,4353,1988;7)Cusi&DeFronzo,Diabetes Reviews,6:89,1998,二甲双胍改善肝脏的胰岛素敏感性,二甲双胍抑制过度的:1.糖原分解在大鼠的体外研究有所报道(Purrello,1988;Rossetti,1990;Melin,1990)狗模型：用肝动脉和静脉门静脉插管的方法评价(Cherrington,2000)人类：用碳14标记的乳酸测定或同位素分布分析(Christiansen,1997)2.糖异生体外试验大多报道在较高的药理剂量

20、下作用明显，在比较低的剂量下有一定的作用(Wollen,1988;Radziuk,1997)在人类用碳14标记的乳酸测定或同位素分布分析(Hundal,2000),二甲双胍对心血管病危险因素的有益作用,高血糖 50-70 mg/dl胰岛素抵抗 15-30%甘油三酯 20%胆固醇 5-8%体重 下降或不增加纤溶系统异常 改善血管作用 有益,Cusi&DeFronzo,Diabetes Reviews,6:89,1998,糖尿病并发症的危害越来越受到关注 在糖尿病患者中：冠心病的发病率 4286 5年以上，脑动脉硬化 70 脑卒中比一般人高 5倍 高血压发病率 4080 脂肪肝发病率 2178 下

21、肢组织坏死比一般人多 2040倍 失明发病率是一般人的 25倍,极具潜力的品牌,在西方国家，2型糖尿病已成为主要的卫生负担，占住院费用的10%,口服降糖药,前言非磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂双 胍 类 胰 岛 素 增 敏 剂胰岛素增敏剂-葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂-噻唑烷二酮类thiazolidinedione(TZD),环格列酮(ciglitazone)匹格列酮(pioglitazone)曲格列酮(troglitazone)罗格列酮(rosiglitazone),噻唑烷二酮的化学结构,噻唑烷二酮类的作用机理(1),高选择性激活PPAR(peroxisome prolifera

22、tor activated receptor,过氧化物酶增殖体激活受体)PPAR 为一组核转录因子，包括PPAR-、PPAR-、PPAR-。其中PPAR-在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。,New oral therapies for type2 DM,Sunder Mudaliar et al,Annu,噻唑烷二酮类的作用机理(2),促进外周组织胰岛素引起GLUT1 和GLUT4 介导的葡萄糖摄取,噻唑烷二酮类的作用机理(3),曲格列酮可降低瘦素、肥胖基因和肿瘤坏死因子，减少胰岛素抵抗。减少肝中糖异生作用,噻唑烷二酮类的作用机制,噻

23、唑烷二酮类,Cusi,1999,脂肪细胞,胰岛素敏感性=葡萄糖转化 脂肪合成 脂肪分解和FFA排出 脂肪细胞数目 leptin 和 TNF-a 分泌(?),血浆 FFA,Muscle,肝脏,?,b-细胞,肌肉,?,葡萄糖摄取,肝糖产生,胰岛素分泌?,TZD的代谢与排泄,Rosiglitazone Package Insert.Troglitazone Package Insert.,两者均能被广泛的代谢,85%,23%,经粪便排泄,64%,3%,经尿液排泄,曲格列酮罗格列酮,TZD的常用剂量,药物常用剂量罗格列酮每天4-8 mg(每天1-2次),Rosiglitazone package in

24、sert,处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用,噻唑烷二酮类 药物的副作用,头痛、乏力、腹泻使用曲格列酮患者可有肝损害，甚至致命。与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。可加重水肿可引起贫血和红细胞减少,口服降糖药,前言非磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类胰岛素增敏剂-葡萄糖苷酶抑制剂,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,-葡萄糖苷酶抑制剂,药代动力学达峰时间：11.5小时半衰期：2.7-9.6小时片剂量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg,阿卡波糖的副作用,主要副作用为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻,胰岛素分离研究小组,192

25、1年夏天 多伦多大学 J.J.R Macleod 生理学教授 Frederick Grant Banting 外科医生 Charles H.Best 医学院学生,历史上第一位接受胰岛素注射的患者,14岁的男孩，处于死亡边缘1922年1月1日接受胰岛素注射-注射部位形成脓肿1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射-血糖正常，尿糖及尿酮体消失生存到27岁,Leonard Thompson,Ted Ryder-首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁,胰岛素治疗前,胰岛素治疗后,1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者,上左：Frederick G.Banting(1891-1941)上右：Jam

26、es B.Collip(1892-1965)下左：Charles H Best(1899-1978)下右：J.J.R.Macleod(1876-1935),不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别,动物胰岛素的副作用,免疫反应 胰岛素抵抗 高血糖、低血糖反复发生,人胰岛素生产的历史,胰岛素的结构,S,S,A链,B链,胰岛素结构,胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素分子量为5734道尔顿A链：21氨基酸；B链：30氨基酸酸性，等电点为5.3不同物种的胰岛素，氨基酸组成不同,胰岛素的分泌,通过细胞排粒作用，释放入血液基础分泌量：24U，进餐刺激：24UCa+增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动细胞的胰

27、岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的,胰岛素的分泌时相,第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右第三时相：对葡萄糖失敏期延迟分泌相后自发出现的对葡萄糖反应性下降、胰岛素分泌减少的阶段，但对其他刺激物仍有反应,生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式,胰岛素的代谢与分解,胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长。胰岛素的循环半衰期是4-5分钟胰岛素主要在肝脏和肾脏清除，流经肝脏的胰岛素约40%被提取并被代谢分解

28、。肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2,胰岛素的生物活性,胰岛素是一种合成性激素 促进：葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+进入细胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白基合成抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生,药用胰岛素种类,猪胰岛素牛胰岛素半生物合成人胰岛素人胰島素胰岛素类似物,胰岛素按作用时间分类,超短效胰岛素类似物：Aspart,Lispro短效胰岛素可溶性胰岛素:Actrapid中等起效锌或鱼精蛋白悬浊液，NPH长效胰岛素锌悬浊液:PZI基础胰岛素类似物:Detemir,胰岛素使用适应征,1型糖尿病2型糖尿病口服药失效(除外不配合,自我关怀

29、差或仅有失效历史)急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重疾病(如结核病)肝肾功能衰竭妊娠糖尿病各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等,胰岛素治疗的并发症,低血糖反应皮下脂肪萎缩胰岛素过敏胰岛素抵抗胰岛素性水肿（46周）眼屈光不正,潜在的糖尿病治疗药物,Pan PPAR agonistDual PPAR agonistAmylin Analog Glucagon antagonistNovel insulin-like growth factor DHEA Phosphocholine D-chiroinositol carbohydrate derivativeTargeting for immune systemLeptin Beta-3 adrenoceptors Growth hormone releasing hormone analoguesGlycogen phosphorylase inhibitors(GPI)Retinoid X receptor modulators新型胰岛素类似物（吸入型胰岛素及口服胰岛素）,